塞来昔布在类风湿性关节炎中对甲氨喋呤的药代动力学影响
作者：Karim A Tolbert DS Hunt TL Hubbard RC Harper KM Gels GS
单位：美国西尔药厂研究开发部
关键词：塞来昔布；甲氨喋呤；特异性环氧化酶-2抑制剂；药代动力学；肾脏清除率；毒性；类风湿性关节炎
中国新药杂志000821 【摘要】 目的：确定塞来昔布对于经常服用稳定剂量甲氨喋呤(MTX)治疗类风湿性关节炎(RA)患者的肾脏清除率和血浆药代动力学方面的影响。方法：选取14例至少已服用MTX3个月，且每个星期的剂量稳定在5～15mg，有类风湿关节炎的成年妇女，随机给予塞来昔布(200mg,bid)或安慰剂单盲治疗，每一阶段7d，分二阶段交叉试验，研究MTX的药代动力学和肾脏平均清除率。结果：当MTX和塞来昔布或安慰剂合用时，MTX的血浆药代动力学并没有显著改变。当单用MTX时，其肾脏平均清除率为(7.98±2.18)L/h；合用塞来昔布时，MTX清除率为(7.94±1.61)L/h；合用安慰剂时为(7.97±1.19)L/h，几乎没有改变。结论：塞来昔布对MTX的药代动力学和肾脏清除率无显著影响，但在老年人和有肾功能损伤的患者中，需要进一步的研究和证实。
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【中图分类号】R971.1 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0565-05
目前治疗类风湿性关节炎的标准方法是在早期积极治疗，应用包括象甲氨喋呤(MTX)那样的缓解病情的抗风湿性药物，并经常与抗炎药联合作用[1]。但MTX治疗有很大的局限性，那就是与剂量相关的毒性作用[2]。但MTX的清除主要是通过肾脏的滤过和肾小管的分泌排出，因此，任何导致肾功能损伤的药物都会有增加其毒性的危险。单独使用MTX可能会损害肾功能。研究表明，有一些患有类风湿性关节炎(RA)的患者，当开始服用小剂量MTX治疗后，肾小球滤过率下降[3，4]。
在治疗RA中，最常与小剂量MTX合用的抗炎药就是非甾体类抗炎药(NSAID)。然而，NSAID已被证实会降低那些有肾病或其他病理改变的需依靠肾前列腺素的产生来维持肾功能的患者的肾小球滤过率[5]。当服用MTX时，若合用NSAID对肾脏的影响表现出来，会引起严重的毒性反应[6～9]。在药代动力学研究方面，已有报道MTX合用NSAID导致肾脏清除率下降[10～20]。
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NSAID对肾功能的影响可能是由于它非特异的抑制了肾脏环氧化酶的同工酶COX-1和COX-2[21]。
与传统的NSAID相反，塞来昔布是COX-2特异性抑制剂，在RA患者中，它是一个有效镇痛和抗炎的药物，且不抑制COX-1[22～24]。用塞来昔布代替传统的NSAID而与低剂量的MTX合用，可能减少肾功损伤的危险和由此造成的MTX毒性的风险。
材料和方法
1 病例选择
入选标准：年龄18～65岁，符合美国风湿病学学院RA的诊断标准，至少已有6个月的病史，并且接受稳定的，单剂口服MTX(5～20mg/周)治疗至少3个月。排除标准：试验开始前服用NSAID，且其最后一次服用NSAID到服用甲氨喋呤的时间少于该药物的5个半衰期的患者及妊娠期妇女。患者在研究前2个星期和在研究过程中，必须戒除任何烟草制品，在48h前和研究过程中戒除 饮酒和咖啡因。
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此试验入选了14名妇女，全部完成了二个阶段的交叉研究，患者的一般资料见表1。
表1 患者一般资料 人口统计学
人数
14
平均年龄(范围)
51.9(31～65)
女性占(%)
14(100)
种族起源
黑人
3(21)
高加索人
, 百拇医药
9(64)
西班牙人(拉丁人)
2(14)
临床特性
平均体重kg(范围)
69.0(56.4～90.6)
RA≥6个月个数(%)
14(100)
每周MTX剂量mg(%)
5.0
1(7)
7.5
, 百拇医药
3(21)
10.0
4(29)
12.5
4(29)
15.0
2(14)
2 试验方案
这是一个单盲、随机的、2个阶段交叉试验。d1～6，患者就餐时服用1种口服药物，bid,d7时空腹服药。一半的患者开始先服用塞来昔布200mg，另一半患者服用安慰剂(都由美国Skokie.IL.G.D.Searle公司提供)。在第2阶段，d8～d14,患者们交换治疗方案。在整个研究过程中，所有的患者都维持着每周1次的口服MTX治疗(分别在d0,d7和d14的早上经过一夜的禁食后服用的，剂量由每个患者的医生决定)。在d0,d7,d14服用MTX之前12h和之后24h内，患者应留在临床研究中心。
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3 药代动力学研究
分别在d0(仅服用MTX)，d7和d14进行(MTX加塞来昔布或MTX加安慰剂这种交叉方式)。在患者服用MTX之前15min和服MTX后0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，12和24h时采集患者血标本来测MTX药代动力学。血浆总MTX浓度是由HPLC来测定的，其灵敏度为5ng/ml。24h MTX的血浆浓度-时间曲线下面积由斜方图计算而得。MTX最大浓度(Cmax)是通过计算血浆最大浓度而得到的，达到此最大血浆浓度的时间为Tmax。
4 肾脏清除率的评估
在服用MTX后立刻收集24h的尿标本。用HPLC法来测MTX在尿中的总浓度，其测定灵敏度为0.1μg/ml。总MTX的肾脏清除率是由尿中24h内排出的MTX原形量除以24h内MTX的AUC0～24而得到的。
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5 统计学分析
5.1 14个患者的样本量是根据临床判断而来，并且有95%的可能性足以发现MTX的AUC0～24，15%的增加和双尾的α为0.05。比较在d7和d14获得的MTX AUC0～24，Cmax，Tmax和CI值，以MTX加塞来昔布作为试验治疗，以MTX加安慰剂作为对照治疗，用线性模式来分析，治疗顺序、每个患者阶段和治疗作为因素。
在分析前，所有的AUC0～24和Cmax值都换算成相当于1mg MTX剂量的相应值和对数值。以指数最小平方模型计算MTX加塞来昔布比MTX加安慰剂的均数比值及相应的90%可信区间。AUC0～24和Cmax的CI控制在80%～125%，MTX的Tmax和CI控制在80%～120%中。说明来自于MTX加塞来昔布和MTX加安慰剂的MTX值是相当的。
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5.2 总结治疗组和不同系统所有不良反应事件的发生频率、严重性和相关性。用Kruska Lwallis试验来比较治疗前和治疗后的实验室检查数据。用Stuart-Maxwel检验来确定有意义的分布变化和用卡方检验来评估那些超出正常范围检验数值的意义。结 果
1 MTX的药代动力学
24h MTX的生物利用度(AUC0～24和Cmax)和CI都没有因为合用塞来昔布(200mg,bid)或安慰剂而受到显著影响，见图1。图1表明，单用MTX或MTX合用塞来昔布或安慰剂，其血浆总MTX浓度实际上是重叠在一起的。MTX加塞来昔布与MTX加安慰剂组的MTX的AUC0～24和Cmax的比值的90%可信区间在80%～125%，CI在80%～120%内，见表2。表2显示，患者的MTX的AUC0～24，Cmax和CI的值，无论在是否合用塞来昔布200mg,bid的情况下均是相当的。Tmax比值的90%可信区间的上下限为123.3%和76.7%，稍微超出了80%和120%的上下限边缘。
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图1 单用MTX，MTX合用安慰剂及合用塞来昔布
在血浆中MTX平均药时曲线
表2 MTX生物利用度和肾脏清除率 变 量
MTX+
MTX+塞来昔布
MTX+安慰剂
(MTX+塞来昔布)/(MTX+安慰剂)
(%)
90%的可信区间
AUC0～24[(ng.h)/ml]
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85.63±18.04
92.41±17.75
85.66±25.18
110.5
100.6%，121.3%
(57.64～116.56)
(52.03～114.71)
(49.73～129.73)
Cmax(ng/ml)
24.94±6.61
26.01±7.35
, 百拇医药
24.45±7.19
106.8
92.5%，123.4%
(15.68～41.00)
(14.10～36.20)
(13.28～35.00)
Tmax(h)
1.39±0.45
1.32±0.58
1.32±0.37
100.0
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76.7%，123.3%
(1.00～2.00)
(1.00～3.00)
(1.00～2.00)
CI(1/h)
7.98±2.18
7.94±1.61
7.97±1.19
99.6
90.9%，108.3%
(5.09～12.54)
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(6.32～9.83)
实验前只有MTX，用MTX+表示；24h AUC0～24和Cmax调整为患者服用MTX剂量为1mg时的数值
2 安全性
塞来昔布200mg,bid与每周的MTX合用是安全和可耐受的。所有的不良事件的严重性是轻到中度，没有严重的不良事件，也没有患者因不良事件而退出试验。见表3。
表3 最常见的不良反应(%) 症 状
塞来昔布组(n=14)
安慰剂组(n=7)
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头 痛
4(29)
3(43)
腹 泻
3(21)
1(14)
咽 炎
3(21)
0(0)
疲 劳
2(14)
0(0)
(胃肠)胀气
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2(14)
0(0)
RA恶化
3(21)
1(14)
*只有在第1期服用为安慰剂的患者才被包括，在第2期中服用安慰剂后发生的不良反应被认为是在第1期服用塞来昔布后的结果
在临床试验中，发现有一个临床检验值在所有患者中都有改变，即患者的血细胞比容都下降(从1.0～6.6，平均下降3.8)。这个下降是由于在2星期研究过程中抽取了大量(500ml)的血液造成的；相对于基线血细胞容量水平的这个改变，是没有临床意义的。天冬氨酸转氨酶(>50U/L)，丙氨酸转氨酶(>45U/L)或肌酐(>15mg/L)的值在研究过程中都无不正常记录。
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讨 论
本试验是通过测定在RA患者的MTX的药代动力学和肾脏清除率来确定塞来昔布对MTX代谢的影响。肾脏清除率未改变，稳定的单一剂量MTX(5～15mg/周)与塞来昔布(200mg,bid,7d)合用或安慰剂合用的MTX的生物利用度(AUC0～24和Cmax)是相当的。两组MTX的Tmax的比值(合并用塞来昔布组与合并用安慰剂组)的可信区间的上下限值超出了等级的极限值，但平均Tmax是相当的。本实验中所用的每个星期的MTX剂量是临床实验的标准剂量。尽管有些患者的维持用药量可能更高，我们的结果并不排除由于服用了高剂量MTX而导致其与塞来昔布间发生药物相互作用的可能。
单用MTX治疗伴有高的与剂量相关的毒性作用，包括肝脏酶上升，骨髓抑制和胃肠粘膜炎症(胃炎)[25，26]。所以，由于联合用药而使MTX清除率下降导致的MTX水平上升进而造成的其毒性危险性增加是有临床意义的。很多证据表明，由于药物间相互作用而导致肾脏排泄MTX的水平下降，使MTX的药代动力学发生改变，因为80%或更多的MTX和其代谢物(主要是≥脱氧MTX)是通过肾分泌排泄的。
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一些药物相互作用的动力学研究已经测定了各种NSAID(萘普生、布洛芬、氟比洛芬、水扬酸、舒林酸、阿司匹林、依度酸、吡罗昔康、双氯芬酸、酮洛芬、消炎痛或美洛昔康)对MTX的药代动力学的影响[10～20]，有的显示NSAID对MTX的药代动力学具有有害影响。这些研究设计有一定局限性，这就导致了药代动力学结果的不一致，包括：标本量相对较小，观察时间短，大部分患者的肾功能正常。也有一些支持有有害影响的发现，有关于服用MTX和NSAID的患者，发现有临床意义的血液学、肝脏、胃肠或肾毒性的报告[6～9]。
通常认为当NSAID和MTX合用时，在易患患者由于 NSAID阻断了肾前列腺素形成而导致肾灌注量下降[11，19]。在有包括肾病、充血性心衰、肝硬化腹水或容量减少的患者，使用NSAID引起肾脏局部缺血的危险性最高[5]。也许在MTX治疗中，肾脏前列腺素十分重要，有数据表明在用此药时，患者的肾小球滤过率下降[3，4]。在肾脏中COX-1和COX-2的作用差别还未被阐明。根据最近的一项解剖后测定COX-1和COX-2在体内分布表达的研究情况得出，在人体肾脏中COX-1活性比COX-2高且分布更广。这些数据表明，特异性的COX-2抑制剂如塞来昔布并不影响肾前列腺素的正常合成，所以这可以避免使用传统NSAID而导致的肾功能减退。近来，McAdam等[27]报道由于使用塞来昔布而使尿中6-酮-前列腺素F12排泄减少，但并未说明这些降低是否具有显著临床意义的影响肾功能。另外，由于MTX和NSAID都是由器官的酸泵所分泌，所以竞争性地抑制了肾小管分泌MTX也会降低肾脏对此药物清除[28～30]。不像一些NSAID，塞来昔布不含碳酸部分，尽管它的母体会广泛地转化为碳酸类代谢物(单剂服用后，大药有73%的转化)，胆汁分泌是这些代谢产物消除的主要路线(大约有57%)。所以，由于上述塞来昔布的潜在优点，同时由于此药显著的有效性和对胃肠无毒性，我们选择此药来评估其对MTX的肾脏清除率的作用。
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对于患有RA的患者，服用MTX同时服用塞来昔布对MTX的药代动力学和肾脏清除率在统计学上无显著差别。在这个短期试验中，同时服用塞来昔布和MTX是安全的和可以耐受的。只有一些轻、中度的不良事件，而无严重的不良事件发生。同时，在实验室检查中没有临床意义的改变，尽管没有进行肾功能检查如肾小球滤过率和电解质的分泌试验。这个研究是短期的并且排除了那些有肾功能损伤的患者，所以需要另外的在此特殊人群中的研究，观察塞来昔布对MTX肾清除率方面的影响。在这些研究中，不良事件发生率，肝功能和血液学实验室检查结果的改变，与MTX加安慰剂治疗的患者相当。这些临床结果表明，塞来昔布与MTX合用对于RA患者来说是安全的而且没有增加MTX毒性的危险，但是这个结论必须在老年人和有肾功能损害的患者的前瞻性研究中进行进一步的证实。
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收稿：2000-05-26, http://www.100md.com
单位：美国西尔药厂研究开发部
关键词：塞来昔布；甲氨喋呤；特异性环氧化酶-2抑制剂；药代动力学；肾脏清除率；毒性；类风湿性关节炎
中国新药杂志000821 【摘要】 目的：确定塞来昔布对于经常服用稳定剂量甲氨喋呤(MTX)治疗类风湿性关节炎(RA)患者的肾脏清除率和血浆药代动力学方面的影响。方法：选取14例至少已服用MTX3个月，且每个星期的剂量稳定在5～15mg，有类风湿关节炎的成年妇女，随机给予塞来昔布(200mg,bid)或安慰剂单盲治疗，每一阶段7d，分二阶段交叉试验，研究MTX的药代动力学和肾脏平均清除率。结果：当MTX和塞来昔布或安慰剂合用时，MTX的血浆药代动力学并没有显著改变。当单用MTX时，其肾脏平均清除率为(7.98±2.18)L/h；合用塞来昔布时，MTX清除率为(7.94±1.61)L/h；合用安慰剂时为(7.97±1.19)L/h，几乎没有改变。结论：塞来昔布对MTX的药代动力学和肾脏清除率无显著影响，但在老年人和有肾功能损伤的患者中，需要进一步的研究和证实。
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【中图分类号】R971.1 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0565-05
目前治疗类风湿性关节炎的标准方法是在早期积极治疗，应用包括象甲氨喋呤(MTX)那样的缓解病情的抗风湿性药物，并经常与抗炎药联合作用[1]。但MTX治疗有很大的局限性，那就是与剂量相关的毒性作用[2]。但MTX的清除主要是通过肾脏的滤过和肾小管的分泌排出，因此，任何导致肾功能损伤的药物都会有增加其毒性的危险。单独使用MTX可能会损害肾功能。研究表明，有一些患有类风湿性关节炎(RA)的患者，当开始服用小剂量MTX治疗后，肾小球滤过率下降[3，4]。
在治疗RA中，最常与小剂量MTX合用的抗炎药就是非甾体类抗炎药(NSAID)。然而，NSAID已被证实会降低那些有肾病或其他病理改变的需依靠肾前列腺素的产生来维持肾功能的患者的肾小球滤过率[5]。当服用MTX时，若合用NSAID对肾脏的影响表现出来，会引起严重的毒性反应[6～9]。在药代动力学研究方面，已有报道MTX合用NSAID导致肾脏清除率下降[10～20]。
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NSAID对肾功能的影响可能是由于它非特异的抑制了肾脏环氧化酶的同工酶COX-1和COX-2[21]。
与传统的NSAID相反，塞来昔布是COX-2特异性抑制剂，在RA患者中，它是一个有效镇痛和抗炎的药物，且不抑制COX-1[22～24]。用塞来昔布代替传统的NSAID而与低剂量的MTX合用，可能减少肾功损伤的危险和由此造成的MTX毒性的风险。
材料和方法
1 病例选择
入选标准：年龄18～65岁，符合美国风湿病学学院RA的诊断标准，至少已有6个月的病史，并且接受稳定的，单剂口服MTX(5～20mg/周)治疗至少3个月。排除标准：试验开始前服用NSAID，且其最后一次服用NSAID到服用甲氨喋呤的时间少于该药物的5个半衰期的患者及妊娠期妇女。患者在研究前2个星期和在研究过程中，必须戒除任何烟草制品，在48h前和研究过程中戒除 饮酒和咖啡因。
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14
平均年龄(范围)
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14(100)
种族起源
黑人
3(21)
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西班牙人(拉丁人)
2(14)
临床特性
平均体重kg(范围)
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RA≥6个月个数(%)
14(100)
每周MTX剂量mg(%)
5.0
1(7)
7.5
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3(21)
10.0
4(29)
12.5
4(29)
15.0
2(14)
2 试验方案
这是一个单盲、随机的、2个阶段交叉试验。d1～6，患者就餐时服用1种口服药物，bid,d7时空腹服药。一半的患者开始先服用塞来昔布200mg，另一半患者服用安慰剂(都由美国Skokie.IL.G.D.Searle公司提供)。在第2阶段，d8～d14,患者们交换治疗方案。在整个研究过程中，所有的患者都维持着每周1次的口服MTX治疗(分别在d0,d7和d14的早上经过一夜的禁食后服用的，剂量由每个患者的医生决定)。在d0,d7,d14服用MTX之前12h和之后24h内，患者应留在临床研究中心。
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3 药代动力学研究
分别在d0(仅服用MTX)，d7和d14进行(MTX加塞来昔布或MTX加安慰剂这种交叉方式)。在患者服用MTX之前15min和服MTX后0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，12和24h时采集患者血标本来测MTX药代动力学。血浆总MTX浓度是由HPLC来测定的，其灵敏度为5ng/ml。24h MTX的血浆浓度-时间曲线下面积由斜方图计算而得。MTX最大浓度(Cmax)是通过计算血浆最大浓度而得到的，达到此最大血浆浓度的时间为Tmax。
4 肾脏清除率的评估
在服用MTX后立刻收集24h的尿标本。用HPLC法来测MTX在尿中的总浓度，其测定灵敏度为0.1μg/ml。总MTX的肾脏清除率是由尿中24h内排出的MTX原形量除以24h内MTX的AUC0～24而得到的。
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5 统计学分析
5.1 14个患者的样本量是根据临床判断而来，并且有95%的可能性足以发现MTX的AUC0～24，15%的增加和双尾的α为0.05。比较在d7和d14获得的MTX AUC0～24，Cmax，Tmax和CI值，以MTX加塞来昔布作为试验治疗，以MTX加安慰剂作为对照治疗，用线性模式来分析，治疗顺序、每个患者阶段和治疗作为因素。
在分析前，所有的AUC0～24和Cmax值都换算成相当于1mg MTX剂量的相应值和对数值。以指数最小平方模型计算MTX加塞来昔布比MTX加安慰剂的均数比值及相应的90%可信区间。AUC0～24和Cmax的CI控制在80%～125%，MTX的Tmax和CI控制在80%～120%中。说明来自于MTX加塞来昔布和MTX加安慰剂的MTX值是相当的。
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5.2 总结治疗组和不同系统所有不良反应事件的发生频率、严重性和相关性。用Kruska Lwallis试验来比较治疗前和治疗后的实验室检查数据。用Stuart-Maxwel检验来确定有意义的分布变化和用卡方检验来评估那些超出正常范围检验数值的意义。结 果
1 MTX的药代动力学
24h MTX的生物利用度(AUC0～24和Cmax)和CI都没有因为合用塞来昔布(200mg,bid)或安慰剂而受到显著影响，见图1。图1表明，单用MTX或MTX合用塞来昔布或安慰剂，其血浆总MTX浓度实际上是重叠在一起的。MTX加塞来昔布与MTX加安慰剂组的MTX的AUC0～24和Cmax的比值的90%可信区间在80%～125%，CI在80%～120%内，见表2。表2显示，患者的MTX的AUC0～24，Cmax和CI的值，无论在是否合用塞来昔布200mg,bid的情况下均是相当的。Tmax比值的90%可信区间的上下限为123.3%和76.7%，稍微超出了80%和120%的上下限边缘。
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图1 单用MTX，MTX合用安慰剂及合用塞来昔布
在血浆中MTX平均药时曲线
表2 MTX生物利用度和肾脏清除率 变 量
MTX+
MTX+塞来昔布
MTX+安慰剂
(MTX+塞来昔布)/(MTX+安慰剂)
(%)
90%的可信区间
AUC0～24[(ng.h)/ml]
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85.63±18.04
92.41±17.75
85.66±25.18
110.5
100.6%，121.3%
(57.64～116.56)
(52.03～114.71)
(49.73～129.73)
Cmax(ng/ml)
24.94±6.61
26.01±7.35
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24.45±7.19
106.8
92.5%，123.4%
(15.68～41.00)
(14.10～36.20)
(13.28～35.00)
Tmax(h)
1.39±0.45
1.32±0.58
1.32±0.37
100.0
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76.7%，123.3%
(1.00～2.00)
(1.00～3.00)
(1.00～2.00)
CI(1/h)
7.98±2.18
7.94±1.61
7.97±1.19
99.6
90.9%，108.3%
(5.09～12.54)
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(6.32～9.83)
实验前只有MTX，用MTX+表示；24h AUC0～24和Cmax调整为患者服用MTX剂量为1mg时的数值
2 安全性
塞来昔布200mg,bid与每周的MTX合用是安全和可耐受的。所有的不良事件的严重性是轻到中度，没有严重的不良事件，也没有患者因不良事件而退出试验。见表3。
表3 最常见的不良反应(%) 症 状
塞来昔布组(n=14)
安慰剂组(n=7)
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头 痛
4(29)
3(43)
腹 泻
3(21)
1(14)
咽 炎
3(21)
0(0)
疲 劳
2(14)
0(0)
(胃肠)胀气
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2(14)
0(0)
RA恶化
3(21)
1(14)
*只有在第1期服用为安慰剂的患者才被包括，在第2期中服用安慰剂后发生的不良反应被认为是在第1期服用塞来昔布后的结果
在临床试验中，发现有一个临床检验值在所有患者中都有改变，即患者的血细胞比容都下降(从1.0～6.6，平均下降3.8)。这个下降是由于在2星期研究过程中抽取了大量(500ml)的血液造成的；相对于基线血细胞容量水平的这个改变，是没有临床意义的。天冬氨酸转氨酶(>50U/L)，丙氨酸转氨酶(>45U/L)或肌酐(>15mg/L)的值在研究过程中都无不正常记录。
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讨 论
本试验是通过测定在RA患者的MTX的药代动力学和肾脏清除率来确定塞来昔布对MTX代谢的影响。肾脏清除率未改变，稳定的单一剂量MTX(5～15mg/周)与塞来昔布(200mg,bid,7d)合用或安慰剂合用的MTX的生物利用度(AUC0～24和Cmax)是相当的。两组MTX的Tmax的比值(合并用塞来昔布组与合并用安慰剂组)的可信区间的上下限值超出了等级的极限值，但平均Tmax是相当的。本实验中所用的每个星期的MTX剂量是临床实验的标准剂量。尽管有些患者的维持用药量可能更高，我们的结果并不排除由于服用了高剂量MTX而导致其与塞来昔布间发生药物相互作用的可能。
单用MTX治疗伴有高的与剂量相关的毒性作用，包括肝脏酶上升，骨髓抑制和胃肠粘膜炎症(胃炎)[25，26]。所以，由于联合用药而使MTX清除率下降导致的MTX水平上升进而造成的其毒性危险性增加是有临床意义的。很多证据表明，由于药物间相互作用而导致肾脏排泄MTX的水平下降，使MTX的药代动力学发生改变，因为80%或更多的MTX和其代谢物(主要是≥脱氧MTX)是通过肾分泌排泄的。
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一些药物相互作用的动力学研究已经测定了各种NSAID(萘普生、布洛芬、氟比洛芬、水扬酸、舒林酸、阿司匹林、依度酸、吡罗昔康、双氯芬酸、酮洛芬、消炎痛或美洛昔康)对MTX的药代动力学的影响[10～20]，有的显示NSAID对MTX的药代动力学具有有害影响。这些研究设计有一定局限性，这就导致了药代动力学结果的不一致，包括：标本量相对较小，观察时间短，大部分患者的肾功能正常。也有一些支持有有害影响的发现，有关于服用MTX和NSAID的患者，发现有临床意义的血液学、肝脏、胃肠或肾毒性的报告[6～9]。
通常认为当NSAID和MTX合用时，在易患患者由于 NSAID阻断了肾前列腺素形成而导致肾灌注量下降[11，19]。在有包括肾病、充血性心衰、肝硬化腹水或容量减少的患者，使用NSAID引起肾脏局部缺血的危险性最高[5]。也许在MTX治疗中，肾脏前列腺素十分重要，有数据表明在用此药时，患者的肾小球滤过率下降[3，4]。在肾脏中COX-1和COX-2的作用差别还未被阐明。根据最近的一项解剖后测定COX-1和COX-2在体内分布表达的研究情况得出，在人体肾脏中COX-1活性比COX-2高且分布更广。这些数据表明，特异性的COX-2抑制剂如塞来昔布并不影响肾前列腺素的正常合成，所以这可以避免使用传统NSAID而导致的肾功能减退。近来，McAdam等[27]报道由于使用塞来昔布而使尿中6-酮-前列腺素F12排泄减少，但并未说明这些降低是否具有显著临床意义的影响肾功能。另外，由于MTX和NSAID都是由器官的酸泵所分泌，所以竞争性地抑制了肾小管分泌MTX也会降低肾脏对此药物清除[28～30]。不像一些NSAID，塞来昔布不含碳酸部分，尽管它的母体会广泛地转化为碳酸类代谢物(单剂服用后，大药有73%的转化)，胆汁分泌是这些代谢产物消除的主要路线(大约有57%)。所以，由于上述塞来昔布的潜在优点，同时由于此药显著的有效性和对胃肠无毒性，我们选择此药来评估其对MTX的肾脏清除率的作用。
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对于患有RA的患者，服用MTX同时服用塞来昔布对MTX的药代动力学和肾脏清除率在统计学上无显著差别。在这个短期试验中，同时服用塞来昔布和MTX是安全的和可以耐受的。只有一些轻、中度的不良事件，而无严重的不良事件发生。同时，在实验室检查中没有临床意义的改变，尽管没有进行肾功能检查如肾小球滤过率和电解质的分泌试验。这个研究是短期的并且排除了那些有肾功能损伤的患者，所以需要另外的在此特殊人群中的研究，观察塞来昔布对MTX肾清除率方面的影响。在这些研究中，不良事件发生率，肝功能和血液学实验室检查结果的改变，与MTX加安慰剂治疗的患者相当。这些临床结果表明，塞来昔布与MTX合用对于RA患者来说是安全的而且没有增加MTX毒性的危险，但是这个结论必须在老年人和有肾功能损害的患者的前瞻性研究中进行进一步的证实。
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收稿：2000-05-26, http://www.100md.com