中药临床研究技术要求及常见问题剖析
作者：寿小云
单位：国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100050
关键词：
中国新药杂志000828 【中图分类号】R28 【文献标识码】C 【文章编号】1003-3734(2000)08-0583-06
国家药品监督管理局于1999年5月1日开始实施《新药审批办法》，于同年11月12日又颁布实施了《中药新药研究的技术要求》。为了加强对技术法规的认识，我们对该技术法规的技术要求及常见问题进行探讨。
1 临床研究设计的基本原则
1.1 对照的原则
1.1.1 目的与注意事项 在新药的临床试验中，疾病转归、预后往往不是单因素作用的后果，而受着许多因素的影响，有些疾病有自愈或自行缓解的倾向。只有通过对照观察以区别非治疗因素的干扰，以保证试验结论的真实性。
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对照观察必须在组间均衡的情况下进行，否则难以识别试验结果究竟是有关因素对于疾病的影响，还是疾病本身的演变趋势，也就失去对照的意义。组间均衡性比较主要反映在疗前组间可比性分析中。
1.1.2 对照方法
1.1.2.1 相互对照 各实验组相互对照。如目前对中西合方进行拆方试验时，分单纯中药组、单纯西药组、中西药合方组进行对照观察。
两组或多级在同一时间的相互对照观察也称平行对照，这是目前应用最普遍的观察方法。现行的Ⅱ期临床试验方法即以平行对照为主。
对于一些不可愈的疾病或需长期服药维持的病种，有时采取交叉设计的相互对照观察方法。它是把同一批患者，随机分为甲乙两组，甲组先接受实验性治疗，乙组接受对照性治疗，疗程满即停药。经过一段间歇期以消除原有药物的残效后，开始第二阶段的治疗。第二阶段两组交换治疗措施，即甲组接受对照性治疗，乙组接受实验性治疗。这样两组构成前后相交叉治疗。最后将两组两个阶段治疗结果进行比较评析。
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该设计方法有利于非研究性措施处于相等的状态下，使组间的基线特征具有均衡性或可比性，从而提高了试验结论的可靠性。
1.1.2.2 自身对照 如用药前后的自身对比观察，或是对照与实验在同一对象身上进行，例如用身体对称部位进行比较观察，或在观察的不同时期接受不同的疗法，然后比较它们的差异。这种方法在某些特定情况下有一定的意义，如皮肤病或烧伤等，在双侧局部病情近似的情况下，分别施以不同药物。其优点是可以较为准确地反映疗效的情况。不足之处是如果一旦出现安全性问题，较难判断原因。
1.1.2.3 配对对照 将治疗组与对照组个体按一定条件(可能的混杂因素)进行配比，其优点是组间均衡性较好。不足之处在配对因素较多的情况下，要取得足够数量符合配对条件的病例有一定难处。
1.1.2.4 安慰对照 是空白对照的特殊类型。本次《技术要求》比原《法规》增加了“必要时可采用安慰剂对照”的条文，目的在于克服对照组病人由于心理因素所造成的偏倚。
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安慰剂要求在外观、颜色、形状与试验药物完全一致。常采用无明显药理作用的制剂，如乳糖、淀粉、注射用水等制作安慰剂。另外，假操作如假手术也被视为安慰对照。
临床试验中，在缺少公认有效的锴物或疗法的情况下，在疗效标准判断缺少明确客观检测指标的情况下，在试验结果容易受主观因素(如心理暗示)影响的情况下，在某此自限性疾病 的观察中，安慰对照的观察有一定的价值。
我们遇见过这样的试验，治疗组优于对照组，但治疗组与安慰剂组差异无显著性，实际上是这个药是无效的。说明安慰剂对照在某些情况下是必要的。
使用安慰剂须注意以不损害受试对象健康为前提。要特别注意其在医疗道德上的可行性，以及受试者的权益保障问题。
1.2 随机的原则
1.2.1 随机化的概念 使每一个研究对象或观察单位都有完全均等的机会被抽取或分配到某一组。随机由两个基本原则：随机事件的“不确定性”和随机分配的“同等可能性原则”。
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1.2.2 常用随机分配的方法
1.2.2.1 简单随机化 ①方法：简单随机化可通过抛掷硬币、抽签、摸球、查随机数字表或应用操作计算器的随机数字键来完成。如Ⅱ期临床试验1∶1对照，可以把随机尾数是单数的受试者放在治疗组，双数和零的放在对照组；②组间例数不等比例的随机分组：现行《法规》规定了Ⅲ期临床试验不低于3∶1对照。操作方法可以把随机数字末位数为1，2，3，5，6，7者分至甲组，4，8者分至乙组，0，9弃去不要的方法达到其目的。
1.2.2.2 区组随机化 根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，而后区组内的受试者被随机分配至不同组别。比如每4个人一组，组内再进行随机分配。
1.2.2.3 分层随机化 根据对疾病的转归、预后和可能产生影响的有关因素或临床特征(如年龄、性别、病情、病程等)，将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配至不同组别。其主要优点是有利于保证组间主要试验因素的均衡性。但在样本数较小的情况下，较多的分层有一定的困难。
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1.2.2.4 两种错误随机方法 ①临床研究中，有的研究者按病人就诊顺疗的单、双数分配至甲、乙组，并称之为“半随机化”分配方法，这是不对的。因为按这种方法，在确定第1名病人的组别后，其余所有研究对象将会分配到哪一组，就完全可以预先知道，这种方法属于非随机化的分配；②若以一家医院为试验组，另一家医院为对照组，这也是非随机化的对照。
1.3 重复的原则 目的是使研究样本对于相应的总体具有代表性，它包含两个条件：①同质性：要求纳入对象具有相同范围、性质和特征。通常是通过控制受试者的诊断标准和纳入范围，来保证研究对象的“同质性”；②足够的样本含量：由于同一临床试验中，不同个体的差异常常影响到试验的结论。临床研究结论只有建立在足够的样本含量基础之上，才有可能尽量减少偏倚和控制或识别机遇的影响。
样本含量的设计应符合统计学要求。结合我国的国情，新药的临床试验以“不少于多少例”的形式规定样本的含量，具体病例数在临床分期一节中讨论。
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多中心的临床研究是更广泛意义上的重复，例如Ⅳ期临床试验要求在30家以上医院进行临床研究。
1.4 盲法的原则
1.4.1 盲法的概念 是指临床研究过程指标的观测、数据的收集和结论的判断时，应在不知道研究对象的分组前提下进行。
1.4.2 盲法的实施
1.4.2.1 盲法的种类 ①单盲法：在实施一个试验方案时，对于研究对象的分组或者所施加的研究因素(如选用药物)，只有研究者知道，而研究对象不知道；②双盲法：在实施一个试验方案时，对于研究者的分组或者所施加的研究因素(如选用药物)，研究者(包括资料分析者)和研究对象双方都不知道。只有资料分析完后，由操纵密码的局外人来揭密。
双盲试验大大减少了来自研究者和研究对象两方面主观因素所造成的偏倚。
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1.4.2.2 应用 目前法规要求Ⅱ期临床试验实施双盲法，Ⅲ期临床试验较多的采用单盲法。
1.4.2.3 实施双盲方法的具体要求 ①关于药物剂型与给药方法 实施双盲方法要求各组的药物在外观的形状、大小、颜色，给药的途径、方法、次数上保持一致。药物临床试验时，若试验药与对照药的剂型不一样，可采取“双盲双摸拟”的方法。具体做法是：试验药+与对照药剂型一样的安慰剂；对照药+与试验药剂型一样的安慰剂，并分别编上密码。在不等的随机对照中实施“双盲双摸似”，可将试验药物及对照药按研究对象的组别及其进入研究的序号事先混合统一编码。由于两组药物在用法、用量、形态等方面完全一致，则可达到双盲目的。盲法设计中，特别注意不能用改变原治疗药或对照药剂型的方法来达到外观的一致；②双盲方法的管理 实施双盲法过程中，需要有“局外”的管理、监督者，他们仅参与设计、药物编码的控制与保密，资料的保管、分析等，他们并不直接参加临床研究的观测和数据收集。临床研究结束并完成数据分析时，密码控制者予以“揭盲”。“揭盲”时应有主要研究人员在场。在临床研究过程中，如研究对象出现可疑的严重不良反应或病情发生明显的进展，应予以“破盲”，并同时使用必要的治疗措施。“破盲”应局限在较小范围内进行，尽量减少由于“破盲”对双盲实施的影响。试验方案应有随机、盲法具体实施方法的说明。
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2 临床实验的分期
2.1 Ⅰ期临床试验 Ⅰ期临床试验是初步的人体安全性评价试验，用以研究人体对新药的耐受性及药代动力学，提供初步的给药方案。其适应范围为第一、二类新药，含有毒性药材、配伍禁忌的Ⅲ类新药。新《法规》增加了“Ⅳ变有效部位，Ⅴ含毒性药材、加大剂量、延长疗程者应进行Ⅰ期临床试验”的内容。体现了更加重视人体用药安全性的思想。受试对象为健康志愿者，特殊情况选择病人作为受试对象。一般受试例数20～30例，年龄：18～50岁。在批准的、具有相关试验条件的临床基地做。
Ⅰ期临床试验应注意以下要求：①一般以预测剂量1/10～1/5作为初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当的剂量级别，逐步递增；②一个受试对象只接受一个剂量的试验；③如设计多次给药及给药次数要根据该药的特征及疗程而定；④严重不良反应要立即中止试验，及时上报，并给与妥善处理和治疗；⑤试验结束后进行统计分析，写出总结报告，对下一步试验用药剂量提出建议。
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2.2 Ⅱ期临床试验 Ⅱ期临床试验是对新药的有效性、安全性进行初步评价，推荐临床用药剂量。适应范围为第一～五类新药。现行法规将过去四、五类新药的临床验证并入到Ⅱ期临床试验中，以提高临床的质量和科学性。受试对象年龄为18～65岁，例数为100对(主要病证60例，避孕药100例，6个月)。每个中心治疗组观察例数不少于20例。
Ⅱ期临床试验应采用严格的随机双盲平行对照试验方案，且必须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位。
2.3 Ⅲ期临床试验 Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验，进一步评价有效性、安全性。适应范围为第一～三类新药。
Ⅲ期临床试验一般为多中心随机对照试验，试验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于1∶3，其中主要病症不得少于100例。避孕药1 000例，12个月。每个中心观察例数不少于20例；试验可视需要采用盲法和或非盲法。
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Ⅲ期临床试验的特点是可根据本期试验目的调整受试者选择标准，适当扩大特殊受试人群。在Ⅱ期试验基础上进一步考察不同人群(年龄、病期、合并症、合并用药)所需剂量，可以有不同用药剂量、次数和疗程的方案设计。
2.4 Ⅳ期临床试验 Ⅳ期临床试验为新药上市后的监测，在广泛应用中继续考察疗效及不良反应。第一、二类新药试生产期，及某些需进一步考察安全性的第三、四类新药需进行Ⅳ期临床试验。应在30家医院以上进行，一般可不设对照组，观察例数一般不少于2 000例。应注意不良反应、禁忌、使用注意事项等考察，注意长期疗效观察。
3 中药临床试验的基本要求
3.1 受试对象选择
3.1.1 诊断标准 指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认的标准，分为西医诊断标准、中医诊断标准、中医辩证标准。标准来源：①国际统一标准；②国内统一标准：包括政府主管部门，全国性学术组织制订的诊断标准，《新药研究指导原则》的标准；③地方性学术组织制订的诊断标准；④研究者可根据实际情况按上述先后顺序进行选择。
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3.1.1.1 中医诊断标准 中医诊断包括病名诊断标准和证候(辨证)诊断标准，两个标准应分开列项。
标准的制定在可能的条件下应采用主次症的表达方式。例如具备某几项主症和几项次症就可以诊断为该病证。因为每个病例不可能具备所有条件，设立主次症的方式，规定了诊断该病种的最基本要求，使样本总体具有同质性。中医诊断标准应注意：①中医病名的合理选择：目前中药新药研制主要围绕病名进行，大部分品种以中医病名为研究主体，然后选取其中若干证候为观察对象。选择时注意病名应与处方主治范围密切相应，以最能反映该品种特征的病名为主治对象。在多个病名可供选择的情况下，应根据临床试验需要合理选择。如慢性胃炎可见于中医胃痛、痞满、呕吐、呃逆、吐血、便血等。以疼痛为主的胃病可选择胃痛的病名；而萎缩性胃炎多选择痞满证；②注意选择国家规范化的病名。如更年期综合症根据其临床表现，可见于中医的“年老血崩”、“年老经断复来”、“脏燥”等病症中。而国家《中医妇科学》的规范化病名为“经断前后诸证”，不可用“脏燥”等传统习惯病名。
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3.1.1.2 中医辨证标准 ①处方功效应与主治证候相对应。单一功效品种可以选择单证；并列功效的可选择复合证；不同主次功效品种可采用主证和兼证的设计方法。如活血功效主治瘀血证，利湿化痰功效主治痰湿中阻或痰湿阻络证；两种功效组合起来可治痰瘀互结或痰瘀阻络证，形成复合证。不同主次功效品种，可采用主次证或兼证的方式。孤立看待处方功效，有几项功效就分立几外中医证候的方法不可取。如益气活血品种应主治气虚血瘀证，而不要分割为气虚证和瘀血阻络两证观察；②临床主治证候的选择如果和教科书的分类相同，可以参照执行；如证候特征不同，则要根据品种特点另行拟定，不宜盲目照般；③在每个试验方案中，中医辩证分型不宜过多。一个品种主治一、二个中医证候即可。主治证候过多往往造成分组病例数难以保证，而且很难和药物功效完全相符；④主要病证问题。《法规》对病例数要求中提到了主要病证问题。所谓主要病症是指进行临床观察的每一种西医病种、中医病名、中医证候所应具备的基本病例数的要求。同一中医证候下分设两个西医病种，或西医病种下分设两个中医证候，那么其中每个病种或每个证候都要作为主要病证进行观察。
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3.1.1.3 西医诊断标准 ①西医病种的选择应注意限定主治范围，避免盲目扩大适应症。单纯止咳、化痰功效药物，主治应选择单纯支气管炎，而不应统称治疗气管炎。又如扁桃体炎，具有抗病毒功效品种可选急性充血性扁桃体炎；有明确抑菌功效可选化脓性扁桃体炎。如仅具备其中单一功效就称治扁桃体炎，则概念就欠准确。另一方面西医主治要定位准确。如治疗艾滋病的药应有抑制病毒或指标阴转的要求，它和提高艾滋病人免疫能力不是同一个概念；②西医病种的选择应注意药效学支持。如某些抗癌中药，药效学结果抑瘤率并不高；某些治糖尿病品种，促胰岛素分泌功能欠佳。这类药作为辅助治疗用药为妥，如作为抗癌或治糖尿病药物开发，则造成很大困难；③病种范围选择应量药力而行，避免求高求全的现象。例如治疗喘息性支气管炎伴有感染的情况，西医通过止咳、化痰、平喘、抗炎、甚至激素类等多种途径进行综合治疗。作为中药的临床研究若提出过高要求，则可能造成脱离实际的情况；④西医适应症要注意病种分期和病情轻重的选择。如脑血管病，是急性期、恢复期，还是后遗症期；糖尿病轻、中、重及分型要界定清楚；⑤注意中西病名选择的协调统一。同一试验中，不同中西医病名所代表的内涵并非等同概念。如吟嗽为中医病名，而在西医仅仅看成是肺炎、支气管炎等病的一个临床症状；同样，这两个西医病种的临床表现，又可以出现在中医咳嗽、痰证、喘证等不同中医病名中。因此，中西病名应能反映发展过程中的同一病理阶段，具有同质性。
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3.1.2 纳入标准：指纳入的合格受试者所应具备的条件。病例的选择在诊断标准这点上具有单一性，但各人体质、年龄、性别等都会有差异。某些病例虽然符合诊断标准，如老人、孕妇或患有某种病等，但入选后不利于疾病疗效的确切观察。因此，需要对纳入研究对象的其他条件作出规定。
纳入标准一般包括：①对于病情、病型、病期、病程的规定；②对年龄、性别、婚姻状况的规定；③对职业、居住地、个人嗜好状况等的规定。试验设计者可根据临床试验的需要选择合理的纳入标准。
3.1.3 排除标准：指不应该被纳入研究的条件，其目的在于排除其他情况对于研究结论的影响。包括①不符合诊断标准和纳入标准者；②虽符合诊断标准，但有下列情况之一者：a.同时患有其他病、证或合并症，不利于疗效判断者；b.已接受有关治疗，可能影响对效应指标观察者；c.伴有影响效应指标观测、判断的其他生理或病理状况，如月经周期；心、肝、肾损害，影响药物体内代谢者(如心、肝、肾疾病)；d.某些特征人群如被纳入研究则有悖于医疗道德者，如孕妇、婴幼儿、未成年人、高龄患者、过敏体质、病情危笃或疾病的晚期患者；e.不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病未能合作者；f.其他：如住地过远，未能随访者。
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上述“排除标准”并非是绝对的，不同的研究目的常有不同的排除标准。例如，糖尿病并发症的研究则可能需要纳入伴有该病所致的心、肝、肾损伤者，应该在临床方案设计考虑得当。
3.2 研究方法
包括临床科研设计方案、样本含量的计算、随机化方法、对照组的选择、盲法的实施、观测指标的确定、观测时点、疗效评定标准等。
3.2.1 观测指标的确定(包括指标的量化、实验室指标的检测方法等)
3.2.1.1 分类：包括诊断性指标、疗效性指标、安全性指标等。
3.2.1.2 观测指标的设计应注意以下遴选原则：①关联性：所选指标应与研究目的有本质的联系；②客观性：指标本身应具有客观特性，选择具有较强可客观测量的指标；③精确性：注意指标的准确性与可靠性；④灵敏性：选择灵敏性高的观察指标。以提高观测结果的阳性率，但要注意，过高的灵敏性容易造成假阳性；⑤特异性：选择特异性高的指标。反映了病证及效应的专属性，且不易受其他因素干扰。
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不同类别的指标对上述的特性有不同的要求，尤其是灵敏性和特异性常常存在互补的特点。同一指标，灵敏性高，其特异性往往下降；反之，若特异性高，灵敏性常常下降。在评价疗效的时候，要针对疾病的特点和试验药物的可能有效程度权衡灵敏性与特异性的关系，以确定指标的选择。例如，血沉，C反应蛋白在评价类风湿性关节炎的疗效时，既有一定的灵敏性，也有一定的特异性，较之以关节肿胀的改善与否具有较高专属性，也具有稳定性，不易受其他因素的影响；然而我们不应该选择骨关节X线的改善作为评价类风湿性关节炎的疗效指标。因为这一指标，虽然其特异性很高，其灵敏性(也即对于治疗的反应性)却很低，无法判断受试个体之间的反应差异。然而，当进行类风湿性关节炎的诊断时，骨关节的X线改变对于该病的确诊却有重要的价值，这恰恰是因为该指标具有特异性高的这一特性的缘故。
3.2.1.3 观测指标的量化 西医指标应采用公认的量化标准，如诊断分类、分型、分期、各种量表标准、实验室检测标准、安全性指标正常和异常范围的指标以及其他相关量化指标等。临床试验中注意避免不同医院间检测仪器及检测试剂的差异所形成的数据误差。
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中医证候观察(一般称为软指标)宜制定合理可行的量化方案，因它容易发生偏差，不易于统计。为了客观化和便于统计，临床观察中常把症状划分级别，采用半定时化指标：①分值按临床意义划分，不同临床意义同一分值具有可比性(如发热37.5℃和轻微头痛具有可比性；而和剧烈头痛病情不同，分值不同)；②注意临床可操作性，以便于临床操作。比如设头痛轻微、头痛剧烈、中等程度头痛，或症状轻微、症状中等、症状明显3个等级，临床就很难操作，随意性很大；③严格控制临床意义的选择。如头痛、眩晕对高血压病的临床意义较大，而浮肿、乏力、失眠等对其意义相对要小。如果把它们划在同一评分标准上，就可能由于非主要指标的改善掩盖了真正病情的评价。
3.2.1.4 观察指标的合理选择和规范化 ①注意选择特异性、敏感性、相关性好的指标；②指标客观性和可操作性好；③注意安全性指标设计。特别对毒理和临床试验中出现的毒性问题，要有针对性地设立观察项目；④不良反应观察指标要根据具体情况制定，如胃肠、神经、心血管、泌尿、生殖系统等。
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3.2.2 疗程与观测时点 疗程的确定应考虑到该类疾病治疗的一般治疗时限。自限性疾病要特别注意严格控制疗程，临床试验应在自愈期之前结束。同时对纳入病程要限定，如感冒5d，已进入到自愈期，则不宜纳入。观测时点应根据疾病的特征和试验观察的需要确定。一般地说，急性病观察间距要短，慢性病可以适当延长，注意不同疾病(如糖尿病)或指标对观测时点的特殊要求，并考虑到结束观察时，显愈病例是否能占到主要地位，是否有随访时限的要求。
3.2.3 试验用药 注意用药方法的合理性，包括用药途径、剂量、用法、时间、疗程、注意事项等。其中主要问题是应制定确切剂量和用法，不能光给范围，如1～2片/次或2～3次/d次是不行。疗程要统一。
3.2.4 对照药的合理选择 ①同类可比。主治的西医病种和中医病证应具有可比性。如对照药没有写明具有该项功能主治，则不应选取；②公认有效。公认的概念是要有法定标准。最好选药典收载的药品，不行再用部颁收载的药品，如找不到同类可比中药对照时，可在西药中选取。应注意对照药剂量、用法、疗程的合理选择。
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在试验需要或无法找到阳性对照的情况下，可考虑安慰剂对照。
3.2.5 多中心研究中的组织协调措施 由多个研究单位参加，而由一个单位总负责，按照相同的临床研究计划同时进行的临床研究称为多中心临床研究。对于某些疾病的研究，尤其发病率低的慢性病研究，由于一间医院病例的来源较少，完成研究所需时间过长或难于完成，或一间医院得出的结论的偶然性较大，由多中心临床研究得到的结论代表性较大，则往往要在多间医院进行研究。
对多中心合作研究的要求：①有较好的组织协调措施，采用统一的诊断、疗效标准，严谨的临床研究计划，研究人员事先要对临床科研计划有充分的理解。要对临床观察表格的填写有具体的规定，进行充分的说明；②要定期或不定期召开研究人员协调会，对研究中出现的问题进行协调、解决；③要对各单位的检测指标进行质量控制。在研究结果资料分析中要注意不同医院纳入研究对象的病情轻重差别，以及结果的一致性程度。
3.2.6 受试者的权益保障 伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的两项主要措施。
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3.2.6.1 伦理委员会工作目的是：从确保受试者权益，并为之提供公众保障的角度对临床试验进行监督。其工作要点是：性质独立，不受任何参与试验者的影响。试验方案须经伦理委员会同意并签发赞同的意见后，方能实施。试验期间所有试验方案的修改或发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告等。
3.2.6.2 临床试验必须取得受试者知情同意书的制度已为众多临床试验所接受，主要包括以下有关内容及事项的说明：①试验目的的表述；②说明试验的过程、期限与检查操作；③说明预期受试者可能的收益和可能发生的风险与不便；④说明受试者可能被分配到试验的不同组别；⑤受试者参加试验是自愿的，而且在试验的任何阶段有权随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响；⑥须使受试者了解，参加试验及其在试验中的个人资料均属保密，但伦理委员会、药品监督管理部门或申办者在工作需要时按规定程序可以查阅受试者参加试验的个人资料；⑦如发生与试验相关的非正式损害时，受试者可以获得适当的治疗和保险赔付等补偿；⑧试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料。必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加；⑨对无能力作出个人同意的受试者，应向其合法代表提供上述介绍与说明；⑩知情同意的说明过程应采用受试者或其合法代表能理解的语言和文字。
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4 临床试验及报告的评价
4.1 核查是否认真执行了临床试验方案。
4.2 采用的数据是否准确、可靠。例如400∶200人的一项临床试验，治疗前后各项安全性检查均正常，在临床试验中出现这种情况的可能性较小。其真实性值得考虑。
4.3 基线资料的可比性分析。随机化设计可提高组间均衡性，但不能保证良好均衡性一定存在，为此，需作好受试者基线情况测量，并就组间必要的基线指标进行可比性分析，对组间基线可比性情况作出判断。可靠的疗效分析是建立在基线可比性的基础之上的。
4.4 考察是否报告了所有的阳性和阴性试验结局。
4.5 疗效评价标准及方法是否具有科学性、可行性，是否采用了具有权威性、现行公认的标准，是否客观分析了中医证候疗效，是否对重要效应指标的变化作了客观分析和评价。
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疗效统计主要包括以下几主面：总疗效、中医证候疗效、不同病种、年龄、病程、病情程度、疗程与疗效关系。临床客观指标，主要症状、体征、理化检测指标的疗效情况，各参加试验单位试验结果的疗效分析。
4.6 剔除病例是否符合有关标准，失访退出病例数量如何，是否有组间情况的比较分析，有关药物疗效安全性评价是否建立在所有病例资料基础之上，这里退出、失访、剔除病例情况分析。一般不超过5%，组间分布应均等，如果超过15%，疗效可靠性受很大影响。
4.7 受试者依从性如何，有否评价。
4.8 多中心试验临床一致性评价如何。如各单位的评价差距较大，应有合理分析。
4.9 对药的不良反应是否作了总结分析，包括不良反应的临床表现、检测指标异常、发生率、严重程度、消除方式，是否客观评价了药物的安全性。安全性评价要总结各项安全性检查结果，包括心、肝、肾、血、尿、便的检验。特殊情况根据需要增加相关项目。注意组间情况的比较分析和个例的说明，特别要说明有无疗后新的异常病例。
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4.10 临床试验总结采用的统计学方法是否科学，应按资料的不同性质选择相应的统计学方法，作出统计学结论。临床疗效常常是等级资料，要按等级资料处理。选用秩和检验、Ridit、等级序值法等。
4.11 总体评价结论是否考虑了统计学意义和临床意义。如血压降5mmHg，可有统计学意义，但无临床意义。对药物的疗效、安全性和实用价值作了全面评价。我们遇见过这样的结果，治疗组优于对照组，但治疗组与安慰剂组差异无显著性，实际上这个药无效。
4.12 临床试验有否质量监督的评价报告，评价结果如何。
4.13 使用说明书是否与临床试验结果相一致。
【作者简介】 寿小云(1947-)，男，副教授，副主任医师。主要从事中药新药临床与技术审评及中医诊断学的研究工作。联系电话：67012986转225。
收稿：2000-07-21, 百拇医药
单位：国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100050
关键词：
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国家药品监督管理局于1999年5月1日开始实施《新药审批办法》，于同年11月12日又颁布实施了《中药新药研究的技术要求》。为了加强对技术法规的认识，我们对该技术法规的技术要求及常见问题进行探讨。
1 临床研究设计的基本原则
1.1 对照的原则
1.1.1 目的与注意事项 在新药的临床试验中，疾病转归、预后往往不是单因素作用的后果，而受着许多因素的影响，有些疾病有自愈或自行缓解的倾向。只有通过对照观察以区别非治疗因素的干扰，以保证试验结论的真实性。
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对照观察必须在组间均衡的情况下进行，否则难以识别试验结果究竟是有关因素对于疾病的影响，还是疾病本身的演变趋势，也就失去对照的意义。组间均衡性比较主要反映在疗前组间可比性分析中。
1.1.2 对照方法
1.1.2.1 相互对照 各实验组相互对照。如目前对中西合方进行拆方试验时，分单纯中药组、单纯西药组、中西药合方组进行对照观察。
两组或多级在同一时间的相互对照观察也称平行对照，这是目前应用最普遍的观察方法。现行的Ⅱ期临床试验方法即以平行对照为主。
对于一些不可愈的疾病或需长期服药维持的病种，有时采取交叉设计的相互对照观察方法。它是把同一批患者，随机分为甲乙两组，甲组先接受实验性治疗，乙组接受对照性治疗，疗程满即停药。经过一段间歇期以消除原有药物的残效后，开始第二阶段的治疗。第二阶段两组交换治疗措施，即甲组接受对照性治疗，乙组接受实验性治疗。这样两组构成前后相交叉治疗。最后将两组两个阶段治疗结果进行比较评析。
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该设计方法有利于非研究性措施处于相等的状态下，使组间的基线特征具有均衡性或可比性，从而提高了试验结论的可靠性。
1.1.2.2 自身对照 如用药前后的自身对比观察，或是对照与实验在同一对象身上进行，例如用身体对称部位进行比较观察，或在观察的不同时期接受不同的疗法，然后比较它们的差异。这种方法在某些特定情况下有一定的意义，如皮肤病或烧伤等，在双侧局部病情近似的情况下，分别施以不同药物。其优点是可以较为准确地反映疗效的情况。不足之处是如果一旦出现安全性问题，较难判断原因。
1.1.2.3 配对对照 将治疗组与对照组个体按一定条件(可能的混杂因素)进行配比，其优点是组间均衡性较好。不足之处在配对因素较多的情况下，要取得足够数量符合配对条件的病例有一定难处。
1.1.2.4 安慰对照 是空白对照的特殊类型。本次《技术要求》比原《法规》增加了“必要时可采用安慰剂对照”的条文，目的在于克服对照组病人由于心理因素所造成的偏倚。
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安慰剂要求在外观、颜色、形状与试验药物完全一致。常采用无明显药理作用的制剂，如乳糖、淀粉、注射用水等制作安慰剂。另外，假操作如假手术也被视为安慰对照。
临床试验中，在缺少公认有效的锴物或疗法的情况下，在疗效标准判断缺少明确客观检测指标的情况下，在试验结果容易受主观因素(如心理暗示)影响的情况下，在某此自限性疾病 的观察中，安慰对照的观察有一定的价值。
我们遇见过这样的试验，治疗组优于对照组，但治疗组与安慰剂组差异无显著性，实际上是这个药是无效的。说明安慰剂对照在某些情况下是必要的。
使用安慰剂须注意以不损害受试对象健康为前提。要特别注意其在医疗道德上的可行性，以及受试者的权益保障问题。
1.2 随机的原则
1.2.1 随机化的概念 使每一个研究对象或观察单位都有完全均等的机会被抽取或分配到某一组。随机由两个基本原则：随机事件的“不确定性”和随机分配的“同等可能性原则”。
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1.2.2 常用随机分配的方法
1.2.2.1 简单随机化 ①方法：简单随机化可通过抛掷硬币、抽签、摸球、查随机数字表或应用操作计算器的随机数字键来完成。如Ⅱ期临床试验1∶1对照，可以把随机尾数是单数的受试者放在治疗组，双数和零的放在对照组；②组间例数不等比例的随机分组：现行《法规》规定了Ⅲ期临床试验不低于3∶1对照。操作方法可以把随机数字末位数为1，2，3，5，6，7者分至甲组，4，8者分至乙组，0，9弃去不要的方法达到其目的。
1.2.2.2 区组随机化 根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，而后区组内的受试者被随机分配至不同组别。比如每4个人一组，组内再进行随机分配。
1.2.2.3 分层随机化 根据对疾病的转归、预后和可能产生影响的有关因素或临床特征(如年龄、性别、病情、病程等)，将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配至不同组别。其主要优点是有利于保证组间主要试验因素的均衡性。但在样本数较小的情况下，较多的分层有一定的困难。
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1.2.2.4 两种错误随机方法 ①临床研究中，有的研究者按病人就诊顺疗的单、双数分配至甲、乙组，并称之为“半随机化”分配方法，这是不对的。因为按这种方法，在确定第1名病人的组别后，其余所有研究对象将会分配到哪一组，就完全可以预先知道，这种方法属于非随机化的分配；②若以一家医院为试验组，另一家医院为对照组，这也是非随机化的对照。
1.3 重复的原则 目的是使研究样本对于相应的总体具有代表性，它包含两个条件：①同质性：要求纳入对象具有相同范围、性质和特征。通常是通过控制受试者的诊断标准和纳入范围，来保证研究对象的“同质性”；②足够的样本含量：由于同一临床试验中，不同个体的差异常常影响到试验的结论。临床研究结论只有建立在足够的样本含量基础之上，才有可能尽量减少偏倚和控制或识别机遇的影响。
样本含量的设计应符合统计学要求。结合我国的国情，新药的临床试验以“不少于多少例”的形式规定样本的含量，具体病例数在临床分期一节中讨论。
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多中心的临床研究是更广泛意义上的重复，例如Ⅳ期临床试验要求在30家以上医院进行临床研究。
1.4 盲法的原则
1.4.1 盲法的概念 是指临床研究过程指标的观测、数据的收集和结论的判断时，应在不知道研究对象的分组前提下进行。
1.4.2 盲法的实施
1.4.2.1 盲法的种类 ①单盲法：在实施一个试验方案时，对于研究对象的分组或者所施加的研究因素(如选用药物)，只有研究者知道，而研究对象不知道；②双盲法：在实施一个试验方案时，对于研究者的分组或者所施加的研究因素(如选用药物)，研究者(包括资料分析者)和研究对象双方都不知道。只有资料分析完后，由操纵密码的局外人来揭密。
双盲试验大大减少了来自研究者和研究对象两方面主观因素所造成的偏倚。
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1.4.2.2 应用 目前法规要求Ⅱ期临床试验实施双盲法，Ⅲ期临床试验较多的采用单盲法。
1.4.2.3 实施双盲方法的具体要求 ①关于药物剂型与给药方法 实施双盲方法要求各组的药物在外观的形状、大小、颜色，给药的途径、方法、次数上保持一致。药物临床试验时，若试验药与对照药的剂型不一样，可采取“双盲双摸拟”的方法。具体做法是：试验药+与对照药剂型一样的安慰剂；对照药+与试验药剂型一样的安慰剂，并分别编上密码。在不等的随机对照中实施“双盲双摸似”，可将试验药物及对照药按研究对象的组别及其进入研究的序号事先混合统一编码。由于两组药物在用法、用量、形态等方面完全一致，则可达到双盲目的。盲法设计中，特别注意不能用改变原治疗药或对照药剂型的方法来达到外观的一致；②双盲方法的管理 实施双盲法过程中，需要有“局外”的管理、监督者，他们仅参与设计、药物编码的控制与保密，资料的保管、分析等，他们并不直接参加临床研究的观测和数据收集。临床研究结束并完成数据分析时，密码控制者予以“揭盲”。“揭盲”时应有主要研究人员在场。在临床研究过程中，如研究对象出现可疑的严重不良反应或病情发生明显的进展，应予以“破盲”，并同时使用必要的治疗措施。“破盲”应局限在较小范围内进行，尽量减少由于“破盲”对双盲实施的影响。试验方案应有随机、盲法具体实施方法的说明。
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2 临床实验的分期
2.1 Ⅰ期临床试验 Ⅰ期临床试验是初步的人体安全性评价试验，用以研究人体对新药的耐受性及药代动力学，提供初步的给药方案。其适应范围为第一、二类新药，含有毒性药材、配伍禁忌的Ⅲ类新药。新《法规》增加了“Ⅳ变有效部位，Ⅴ含毒性药材、加大剂量、延长疗程者应进行Ⅰ期临床试验”的内容。体现了更加重视人体用药安全性的思想。受试对象为健康志愿者，特殊情况选择病人作为受试对象。一般受试例数20～30例，年龄：18～50岁。在批准的、具有相关试验条件的临床基地做。
Ⅰ期临床试验应注意以下要求：①一般以预测剂量1/10～1/5作为初始剂量，在初始与最大剂量之间需设计适当的剂量级别，逐步递增；②一个受试对象只接受一个剂量的试验；③如设计多次给药及给药次数要根据该药的特征及疗程而定；④严重不良反应要立即中止试验，及时上报，并给与妥善处理和治疗；⑤试验结束后进行统计分析，写出总结报告，对下一步试验用药剂量提出建议。
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2.2 Ⅱ期临床试验 Ⅱ期临床试验是对新药的有效性、安全性进行初步评价，推荐临床用药剂量。适应范围为第一～五类新药。现行法规将过去四、五类新药的临床验证并入到Ⅱ期临床试验中，以提高临床的质量和科学性。受试对象年龄为18～65岁，例数为100对(主要病证60例，避孕药100例，6个月)。每个中心治疗组观察例数不少于20例。
Ⅱ期临床试验应采用严格的随机双盲平行对照试验方案，且必须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位。
2.3 Ⅲ期临床试验 Ⅲ期临床试验为扩大的多中心临床试验，进一步评价有效性、安全性。适应范围为第一～三类新药。
Ⅲ期临床试验一般为多中心随机对照试验，试验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于1∶3，其中主要病症不得少于100例。避孕药1 000例，12个月。每个中心观察例数不少于20例；试验可视需要采用盲法和或非盲法。
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Ⅲ期临床试验的特点是可根据本期试验目的调整受试者选择标准，适当扩大特殊受试人群。在Ⅱ期试验基础上进一步考察不同人群(年龄、病期、合并症、合并用药)所需剂量，可以有不同用药剂量、次数和疗程的方案设计。
2.4 Ⅳ期临床试验 Ⅳ期临床试验为新药上市后的监测，在广泛应用中继续考察疗效及不良反应。第一、二类新药试生产期，及某些需进一步考察安全性的第三、四类新药需进行Ⅳ期临床试验。应在30家医院以上进行，一般可不设对照组，观察例数一般不少于2 000例。应注意不良反应、禁忌、使用注意事项等考察，注意长期疗效观察。
3 中药临床试验的基本要求
3.1 受试对象选择
3.1.1 诊断标准 指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认的标准，分为西医诊断标准、中医诊断标准、中医辩证标准。标准来源：①国际统一标准；②国内统一标准：包括政府主管部门，全国性学术组织制订的诊断标准，《新药研究指导原则》的标准；③地方性学术组织制订的诊断标准；④研究者可根据实际情况按上述先后顺序进行选择。
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3.1.1.1 中医诊断标准 中医诊断包括病名诊断标准和证候(辨证)诊断标准，两个标准应分开列项。
标准的制定在可能的条件下应采用主次症的表达方式。例如具备某几项主症和几项次症就可以诊断为该病证。因为每个病例不可能具备所有条件，设立主次症的方式，规定了诊断该病种的最基本要求，使样本总体具有同质性。中医诊断标准应注意：①中医病名的合理选择：目前中药新药研制主要围绕病名进行，大部分品种以中医病名为研究主体，然后选取其中若干证候为观察对象。选择时注意病名应与处方主治范围密切相应，以最能反映该品种特征的病名为主治对象。在多个病名可供选择的情况下，应根据临床试验需要合理选择。如慢性胃炎可见于中医胃痛、痞满、呕吐、呃逆、吐血、便血等。以疼痛为主的胃病可选择胃痛的病名；而萎缩性胃炎多选择痞满证；②注意选择国家规范化的病名。如更年期综合症根据其临床表现，可见于中医的“年老血崩”、“年老经断复来”、“脏燥”等病症中。而国家《中医妇科学》的规范化病名为“经断前后诸证”，不可用“脏燥”等传统习惯病名。
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3.1.1.2 中医辨证标准 ①处方功效应与主治证候相对应。单一功效品种可以选择单证；并列功效的可选择复合证；不同主次功效品种可采用主证和兼证的设计方法。如活血功效主治瘀血证，利湿化痰功效主治痰湿中阻或痰湿阻络证；两种功效组合起来可治痰瘀互结或痰瘀阻络证，形成复合证。不同主次功效品种，可采用主次证或兼证的方式。孤立看待处方功效，有几项功效就分立几外中医证候的方法不可取。如益气活血品种应主治气虚血瘀证，而不要分割为气虚证和瘀血阻络两证观察；②临床主治证候的选择如果和教科书的分类相同，可以参照执行；如证候特征不同，则要根据品种特点另行拟定，不宜盲目照般；③在每个试验方案中，中医辩证分型不宜过多。一个品种主治一、二个中医证候即可。主治证候过多往往造成分组病例数难以保证，而且很难和药物功效完全相符；④主要病证问题。《法规》对病例数要求中提到了主要病证问题。所谓主要病症是指进行临床观察的每一种西医病种、中医病名、中医证候所应具备的基本病例数的要求。同一中医证候下分设两个西医病种，或西医病种下分设两个中医证候，那么其中每个病种或每个证候都要作为主要病证进行观察。
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3.1.1.3 西医诊断标准 ①西医病种的选择应注意限定主治范围，避免盲目扩大适应症。单纯止咳、化痰功效药物，主治应选择单纯支气管炎，而不应统称治疗气管炎。又如扁桃体炎，具有抗病毒功效品种可选急性充血性扁桃体炎；有明确抑菌功效可选化脓性扁桃体炎。如仅具备其中单一功效就称治扁桃体炎，则概念就欠准确。另一方面西医主治要定位准确。如治疗艾滋病的药应有抑制病毒或指标阴转的要求，它和提高艾滋病人免疫能力不是同一个概念；②西医病种的选择应注意药效学支持。如某些抗癌中药，药效学结果抑瘤率并不高；某些治糖尿病品种，促胰岛素分泌功能欠佳。这类药作为辅助治疗用药为妥，如作为抗癌或治糖尿病药物开发，则造成很大困难；③病种范围选择应量药力而行，避免求高求全的现象。例如治疗喘息性支气管炎伴有感染的情况，西医通过止咳、化痰、平喘、抗炎、甚至激素类等多种途径进行综合治疗。作为中药的临床研究若提出过高要求，则可能造成脱离实际的情况；④西医适应症要注意病种分期和病情轻重的选择。如脑血管病，是急性期、恢复期，还是后遗症期；糖尿病轻、中、重及分型要界定清楚；⑤注意中西病名选择的协调统一。同一试验中，不同中西医病名所代表的内涵并非等同概念。如吟嗽为中医病名，而在西医仅仅看成是肺炎、支气管炎等病的一个临床症状；同样，这两个西医病种的临床表现，又可以出现在中医咳嗽、痰证、喘证等不同中医病名中。因此，中西病名应能反映发展过程中的同一病理阶段，具有同质性。
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3.1.2 纳入标准：指纳入的合格受试者所应具备的条件。病例的选择在诊断标准这点上具有单一性，但各人体质、年龄、性别等都会有差异。某些病例虽然符合诊断标准，如老人、孕妇或患有某种病等，但入选后不利于疾病疗效的确切观察。因此，需要对纳入研究对象的其他条件作出规定。
纳入标准一般包括：①对于病情、病型、病期、病程的规定；②对年龄、性别、婚姻状况的规定；③对职业、居住地、个人嗜好状况等的规定。试验设计者可根据临床试验的需要选择合理的纳入标准。
3.1.3 排除标准：指不应该被纳入研究的条件，其目的在于排除其他情况对于研究结论的影响。包括①不符合诊断标准和纳入标准者；②虽符合诊断标准，但有下列情况之一者：a.同时患有其他病、证或合并症，不利于疗效判断者；b.已接受有关治疗，可能影响对效应指标观察者；c.伴有影响效应指标观测、判断的其他生理或病理状况，如月经周期；心、肝、肾损害，影响药物体内代谢者(如心、肝、肾疾病)；d.某些特征人群如被纳入研究则有悖于医疗道德者，如孕妇、婴幼儿、未成年人、高龄患者、过敏体质、病情危笃或疾病的晚期患者；e.不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病未能合作者；f.其他：如住地过远，未能随访者。
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上述“排除标准”并非是绝对的，不同的研究目的常有不同的排除标准。例如，糖尿病并发症的研究则可能需要纳入伴有该病所致的心、肝、肾损伤者，应该在临床方案设计考虑得当。
3.2 研究方法
包括临床科研设计方案、样本含量的计算、随机化方法、对照组的选择、盲法的实施、观测指标的确定、观测时点、疗效评定标准等。
3.2.1 观测指标的确定(包括指标的量化、实验室指标的检测方法等)
3.2.1.1 分类：包括诊断性指标、疗效性指标、安全性指标等。
3.2.1.2 观测指标的设计应注意以下遴选原则：①关联性：所选指标应与研究目的有本质的联系；②客观性：指标本身应具有客观特性，选择具有较强可客观测量的指标；③精确性：注意指标的准确性与可靠性；④灵敏性：选择灵敏性高的观察指标。以提高观测结果的阳性率，但要注意，过高的灵敏性容易造成假阳性；⑤特异性：选择特异性高的指标。反映了病证及效应的专属性，且不易受其他因素干扰。
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不同类别的指标对上述的特性有不同的要求，尤其是灵敏性和特异性常常存在互补的特点。同一指标，灵敏性高，其特异性往往下降；反之，若特异性高，灵敏性常常下降。在评价疗效的时候，要针对疾病的特点和试验药物的可能有效程度权衡灵敏性与特异性的关系，以确定指标的选择。例如，血沉，C反应蛋白在评价类风湿性关节炎的疗效时，既有一定的灵敏性，也有一定的特异性，较之以关节肿胀的改善与否具有较高专属性，也具有稳定性，不易受其他因素的影响；然而我们不应该选择骨关节X线的改善作为评价类风湿性关节炎的疗效指标。因为这一指标，虽然其特异性很高，其灵敏性(也即对于治疗的反应性)却很低，无法判断受试个体之间的反应差异。然而，当进行类风湿性关节炎的诊断时，骨关节的X线改变对于该病的确诊却有重要的价值，这恰恰是因为该指标具有特异性高的这一特性的缘故。
3.2.1.3 观测指标的量化 西医指标应采用公认的量化标准，如诊断分类、分型、分期、各种量表标准、实验室检测标准、安全性指标正常和异常范围的指标以及其他相关量化指标等。临床试验中注意避免不同医院间检测仪器及检测试剂的差异所形成的数据误差。
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中医证候观察(一般称为软指标)宜制定合理可行的量化方案，因它容易发生偏差，不易于统计。为了客观化和便于统计，临床观察中常把症状划分级别，采用半定时化指标：①分值按临床意义划分，不同临床意义同一分值具有可比性(如发热37.5℃和轻微头痛具有可比性；而和剧烈头痛病情不同，分值不同)；②注意临床可操作性，以便于临床操作。比如设头痛轻微、头痛剧烈、中等程度头痛，或症状轻微、症状中等、症状明显3个等级，临床就很难操作，随意性很大；③严格控制临床意义的选择。如头痛、眩晕对高血压病的临床意义较大，而浮肿、乏力、失眠等对其意义相对要小。如果把它们划在同一评分标准上，就可能由于非主要指标的改善掩盖了真正病情的评价。
3.2.1.4 观察指标的合理选择和规范化 ①注意选择特异性、敏感性、相关性好的指标；②指标客观性和可操作性好；③注意安全性指标设计。特别对毒理和临床试验中出现的毒性问题，要有针对性地设立观察项目；④不良反应观察指标要根据具体情况制定，如胃肠、神经、心血管、泌尿、生殖系统等。
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3.2.2 疗程与观测时点 疗程的确定应考虑到该类疾病治疗的一般治疗时限。自限性疾病要特别注意严格控制疗程，临床试验应在自愈期之前结束。同时对纳入病程要限定，如感冒5d，已进入到自愈期，则不宜纳入。观测时点应根据疾病的特征和试验观察的需要确定。一般地说，急性病观察间距要短，慢性病可以适当延长，注意不同疾病(如糖尿病)或指标对观测时点的特殊要求，并考虑到结束观察时，显愈病例是否能占到主要地位，是否有随访时限的要求。
3.2.3 试验用药 注意用药方法的合理性，包括用药途径、剂量、用法、时间、疗程、注意事项等。其中主要问题是应制定确切剂量和用法，不能光给范围，如1～2片/次或2～3次/d次是不行。疗程要统一。
3.2.4 对照药的合理选择 ①同类可比。主治的西医病种和中医病证应具有可比性。如对照药没有写明具有该项功能主治，则不应选取；②公认有效。公认的概念是要有法定标准。最好选药典收载的药品，不行再用部颁收载的药品，如找不到同类可比中药对照时，可在西药中选取。应注意对照药剂量、用法、疗程的合理选择。
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在试验需要或无法找到阳性对照的情况下，可考虑安慰剂对照。
3.2.5 多中心研究中的组织协调措施 由多个研究单位参加，而由一个单位总负责，按照相同的临床研究计划同时进行的临床研究称为多中心临床研究。对于某些疾病的研究，尤其发病率低的慢性病研究，由于一间医院病例的来源较少，完成研究所需时间过长或难于完成，或一间医院得出的结论的偶然性较大，由多中心临床研究得到的结论代表性较大，则往往要在多间医院进行研究。
对多中心合作研究的要求：①有较好的组织协调措施，采用统一的诊断、疗效标准，严谨的临床研究计划，研究人员事先要对临床科研计划有充分的理解。要对临床观察表格的填写有具体的规定，进行充分的说明；②要定期或不定期召开研究人员协调会，对研究中出现的问题进行协调、解决；③要对各单位的检测指标进行质量控制。在研究结果资料分析中要注意不同医院纳入研究对象的病情轻重差别，以及结果的一致性程度。
3.2.6 受试者的权益保障 伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的两项主要措施。
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3.2.6.1 伦理委员会工作目的是：从确保受试者权益，并为之提供公众保障的角度对临床试验进行监督。其工作要点是：性质独立，不受任何参与试验者的影响。试验方案须经伦理委员会同意并签发赞同的意见后，方能实施。试验期间所有试验方案的修改或发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告等。
3.2.6.2 临床试验必须取得受试者知情同意书的制度已为众多临床试验所接受，主要包括以下有关内容及事项的说明：①试验目的的表述；②说明试验的过程、期限与检查操作；③说明预期受试者可能的收益和可能发生的风险与不便；④说明受试者可能被分配到试验的不同组别；⑤受试者参加试验是自愿的，而且在试验的任何阶段有权随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响；⑥须使受试者了解，参加试验及其在试验中的个人资料均属保密，但伦理委员会、药品监督管理部门或申办者在工作需要时按规定程序可以查阅受试者参加试验的个人资料；⑦如发生与试验相关的非正式损害时，受试者可以获得适当的治疗和保险赔付等补偿；⑧试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料。必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加；⑨对无能力作出个人同意的受试者，应向其合法代表提供上述介绍与说明；⑩知情同意的说明过程应采用受试者或其合法代表能理解的语言和文字。
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4 临床试验及报告的评价
4.1 核查是否认真执行了临床试验方案。
4.2 采用的数据是否准确、可靠。例如400∶200人的一项临床试验，治疗前后各项安全性检查均正常，在临床试验中出现这种情况的可能性较小。其真实性值得考虑。
4.3 基线资料的可比性分析。随机化设计可提高组间均衡性，但不能保证良好均衡性一定存在，为此，需作好受试者基线情况测量，并就组间必要的基线指标进行可比性分析，对组间基线可比性情况作出判断。可靠的疗效分析是建立在基线可比性的基础之上的。
4.4 考察是否报告了所有的阳性和阴性试验结局。
4.5 疗效评价标准及方法是否具有科学性、可行性，是否采用了具有权威性、现行公认的标准，是否客观分析了中医证候疗效，是否对重要效应指标的变化作了客观分析和评价。
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疗效统计主要包括以下几主面：总疗效、中医证候疗效、不同病种、年龄、病程、病情程度、疗程与疗效关系。临床客观指标，主要症状、体征、理化检测指标的疗效情况，各参加试验单位试验结果的疗效分析。
4.6 剔除病例是否符合有关标准，失访退出病例数量如何，是否有组间情况的比较分析，有关药物疗效安全性评价是否建立在所有病例资料基础之上，这里退出、失访、剔除病例情况分析。一般不超过5%，组间分布应均等，如果超过15%，疗效可靠性受很大影响。
4.7 受试者依从性如何，有否评价。
4.8 多中心试验临床一致性评价如何。如各单位的评价差距较大，应有合理分析。
4.9 对药的不良反应是否作了总结分析，包括不良反应的临床表现、检测指标异常、发生率、严重程度、消除方式，是否客观评价了药物的安全性。安全性评价要总结各项安全性检查结果，包括心、肝、肾、血、尿、便的检验。特殊情况根据需要增加相关项目。注意组间情况的比较分析和个例的说明，特别要说明有无疗后新的异常病例。
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4.10 临床试验总结采用的统计学方法是否科学，应按资料的不同性质选择相应的统计学方法，作出统计学结论。临床疗效常常是等级资料，要按等级资料处理。选用秩和检验、Ridit、等级序值法等。
4.11 总体评价结论是否考虑了统计学意义和临床意义。如血压降5mmHg，可有统计学意义，但无临床意义。对药物的疗效、安全性和实用价值作了全面评价。我们遇见过这样的结果，治疗组优于对照组，但治疗组与安慰剂组差异无显著性，实际上这个药无效。
4.12 临床试验有否质量监督的评价报告，评价结果如何。
4.13 使用说明书是否与临床试验结果相一致。
【作者简介】 寿小云(1947-)，男，副教授，副主任医师。主要从事中药新药临床与技术审评及中医诊断学的研究工作。联系电话：67012986转225。
收稿：2000-07-21, 百拇医药