非甾体抗炎药的不良反应及改进抗炎药物治疗的新发展
作者：傅得兴 黄公怡
单位：卫生部北京医院，北京 100730
关键词：非甾体抗炎药；环氧化酶抑制剂；不良反应；前列腺素
中国新药杂志000905 [摘要] 本文综述了非甾体抗炎药的不良反应及引起不良反应的危险因素和机制，阐述了预防不良反应的措施及抗炎药物治疗的新发展。
[中图分类号]R971.2 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2000)09-0604-05
The adverse drug reactions of NSAIDs and their new developments
FU De-xing HUANG Gong-yi
, http://www.100md.com
(Beijing Hospital,Ministry of Public Health,Beijing 100730,China)
[Abstract] The ADRs of NSAIDs,their mechanisms,and the risk factors to induce them were reviewed in this paper.Measures for prevention of ADRs of these drugs and their new developments were also introduced.
[Key words] NSAIDs;cyclooxygenae inhibitor;side effect;prostaglandin
非甾体抗炎药(NSAIDs)具有良好的抗炎、解热和镇痛作用。临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎和多种免疫功能紊乱的炎症性疾病及各种疼痛(如牙痛、头痛、痛经及肌肉痛)症状的缓解和肿瘤止痛的阶梯治疗。它是目前处方药和非处方药处方量最大的一类药物之一。据报道[1]，美国1991年NSAIDs的处方量约70亿张，按人口统计，每1万人中就有2 786张处方。但由于可引起各种不良反应，特别是消化道损伤和肾损害，影响患者的依从性，严重的需要住院治疗，甚至引起死亡。因此，预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题。
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1 NSAIDs的不良反应
1.1 消化道损害 NSAIDs的消化道损害主要的和最严重的表现是胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。据国外报道[2]，NSAIDs消化道溃疡的发生率约15%～30%，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107 000人，其中死亡16 000人。最近国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出，药物不良反应的25%是由NSAIDs引起的。在14个国家1 826例患者的内窥镜调查中证实NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向，长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损，同时有24%的患者有明显的溃疡。美国和英国的许多对照研究报道，住院患者中大约34%～80%的死亡发生在服用过NSAIDs的患者。
1.2 肾损害 NSAIDs引起的肾损害表现为急性肾功能不全、间质性肾炎、镇痛药性肾炎、肾乳头坏死、水钠潴留、高血钾等[3，4]。由NSAIDs所致肾衰占所有肾衰患者的6%，占药物引起急性肾衰的16%和所有急性肾衰的3%，终末肾衰的30%[4]。吲哚美辛可致肾衰和水肿，苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病。
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1.3 肝损害 几乎所有的NSAIDs均可致肝损害，从轻度的肝酶升高到严重的肝细胞坏死。据统计228 392例服用NSAIDs患者肝病危险度为未服用NSAIDs者的2.3倍[5]。对乙酰氨基酚大剂量长期使用可致严重的肝毒性，尤以肝坏死最常见。早期研究中150例对乙酰氨基酚中毒的病例中30%发生肝损害，总死亡率1%～2%。这种肝损害是由于对乙酰氨基酚肝细胞色素P450氧化酶代谢产生过量活性代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺所致。由于国内含对乙酰氨基酚的复方制剂多达30余种，且其非处方药大量销售，使用广泛，因此应引起充分注意。
1.4 其他不良反应 几乎所有的NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血时间延长，也可致再生障碍性贫血及粒细胞减少。保泰松、吲哚美辛及双氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度分别为8.7，12.7和8.8。NSAIDs也可致变态反应，表现为皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎、瘙痒、光敏反应及哮喘等。其变态反应的危险度为未用NSAIDs的2倍。
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2 NSAIDs不良反应的危险因素
NSAIDs的不良反应与多种因素有关。据英国对1 457例胃肠道出血患者和10 000例对照组的统计比较表明[6]，由NSAIDs引起上消化道出血的相对危险性为未用过NSAIDs的4.7倍。有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡史者的13.5倍。用药的剂量及合并用药的数目也直接关系到NSAIDs的安全性。布洛芬剂量>2 500mg/d者上消化道出血的危险性为<2 500mg/d者的2.62倍。而服用1种以上NSAIDs者上消化道出血的相对危险性比单用1种NSAIDs者大2倍。Henry 等[7]对12种NSAIDs的综合分析(meta-analysis)结果表明，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下，如将布洛芬对胃肠道相对危险性系数定为1.0，那么其余11种药则在2.3～11.7之间。它们依次为：双氯芬酸(2.3)，双氯尼酸和芬布芬(均为3.5)，阿司匹林(4.8)，舒林酸(6.0)，萘普生(7.0)，吲哚美辛(8.0)，吡罗昔康(9.0)，酮洛芬(10.3)，托美汀(11.0)，阿扎丙宗(11.7)。公众健康组织(HRG)也曾比较了9种NSAIDs的胃肠道不良反应，其中以吡罗昔康胃肠损害最严重。并指出，自1982年吡罗昔康上市至1994年7月已有299例死亡，其中50%死于严重溃疡、出血或穿孔等胃肠道并发症，因此要求停止该药的销售。另外值得注意的是NSAIDs对消化道的损害随着年龄的增长而增加，50～59岁，60～69岁及70～80岁，其上消化道出血的相对危险性分别为24～49岁的1.6，3.1和5.6倍。预报因子多变量回归分析表明，患者年龄是与NSAIDs有关的胃病的主要预报因子，其次是以前NSAIDs引起的胃肠道不良反应的病史、患者致残程度、服用NSAIDs的剂量及泼尼松的使用。最近一次大规模的临床试验确定了NSAIDs引起严重并发症(穿孔、出血、胃梗阻)的4项危险因素为：年龄大，消化道溃疡史，胃出血史，心血管病。试验的结果估计，年龄≥75岁并有其他3项危险因素的人，会有9%的可能性在6个月内出现上消化道严重并发症。
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NSAIDs诱发急性肾衰的危险因素有：充血性心衰、肝硬化、肾病综合征、服用利尿剂、慢性肾衰、肾小球肾炎、老年等等。
3 NSAIDs不良反应的发生机制
3.1 抑制环氧化酶(COX)活性，干扰花生四烯酸代谢，从而阻断前列腺素(PG)的生物合成 NSAIDs的抗炎镇痛作用及其致溃疡出血和肾损害的不良反应是两种并存的特性，都是通过对抑制COX的活性而干扰PG生物合成所致。PG具有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向弥散，增加胃粘液及碳酸氢盐分泌，维护粘膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和粘膜的良好血流状态，从而提供有利于粘膜复原的环境。PG还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性[8]。以上诸因素均对胃粘膜起保护作用。由于NSAIDs抑制了COX而使PG减少，结果使胃粘膜失去保护屏障而造成了胃肠道的损害。另一方面，由于COX被抑制，脂氧酶(LO)代谢途径被激活，花生四烯酸LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，同时促进中性粒细胞脱颗粒，释放O-2和H2O-2等活性氧，损伤粘膜细胞。LTB4中性粒细胞聚集作用还可导致胃粘膜区微循环被中性粒细胞阻塞，形成白细胞血栓，造成局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶(XD)转化成黄嘌呤氧化酶(XO)，产生O-2，H2O-2等。肽白三烯LTC4，LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而产生活性氧，造成粘膜损伤[9]。白三烯也是强烈的致炎反应的介质，可引起支气管收缩，血管通透性增加，白细胞粘附于血管壁，并可致水肿[10]。
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近年来研究表明[10，11]，COX有2种亚型，即COX-1和COX-2。COX-1为结构酶，通过促进某些PG的生物合成而发挥各种内环境平衡的作用。保护胃粘膜层及抑制胃酸分泌，调节肾血流动力学和水电介质的平衡，以维持胃粘膜的完整性和正常的肾功能。由COX-1引发的另一个花生四烯酸代谢产物血栓素2(TXA2)还能刺激血小板聚集以维持体内正常的凝血机制。COX-2是诱导酶，存在于白细胞中，炎症和疼痛时合成PG。传统的NSAIDs对COX-2和COX-1的抑制无选择性，因此，在发挥治疗作用的同时对消化道和肾产生不同程度的毒副作用。
3.2 直接的损伤作用 有的弱有机酸类NSAIDs在胃酸低pH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞而解离成离子型。离子型不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。
4 NSAIDs不良反应的预防
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4.1 正确诊断，严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用 尽量避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度地降低和避免不良反应的产生。小剂量能解决问题的绝不用大剂量。避免重复用药。
4.2 发现NSAIDs致消化性溃疡或出血、肾损害等应及时停药，并积极治疗并发症 长期应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降应立即停药。并应戒烟、忌酒、不应服用含咖啡因或酸性饮料。
4.3 尽量避免和减少各种危险因素对用药的影响 对既往有溃疡病、血压高、心功能不全、脱水、严重感染及败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、皮质激素、氨基糖苷类抗生素等患者，应慎用或避免使用NSAIDs药物。
4.4 老年人慎用 必须详细了解老年人的病史及用药史，以便制定合理的用药方案。一般应从小剂量开始，避免用药过频，以免因使用NSAIDs而出汗过多，体温骤降而虚脱甚至休克，且应注意对胃粘膜的保护。
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4.5 合理选用不良反应小的品种和剂型 如布洛芬对上消化道的相对危险性比其他NSAIDs低50%，而吡罗昔康则比其他NSAIDs大50%，因此在某些场合可用前者代替后者。对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效，因此可用其代替布洛芬[10]。还有资料表明，肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损伤比常规制剂小，且其水杨酸和萘普生的血药浓度与常规制剂类似[12]，因此可用其肠溶制剂代替常规制剂。非乙酰化的酯类对PG和血小板影响较小，比阿司匹林更安全，如双水杨酯(sasalate)在胃中不分解，对胃刺激性小。
4.6 加用胃粘膜保护剂以减少NSAIDs对胃肠道的损害 据报道[12]，奥美拉唑40mg，qd，共8周，可使服用NSAIDs引起的胃肠溃疡愈合率达95%，雷尼替丁150mg，bid,其愈合率为53%。米索前列醇具有抗分泌及胃粘膜保护作用，能减少托美丁等对十二指肠的损伤。420例骨关节炎患者在接受布洛芬、吡罗昔康或萘普生治疗的同时加服米索前列醇100μg或200μg,qid,结果溃疡发生率分别为5.6%和1.5%，而安慰剂组为21%。在598例骨关节炎患者中200例服用奥湿克(每片含双氯芬酸50mg,米索前列醇200μg)200例服用吡罗昔康，198例服用萘普生，4周后经内窥镜检查，3组粘膜糜烂发生率分别为12%，31%和47%[13]。但世界范围的研究结果指出：服用米索前列醇200μg,qid,约9%～12%的患者可出现轻至中度的能自愈的腹泻。
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5 特异性COX-2抑制剂的发展
自1972年Vane等揭示了NSAIDs是通过抑制COX而阻断花生四烯酸合成炎症介质PGs而发挥抗炎止痛的机制后，1991年Xie等又发现了COX的2种同工酶即COX-1和COX-2及其生理功能，从而解释了NSAIDs在发挥治疗作用时产生胃肠道及肾的不良反应的原因。此后化学家们合成各种选择性COX-2抑制剂，企图在保持抗炎作用的同时尽量减少对胃肠道和肾脏的毒性。最近根据酶学或生物化学数据、生物学或药理学数据及临床数据等3项指标，将COX抑制剂分成COX-1特异性抑制剂、COX非特异性抑制剂、COX-2倾向性(Preferential)抑制剂和COX-2特异性抑制剂4大类[14]。传统的NSAIDs大多数为非特异性COX抑制剂。尼美舒利和美罗昔康属倾向性COX-2抑制剂，赛来昔布(celecoxib，西乐葆)和罗非昔布(rofecoxib)为特异性COX-2抑制剂[15]。
, 百拇医药 美罗昔康是吡罗昔康的衍生物，它对COX-2的抑制强度为对COX-1抑制强度的3～77倍。口服后吸收缓慢，达峰时间为5～6h,消除t1/2为20h。有效剂量7.5～22.5mg/d，qd即可[15]。据MELISSA试验表明[16]，9 323例类风湿关节炎患者随机、双盲分成美罗昔康组(4 635例，服美罗昔康7.5mg)和双氯芬酸组(4 688例，服双氯芬酸100mg)，疗程均为28d。试验结束时，美罗昔康组的胃肠道不良反应事件的发生率为13%，双氯芬酸组为19%(P<0.001)。但其疗效不如双氯芬酸组(P<0.01)。SELECT试验[17]采用跨国多中心、随机双盲平行的方法，将8 656例骨关节炎患者分成美罗昔康组4 320例(服美罗昔康7.5mg)和吡罗昔康组4 336例(服吡罗昔康20mg)，疗程均为28d。结果表明，前者胃肠道不良反应事件明显低于吡罗昔康组(P<0.001)，但两者疗效相等。
赛来昔布是美国西尔公司推出的第一个特异性COX-2抑制剂，其对COX-2选择性强度为对COX-1抑制强度的375倍。口服迅速吸收，达峰时间为3h，在体内广泛代谢，消除t1/2为11.2h[15]。美国FDA关节炎顾问委员会已建议批准其用于骨关节炎和类风湿性关节炎的对症治疗。目前世界范围内已用了14 000余例。100和200mg，bid西乐葆对骨关节炎和类风湿性关节炎的疼痛缓解明显优于安慰剂，其疗效与萘普生500mg，bid相当。与NSAIDs及安慰剂比较的4 700例临床试验的结果表明，内窥镜报告其胃肠毒性较低。在骨关节炎和类风湿性关节炎临床试验中接受萘普生的患者溃疡发生率为25%，而用西乐葆者溃疡发生率与安慰剂无明显差异。在6个月的类风湿性关节炎临床试验中，用西乐葆者溃疡发生率为4%，双氯芬酸则为15%[18]。
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由默沙东公司生产的罗非昔布是第2个特异性COX-2抑制剂，其对COX-2选择性抑制强度是抑制COX-1的800倍[15]。最近，在美国风湿病学院圣地亚哥会议上提出2个骨关节炎Ⅲ期临床试验报告表明，其疗效与其他NSAIDs相同。另有1 427例骨关节炎患者服用罗非昔布25mg及50mg,qd,其溃疡累计发生率与安慰剂类似，且明显少于800mg，tid的布洛芬。在12周终点时，溃疡发生率安慰剂组为7.3%，罗非昔布25mg，qd组为4.7%，50mg，qd组为8.1%，而布洛芬组为28.5%。罗非昔布对肾损害与其他药物相似，轻度液体潴留发生率为3.5%，布洛芬为4%[19]。
COX-2抑制剂的研究不仅为抗炎治疗开辟了新的途径，而且对老年性痴呆和结肠癌也有潜在的治疗作用。经临床观察证实，NSAIDs可延缓老年性痴呆的发展进程。210例老年痴呆患者每日服用NSAIDs或阿司匹林的32例老年性痴呆的发展，比177例不用NSAIDs者病程发展缓慢[20]。另有1 684例研究表明，服用NSAIDs至少2年的老年人，其发生老年性痴呆的相对危险为0.40，而服用NSAIDs不到2年者的相对危险为0.65[21]。实验证明，抑制COX-2有助于防治肠道息肉病和结肠癌。尼美舒利与赋形剂相比可使小鼠大小肠息肉减少52%。赛来昔布可抑制小鼠直肠癌的发生率和增殖率分别约93%和97%，减少小鼠直肠癌负荷87%以上[22]。但是COX-2选择性抑制剂的假设在临床实践中毕竟为时不长，还存在某些不完善之处，因此某些学者也提出了一些质疑。有实验证明，选择性COX-2抑制剂也可使结肠溃疡恶化致肠壁穿孔，实验大鼠100%死亡。选择性COX-2抑制剂1745337可明显阻断大鼠溃疡的治疗。并且有的研究表明，炎症部位中绝大多数的PG是由COX-1衍化而来的。从目前报道看，选择性COX-2抑制剂对关节炎的疗效并不比非选择性COX-2抑制剂更好。因此，从抗炎镇痛作用的角度，COX-2选择性抑制剂并不是对关节炎治疗的革命性贡献。在是否真的安全无毒及COX-2是否真的需要抑止等方面，这些质疑将有待于今后实践中加以回答，为推动抗炎药物治疗的新发展，在对该类药物作评价时仍应以临床疗效和安全性为基本依据。
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作者简介：傅得兴(1935-)，男，主任药师。研究方向：临床药学及药剂。联系电话：65132266-3637。
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收稿：1999-11-03
修回：2000-04-11, 百拇医药
单位：卫生部北京医院，北京 100730
关键词：非甾体抗炎药；环氧化酶抑制剂；不良反应；前列腺素
中国新药杂志000905 [摘要] 本文综述了非甾体抗炎药的不良反应及引起不良反应的危险因素和机制，阐述了预防不良反应的措施及抗炎药物治疗的新发展。
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1.1 消化道损害 NSAIDs的消化道损害主要的和最严重的表现是胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。据国外报道[2]，NSAIDs消化道溃疡的发生率约15%～30%，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107 000人，其中死亡16 000人。最近国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出，药物不良反应的25%是由NSAIDs引起的。在14个国家1 826例患者的内窥镜调查中证实NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向，长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损，同时有24%的患者有明显的溃疡。美国和英国的许多对照研究报道，住院患者中大约34%～80%的死亡发生在服用过NSAIDs的患者。
1.2 肾损害 NSAIDs引起的肾损害表现为急性肾功能不全、间质性肾炎、镇痛药性肾炎、肾乳头坏死、水钠潴留、高血钾等[3，4]。由NSAIDs所致肾衰占所有肾衰患者的6%，占药物引起急性肾衰的16%和所有急性肾衰的3%，终末肾衰的30%[4]。吲哚美辛可致肾衰和水肿，苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病。
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1.3 肝损害 几乎所有的NSAIDs均可致肝损害，从轻度的肝酶升高到严重的肝细胞坏死。据统计228 392例服用NSAIDs患者肝病危险度为未服用NSAIDs者的2.3倍[5]。对乙酰氨基酚大剂量长期使用可致严重的肝毒性，尤以肝坏死最常见。早期研究中150例对乙酰氨基酚中毒的病例中30%发生肝损害，总死亡率1%～2%。这种肝损害是由于对乙酰氨基酚肝细胞色素P450氧化酶代谢产生过量活性代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺所致。由于国内含对乙酰氨基酚的复方制剂多达30余种，且其非处方药大量销售，使用广泛，因此应引起充分注意。
1.4 其他不良反应 几乎所有的NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血时间延长，也可致再生障碍性贫血及粒细胞减少。保泰松、吲哚美辛及双氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度分别为8.7，12.7和8.8。NSAIDs也可致变态反应，表现为皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎、瘙痒、光敏反应及哮喘等。其变态反应的危险度为未用NSAIDs的2倍。
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2 NSAIDs不良反应的危险因素
NSAIDs的不良反应与多种因素有关。据英国对1 457例胃肠道出血患者和10 000例对照组的统计比较表明[6]，由NSAIDs引起上消化道出血的相对危险性为未用过NSAIDs的4.7倍。有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡史者的13.5倍。用药的剂量及合并用药的数目也直接关系到NSAIDs的安全性。布洛芬剂量>2 500mg/d者上消化道出血的危险性为<2 500mg/d者的2.62倍。而服用1种以上NSAIDs者上消化道出血的相对危险性比单用1种NSAIDs者大2倍。Henry 等[7]对12种NSAIDs的综合分析(meta-analysis)结果表明，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下，如将布洛芬对胃肠道相对危险性系数定为1.0，那么其余11种药则在2.3～11.7之间。它们依次为：双氯芬酸(2.3)，双氯尼酸和芬布芬(均为3.5)，阿司匹林(4.8)，舒林酸(6.0)，萘普生(7.0)，吲哚美辛(8.0)，吡罗昔康(9.0)，酮洛芬(10.3)，托美汀(11.0)，阿扎丙宗(11.7)。公众健康组织(HRG)也曾比较了9种NSAIDs的胃肠道不良反应，其中以吡罗昔康胃肠损害最严重。并指出，自1982年吡罗昔康上市至1994年7月已有299例死亡，其中50%死于严重溃疡、出血或穿孔等胃肠道并发症，因此要求停止该药的销售。另外值得注意的是NSAIDs对消化道的损害随着年龄的增长而增加，50～59岁，60～69岁及70～80岁，其上消化道出血的相对危险性分别为24～49岁的1.6，3.1和5.6倍。预报因子多变量回归分析表明，患者年龄是与NSAIDs有关的胃病的主要预报因子，其次是以前NSAIDs引起的胃肠道不良反应的病史、患者致残程度、服用NSAIDs的剂量及泼尼松的使用。最近一次大规模的临床试验确定了NSAIDs引起严重并发症(穿孔、出血、胃梗阻)的4项危险因素为：年龄大，消化道溃疡史，胃出血史，心血管病。试验的结果估计，年龄≥75岁并有其他3项危险因素的人，会有9%的可能性在6个月内出现上消化道严重并发症。
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NSAIDs诱发急性肾衰的危险因素有：充血性心衰、肝硬化、肾病综合征、服用利尿剂、慢性肾衰、肾小球肾炎、老年等等。
3 NSAIDs不良反应的发生机制
3.1 抑制环氧化酶(COX)活性，干扰花生四烯酸代谢，从而阻断前列腺素(PG)的生物合成 NSAIDs的抗炎镇痛作用及其致溃疡出血和肾损害的不良反应是两种并存的特性，都是通过对抑制COX的活性而干扰PG生物合成所致。PG具有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向弥散，增加胃粘液及碳酸氢盐分泌，维护粘膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和粘膜的良好血流状态，从而提供有利于粘膜复原的环境。PG还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性[8]。以上诸因素均对胃粘膜起保护作用。由于NSAIDs抑制了COX而使PG减少，结果使胃粘膜失去保护屏障而造成了胃肠道的损害。另一方面，由于COX被抑制，脂氧酶(LO)代谢途径被激活，花生四烯酸LO代谢途径产生白三烯LTB4和肽白三烯LTC4，LTD4等。LTB4是极强的中性粒细胞趋化剂和聚集剂，同时促进中性粒细胞脱颗粒，释放O-2和H2O-2等活性氧，损伤粘膜细胞。LTB4中性粒细胞聚集作用还可导致胃粘膜区微循环被中性粒细胞阻塞，形成白细胞血栓，造成局部缺血，激活血管内皮细胞内黄嘌呤脱氢酶(XD)转化成黄嘌呤氧化酶(XO)，产生O-2，H2O-2等。肽白三烯LTC4，LTD4等是强平滑肌收缩剂，引起胃粘膜血管收缩局部缺血，刺激XO生成，从而产生活性氧，造成粘膜损伤[9]。白三烯也是强烈的致炎反应的介质，可引起支气管收缩，血管通透性增加，白细胞粘附于血管壁，并可致水肿[10]。
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近年来研究表明[10，11]，COX有2种亚型，即COX-1和COX-2。COX-1为结构酶，通过促进某些PG的生物合成而发挥各种内环境平衡的作用。保护胃粘膜层及抑制胃酸分泌，调节肾血流动力学和水电介质的平衡，以维持胃粘膜的完整性和正常的肾功能。由COX-1引发的另一个花生四烯酸代谢产物血栓素2(TXA2)还能刺激血小板聚集以维持体内正常的凝血机制。COX-2是诱导酶，存在于白细胞中，炎症和疼痛时合成PG。传统的NSAIDs对COX-2和COX-1的抑制无选择性，因此，在发挥治疗作用的同时对消化道和肾产生不同程度的毒副作用。
3.2 直接的损伤作用 有的弱有机酸类NSAIDs在胃酸低pH情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞而解离成离子型。离子型不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。
4 NSAIDs不良反应的预防
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4.1 正确诊断，严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用 尽量避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度地降低和避免不良反应的产生。小剂量能解决问题的绝不用大剂量。避免重复用药。
4.2 发现NSAIDs致消化性溃疡或出血、肾损害等应及时停药，并积极治疗并发症 长期应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降应立即停药。并应戒烟、忌酒、不应服用含咖啡因或酸性饮料。
4.3 尽量避免和减少各种危险因素对用药的影响 对既往有溃疡病、血压高、心功能不全、脱水、严重感染及败血症、高血钾、高血钠或应用利尿剂、皮质激素、氨基糖苷类抗生素等患者，应慎用或避免使用NSAIDs药物。
4.4 老年人慎用 必须详细了解老年人的病史及用药史，以便制定合理的用药方案。一般应从小剂量开始，避免用药过频，以免因使用NSAIDs而出汗过多，体温骤降而虚脱甚至休克，且应注意对胃粘膜的保护。
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4.5 合理选用不良反应小的品种和剂型 如布洛芬对上消化道的相对危险性比其他NSAIDs低50%，而吡罗昔康则比其他NSAIDs大50%，因此在某些场合可用前者代替后者。对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量的布洛芬同样有效，因此可用其代替布洛芬[10]。还有资料表明，肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损伤比常规制剂小，且其水杨酸和萘普生的血药浓度与常规制剂类似[12]，因此可用其肠溶制剂代替常规制剂。非乙酰化的酯类对PG和血小板影响较小，比阿司匹林更安全，如双水杨酯(sasalate)在胃中不分解，对胃刺激性小。
4.6 加用胃粘膜保护剂以减少NSAIDs对胃肠道的损害 据报道[12]，奥美拉唑40mg，qd，共8周，可使服用NSAIDs引起的胃肠溃疡愈合率达95%，雷尼替丁150mg，bid,其愈合率为53%。米索前列醇具有抗分泌及胃粘膜保护作用，能减少托美丁等对十二指肠的损伤。420例骨关节炎患者在接受布洛芬、吡罗昔康或萘普生治疗的同时加服米索前列醇100μg或200μg,qid,结果溃疡发生率分别为5.6%和1.5%，而安慰剂组为21%。在598例骨关节炎患者中200例服用奥湿克(每片含双氯芬酸50mg,米索前列醇200μg)200例服用吡罗昔康，198例服用萘普生，4周后经内窥镜检查，3组粘膜糜烂发生率分别为12%，31%和47%[13]。但世界范围的研究结果指出：服用米索前列醇200μg,qid,约9%～12%的患者可出现轻至中度的能自愈的腹泻。
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5 特异性COX-2抑制剂的发展
自1972年Vane等揭示了NSAIDs是通过抑制COX而阻断花生四烯酸合成炎症介质PGs而发挥抗炎止痛的机制后，1991年Xie等又发现了COX的2种同工酶即COX-1和COX-2及其生理功能，从而解释了NSAIDs在发挥治疗作用时产生胃肠道及肾的不良反应的原因。此后化学家们合成各种选择性COX-2抑制剂，企图在保持抗炎作用的同时尽量减少对胃肠道和肾脏的毒性。最近根据酶学或生物化学数据、生物学或药理学数据及临床数据等3项指标，将COX抑制剂分成COX-1特异性抑制剂、COX非特异性抑制剂、COX-2倾向性(Preferential)抑制剂和COX-2特异性抑制剂4大类[14]。传统的NSAIDs大多数为非特异性COX抑制剂。尼美舒利和美罗昔康属倾向性COX-2抑制剂，赛来昔布(celecoxib，西乐葆)和罗非昔布(rofecoxib)为特异性COX-2抑制剂[15]。
, 百拇医药 美罗昔康是吡罗昔康的衍生物，它对COX-2的抑制强度为对COX-1抑制强度的3～77倍。口服后吸收缓慢，达峰时间为5～6h,消除t1/2为20h。有效剂量7.5～22.5mg/d，qd即可[15]。据MELISSA试验表明[16]，9 323例类风湿关节炎患者随机、双盲分成美罗昔康组(4 635例，服美罗昔康7.5mg)和双氯芬酸组(4 688例，服双氯芬酸100mg)，疗程均为28d。试验结束时，美罗昔康组的胃肠道不良反应事件的发生率为13%，双氯芬酸组为19%(P<0.001)。但其疗效不如双氯芬酸组(P<0.01)。SELECT试验[17]采用跨国多中心、随机双盲平行的方法，将8 656例骨关节炎患者分成美罗昔康组4 320例(服美罗昔康7.5mg)和吡罗昔康组4 336例(服吡罗昔康20mg)，疗程均为28d。结果表明，前者胃肠道不良反应事件明显低于吡罗昔康组(P<0.001)，但两者疗效相等。
赛来昔布是美国西尔公司推出的第一个特异性COX-2抑制剂，其对COX-2选择性强度为对COX-1抑制强度的375倍。口服迅速吸收，达峰时间为3h，在体内广泛代谢，消除t1/2为11.2h[15]。美国FDA关节炎顾问委员会已建议批准其用于骨关节炎和类风湿性关节炎的对症治疗。目前世界范围内已用了14 000余例。100和200mg，bid西乐葆对骨关节炎和类风湿性关节炎的疼痛缓解明显优于安慰剂，其疗效与萘普生500mg，bid相当。与NSAIDs及安慰剂比较的4 700例临床试验的结果表明，内窥镜报告其胃肠毒性较低。在骨关节炎和类风湿性关节炎临床试验中接受萘普生的患者溃疡发生率为25%，而用西乐葆者溃疡发生率与安慰剂无明显差异。在6个月的类风湿性关节炎临床试验中，用西乐葆者溃疡发生率为4%，双氯芬酸则为15%[18]。
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由默沙东公司生产的罗非昔布是第2个特异性COX-2抑制剂，其对COX-2选择性抑制强度是抑制COX-1的800倍[15]。最近，在美国风湿病学院圣地亚哥会议上提出2个骨关节炎Ⅲ期临床试验报告表明，其疗效与其他NSAIDs相同。另有1 427例骨关节炎患者服用罗非昔布25mg及50mg,qd,其溃疡累计发生率与安慰剂类似，且明显少于800mg，tid的布洛芬。在12周终点时，溃疡发生率安慰剂组为7.3%，罗非昔布25mg，qd组为4.7%，50mg，qd组为8.1%，而布洛芬组为28.5%。罗非昔布对肾损害与其他药物相似，轻度液体潴留发生率为3.5%，布洛芬为4%[19]。
COX-2抑制剂的研究不仅为抗炎治疗开辟了新的途径，而且对老年性痴呆和结肠癌也有潜在的治疗作用。经临床观察证实，NSAIDs可延缓老年性痴呆的发展进程。210例老年痴呆患者每日服用NSAIDs或阿司匹林的32例老年性痴呆的发展，比177例不用NSAIDs者病程发展缓慢[20]。另有1 684例研究表明，服用NSAIDs至少2年的老年人，其发生老年性痴呆的相对危险为0.40，而服用NSAIDs不到2年者的相对危险为0.65[21]。实验证明，抑制COX-2有助于防治肠道息肉病和结肠癌。尼美舒利与赋形剂相比可使小鼠大小肠息肉减少52%。赛来昔布可抑制小鼠直肠癌的发生率和增殖率分别约93%和97%，减少小鼠直肠癌负荷87%以上[22]。但是COX-2选择性抑制剂的假设在临床实践中毕竟为时不长，还存在某些不完善之处，因此某些学者也提出了一些质疑。有实验证明，选择性COX-2抑制剂也可使结肠溃疡恶化致肠壁穿孔，实验大鼠100%死亡。选择性COX-2抑制剂1745337可明显阻断大鼠溃疡的治疗。并且有的研究表明，炎症部位中绝大多数的PG是由COX-1衍化而来的。从目前报道看，选择性COX-2抑制剂对关节炎的疗效并不比非选择性COX-2抑制剂更好。因此，从抗炎镇痛作用的角度，COX-2选择性抑制剂并不是对关节炎治疗的革命性贡献。在是否真的安全无毒及COX-2是否真的需要抑止等方面，这些质疑将有待于今后实践中加以回答，为推动抗炎药物治疗的新发展，在对该类药物作评价时仍应以临床疗效和安全性为基本依据。
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作者简介：傅得兴(1935-)，男，主任药师。研究方向：临床药学及药剂。联系电话：65132266-3637。
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收稿：1999-11-03
修回：2000-04-11, 百拇医药