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中国新药杂志000931 ▲ 2000年上半年FDA批准的治疗内分泌病新药
* AndroGel(睾酮凝胶，批准日期：2000年2月) 是水醇性凝胶，可涂于肩、上臂和/或腹部干燥的清洁皮肤上。通过皮肤可连续给患者24h输送睾酮。适用于男性原发性性腺机能减退或因内源睾酮分泌不足而致的促性腺激素分泌不足性性腺机能减退，特征是血清睾酮水平低。此外，它也具有这类药物所共有的作用。
在一项对1% AndroGel的临床研究中，227例性腺机能减退男性接受2期治疗：前90d为开始治疗期，后90d为延长治疗期。结果表明，剂量为5 g和10 g的治疗组患者其血清睾酮浓度在d1即升高至正常值，如继续用此剂量治疗，则睾酮水平可以维持到整个180d的疗程。5，7.5和10 g剂量都能明显增加总体重及总瘦体重和减少总肥体重及体脂肪百分比。此外，10 g剂量能显著增加髋和脊柱的骨矿物质密度。所有剂量都可使患者明显增强性欲及阴茎勃起能力，对情绪及疲劳都有改善作用。不良反应(>1%)有痤疮、脱发、用药部位反应、虚弱、抑郁、头痛等。AndroGel对患乳腺或前列腺癌的男性禁忌。
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* Activella片剂(批准日期：2000年4月) 是Novo Nordisk公司的雌激素17-β-雌二醇(1mg)和孕激素醋酸炔诺酮(0.5mg)复方激素替代治疗药(HRT)，用于绝经期后(子宫完好)妇女的骨质疏松预防，也适用于几种停经相关性症状，如严重的血管舒缩症状和阴道萎缩。此药也在欧洲获准用于绝经期后骨质疏松的预防。
2项美国和欧洲的多中心、安慰剂对照临床试验对单独用不同剂量的雌二醇和炔诺酮、Activella或安慰剂对子宫完好的绝经期妇女[腰脊柱骨矿物质密度(BMD)在健康年轻妇女平均值的2个标准偏差以内]BMD的作用。治疗期间补充钙(500～1 000mg/d)。结果显示，2项研究的Activella与安慰剂之间的BMD变化平均百分数分别为5.9% 和6.3%。此外，Activella还使骨转换的血清和尿标识物产生统计学上明显的减少。这种作用在治疗3个月后明显，并可持续至整个2年治疗期间。常见的不良反应有乳房触痛、上呼吸道感染、头痛和停经期后出血。此外，Activella对怀疑妊娠、乳腺癌、雌激素相关性癌、血栓病或卒中、肝功能障碍或肝病、未诊断的生殖道出血、子宫切除的患者禁忌。
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* Hectorol(doxercalciferol)注射剂(批准日期：2000年4月) 是Bone Care International公司的维生素D2类似物，获准用于慢性血液透析肾病患者甲状旁腺激素产生过度(继发性甲状旁腺机能亢进)的预防，降低免疫反应性甲状旁腺激素(iPTH)水平。
在为期12周的标签公开临床试验中，透析每周3次，每次用后以4.0mcg/注射的速度给予患者Hectorol。当然，剂量可以调节以达到iPTH水平控制在150～300pg/ml。给药后平均iPTH水平明显从基线处下降。92% 的患者至少下降30%，有10% 患者出现头痛、不适、头昏、水肿、恶心/呕吐、呼吸困难等不良反应。Hectorol对有高钙血症史或维生素D缺乏者禁忌，也不能与其他形式的维生素D同时用。
* Lantus[insulin glargine(重组DNA来源)]注射剂 ( 批准日期：2000年4月) Aventis公司的Lantus是第一个获FDA批准的长效(基础)重组人胰岛素类似物，qd,sc，以24h提供降糖作用。用于成人和儿童1型糖尿病患者，也可用于治疗需要基础胰岛素控制高血糖的2型成人糖尿病患者。
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临床试验证实其疗效与NPH人胰岛素相当，但它的吸收速度比后者慢。不良反应与其他胰岛素治疗药相似。
* Trelstar Depot[曲普瑞林(triptorelin pamoate)]注射剂(批准日期：2000年6月) Debio Recheereche公司的Trelstar Depot获准用于晚期前列腺癌的治标性治疗。作为不适用或不能接受睾丸切除术或雌激素治疗患者的替代治疗选择。
在一项有277例年龄在47～89岁的晚期前列腺癌患者参与的随机、有效药物(经批准的GnRH激动剂)对照临床试验中，发现在人种之间没有疗效差别。患者到d 29达到去势和在d 57～d 253保持去势这2项都达到主要疗效(患者每月给药1次，共9个月)。91.2% 患者在给予Trelstar Depot后d 29达到血清睾酮去势水平,在d 57时为97.7%。它的不良反应有疲劳、恶心、呕吐、血细胞计数减少、脱发、热潮红、性欲下降、乳房触痛等。
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▲ 新一代中枢神经系统(CNS)损伤的神经保护性治疗药
CNS损伤的神经保护性治疗正在成为制药和生物技术业的发展重点，尤其是3种类型CNS损伤，即因局部缺血或出血性卒中产生的脑部供血减少，或因缺氧造成的、创伤性脑损伤引起的脑机械性损伤和因创伤、感染或中毒引起的脊柱损伤的治疗。
在发达国家例如美国，卒中是45岁以上成人的第3大死因并且是长期致残的主要原因。目前，阿特普酶(alteplase，Genentech公司的Activase)仍然是得到FDA批准的唯一的急性局部缺血性卒中治疗药。尿激酶原(prourokinase，Abbott公司的Prolyse)是一个有6h治疗窗(阿特普酶提供的是3h)的溶栓药，有可能在今年得到FDA的批准。迄今尚未有溶栓药在欧洲获准治疗卒中。在今后5～10年，欧洲5大药品市场的溶栓药销售额可能只占一小部分。据预测，到2002年治疗局部缺血性卒中的溶栓药市场规模将增加1倍，而到2010年会再翻番。
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第1个直接性神经保护药的批准估计对溶栓药市场不会造成明显的市场压力，因为这2种类型的药物至少在头几年可能会联用。到2002年，当如氯美噻唑(clomethiazole，AstraZeneca公司的Zendra)和胞磷胆碱(citicoline，Interneuron Pharmaceuticals公司的CerAxon)进入市场时，神经保护药将主导局部缺血性卒中市场，其销售额可能为溶栓药的3倍以上。
生物技术产品如血纤维蛋白原生长因子和抗血小板单克隆抗体在2005年以后才可能对市场产生影响。细胞程序死亡抑制剂和能诱导神经元生长因子(抑制细胞死亡和刺激神经元再生)的小分子在这个10年末有可能建立它们的市场地位。在今后10年，肝素用于治疗卒中将慢慢减少。到2010年，在缺血性和出血性卒中治疗方面的急性神经保护药市场的规模将达到4.14亿美元。
在主要国家，中到重度脑损伤的发生率正在下降，而一旦急性神经保护药进入市场将会达到2.25亿美元的规模(取决于药价)。创伤性脑损伤全世界每年约发生150～200万例，Pharmos公司的HU-211(dexanabinol)和可能还有Cypros/Questcor公司的CPC-211(ceresine)在2002年会获得主要国家的批准。BAY x3702(repinotan)在2004年和随后更先进的产品如细胞程序死亡抑制剂、细胞因子释放抑制剂、神经元生长因子诱导剂和干细胞生长因子治疗等将会陆续登场。
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脊柱损伤(SCI)的市场相对较小，按目前的黄金治疗标准甲泼尼龙(methylprednisolone)的预测价格计算最好也只有2 000万美元的规模。在即将到来的10年，估计不会有任何新的神经保护药进入SCI市场。
▲ 巴柳氮二钠
美国FDA批准了Salix Pharmaceuticals公司的巴柳氮二钠(balsalazide di-Na，Colazal)，用于治疗轻到中度活动期溃疡性结肠炎，这是一种慢性和致衰弱性胃肠道炎性疾病。巴柳氮二钠是一种5-ASA的无磺胺前药，是近10年来FDA批准用于治疗溃疡性结肠炎的第1个新化学实体(NCE)，它是通过将这种有效的抗炎药直接输送到结肠，似乎是起一种局部抗炎作用。临床试验结果表明，它的安全性和疗效为它成为轻到中度活动期溃疡性结肠炎的一线治疗药打下基础。它的疗程为12周。临床试验中最常见的不良反应有头痛和腹痛。
▲ 药物抗性和新治疗药开发
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美国的NewBiotics公司正在探索对治疗抗药性越来越增加的原因，为癌和感染症治疗新药的发现与开发寻求新的途径。该公司正在开发2种称之为ECTA(酶催化治疗药技术)和DM(双微染色体技术)的平台技术。
ECTA技术是依据一些酶在抗药性细胞内，例如肿瘤过度表达的事实。该公司正在开发的药物能被这些酶迅速转换成能杀死抗药性细胞的产品。这种技术能选择性地杀死对化疗产生抗药性的肿瘤细胞，而又不损伤正常细胞。该公司已为这项技术申请了专利。它的其中一个先导ECTA产品NB1011(一个改进的核苷酸)已计划在年底前向美国FDA提出新药临床试验申请(IND)，目前在临床前研究中，用于治疗经标准治疗(5-氟尿嘧啶，5-FU)后复发的直结肠和乳腺癌患者。5-FU靶向的酶(胸苷酸合成酶)在大多数癌细胞内过度表达，因此，此产品有可能用于其他癌症的治疗。研究人员指出，胸苷酸合成酶是这个产品的超级靶的，因为对它的结构及其底物的特性已有长足的了解。NewBiotics亦正在开发ECTA技术以对付抗生素抗药性，包括青霉素抗药性。青霉素抗药性生物过度产生β-内酰胺酶，而该公司正在开发经这种酶转换而成抗菌治疗作用的产品。
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DM技术主要用于开发新抗癌药。这些产品被设计成能消除为生长因子受体和药物抗药性编码的DM染色体以及对癌细胞有专属性的产品。减少或消除DM染色体的数量将导致致瘤力下降和细胞死亡。该公司正在开发一种用于肺癌的抗-DM产品。
▲ 阿洛司琼致缺血性结肠炎不良反应
在6月27日美国FDA胃肠道用药专家委员会将讨论GW公司的肠激惹综合征(IBS)治疗新药阿洛司琼(alosetron HCl，Lotronex)与10多例局部缺血性结肠炎(IC)的联系问题。此药是FDA于2月9日批准的新分子实体(NME)，用于治疗主要症状为腹泻的妇女IBS患者。这是这类旨在解决引起此病的神经病学活性的第1个5HT3拮抗剂。现有的药物主要是症状治疗。
▲ 氯吡格雷与血栓形成性血小板减少性紫癜(TTP)
氯吡格雷(clopidogrel，Plavix)是1998年由Sanofi-Synthelabo/BMS公司在美国上市的抗血小板药，旨在替代Sanofi-Synthelabo公司的另一个抗血小板药噻氯匹定(ticlopidine)。
在涉及超过2万例患者的临床试验中未曾观察到氯吡格雷出现TTP的病例，而在1998年这种联系曾出现在噻氯匹定上。因此，Sanofi-Synthelabo公司坚持认为没有理由相信这与氯吡格雷有关。但4月份出现在新英格兰医学杂志(NEJM)网页上的一份报告(6月15日出刊)详述了11例与氯吡格雷有关的TTP。
与此同时，报告氯吡格雷与TTP有联系的研究人员提到，这种TTP的性质与噻氯匹定引起的稍许不同。除1例外，所有都是在治疗的头2周出现，而95%与噻氯匹定有关的都在治疗的2～10周出现。, 百拇医药
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中国新药杂志000931 ▲ 2000年上半年FDA批准的治疗内分泌病新药
* AndroGel(睾酮凝胶，批准日期：2000年2月) 是水醇性凝胶，可涂于肩、上臂和/或腹部干燥的清洁皮肤上。通过皮肤可连续给患者24h输送睾酮。适用于男性原发性性腺机能减退或因内源睾酮分泌不足而致的促性腺激素分泌不足性性腺机能减退，特征是血清睾酮水平低。此外，它也具有这类药物所共有的作用。
在一项对1% AndroGel的临床研究中，227例性腺机能减退男性接受2期治疗：前90d为开始治疗期，后90d为延长治疗期。结果表明，剂量为5 g和10 g的治疗组患者其血清睾酮浓度在d1即升高至正常值，如继续用此剂量治疗，则睾酮水平可以维持到整个180d的疗程。5，7.5和10 g剂量都能明显增加总体重及总瘦体重和减少总肥体重及体脂肪百分比。此外，10 g剂量能显著增加髋和脊柱的骨矿物质密度。所有剂量都可使患者明显增强性欲及阴茎勃起能力，对情绪及疲劳都有改善作用。不良反应(>1%)有痤疮、脱发、用药部位反应、虚弱、抑郁、头痛等。AndroGel对患乳腺或前列腺癌的男性禁忌。
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* Activella片剂(批准日期：2000年4月) 是Novo Nordisk公司的雌激素17-β-雌二醇(1mg)和孕激素醋酸炔诺酮(0.5mg)复方激素替代治疗药(HRT)，用于绝经期后(子宫完好)妇女的骨质疏松预防，也适用于几种停经相关性症状，如严重的血管舒缩症状和阴道萎缩。此药也在欧洲获准用于绝经期后骨质疏松的预防。
2项美国和欧洲的多中心、安慰剂对照临床试验对单独用不同剂量的雌二醇和炔诺酮、Activella或安慰剂对子宫完好的绝经期妇女[腰脊柱骨矿物质密度(BMD)在健康年轻妇女平均值的2个标准偏差以内]BMD的作用。治疗期间补充钙(500～1 000mg/d)。结果显示，2项研究的Activella与安慰剂之间的BMD变化平均百分数分别为5.9% 和6.3%。此外，Activella还使骨转换的血清和尿标识物产生统计学上明显的减少。这种作用在治疗3个月后明显，并可持续至整个2年治疗期间。常见的不良反应有乳房触痛、上呼吸道感染、头痛和停经期后出血。此外，Activella对怀疑妊娠、乳腺癌、雌激素相关性癌、血栓病或卒中、肝功能障碍或肝病、未诊断的生殖道出血、子宫切除的患者禁忌。
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* Hectorol(doxercalciferol)注射剂(批准日期：2000年4月) 是Bone Care International公司的维生素D2类似物，获准用于慢性血液透析肾病患者甲状旁腺激素产生过度(继发性甲状旁腺机能亢进)的预防，降低免疫反应性甲状旁腺激素(iPTH)水平。
在为期12周的标签公开临床试验中，透析每周3次，每次用后以4.0mcg/注射的速度给予患者Hectorol。当然，剂量可以调节以达到iPTH水平控制在150～300pg/ml。给药后平均iPTH水平明显从基线处下降。92% 的患者至少下降30%，有10% 患者出现头痛、不适、头昏、水肿、恶心/呕吐、呼吸困难等不良反应。Hectorol对有高钙血症史或维生素D缺乏者禁忌，也不能与其他形式的维生素D同时用。
* Lantus[insulin glargine(重组DNA来源)]注射剂 ( 批准日期：2000年4月) Aventis公司的Lantus是第一个获FDA批准的长效(基础)重组人胰岛素类似物，qd,sc，以24h提供降糖作用。用于成人和儿童1型糖尿病患者，也可用于治疗需要基础胰岛素控制高血糖的2型成人糖尿病患者。
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临床试验证实其疗效与NPH人胰岛素相当，但它的吸收速度比后者慢。不良反应与其他胰岛素治疗药相似。
* Trelstar Depot[曲普瑞林(triptorelin pamoate)]注射剂(批准日期：2000年6月) Debio Recheereche公司的Trelstar Depot获准用于晚期前列腺癌的治标性治疗。作为不适用或不能接受睾丸切除术或雌激素治疗患者的替代治疗选择。
在一项有277例年龄在47～89岁的晚期前列腺癌患者参与的随机、有效药物(经批准的GnRH激动剂)对照临床试验中，发现在人种之间没有疗效差别。患者到d 29达到去势和在d 57～d 253保持去势这2项都达到主要疗效(患者每月给药1次，共9个月)。91.2% 患者在给予Trelstar Depot后d 29达到血清睾酮去势水平,在d 57时为97.7%。它的不良反应有疲劳、恶心、呕吐、血细胞计数减少、脱发、热潮红、性欲下降、乳房触痛等。
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▲ 新一代中枢神经系统(CNS)损伤的神经保护性治疗药
CNS损伤的神经保护性治疗正在成为制药和生物技术业的发展重点，尤其是3种类型CNS损伤，即因局部缺血或出血性卒中产生的脑部供血减少，或因缺氧造成的、创伤性脑损伤引起的脑机械性损伤和因创伤、感染或中毒引起的脊柱损伤的治疗。
在发达国家例如美国，卒中是45岁以上成人的第3大死因并且是长期致残的主要原因。目前，阿特普酶(alteplase，Genentech公司的Activase)仍然是得到FDA批准的唯一的急性局部缺血性卒中治疗药。尿激酶原(prourokinase，Abbott公司的Prolyse)是一个有6h治疗窗(阿特普酶提供的是3h)的溶栓药，有可能在今年得到FDA的批准。迄今尚未有溶栓药在欧洲获准治疗卒中。在今后5～10年，欧洲5大药品市场的溶栓药销售额可能只占一小部分。据预测，到2002年治疗局部缺血性卒中的溶栓药市场规模将增加1倍，而到2010年会再翻番。
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第1个直接性神经保护药的批准估计对溶栓药市场不会造成明显的市场压力，因为这2种类型的药物至少在头几年可能会联用。到2002年，当如氯美噻唑(clomethiazole，AstraZeneca公司的Zendra)和胞磷胆碱(citicoline，Interneuron Pharmaceuticals公司的CerAxon)进入市场时，神经保护药将主导局部缺血性卒中市场，其销售额可能为溶栓药的3倍以上。
生物技术产品如血纤维蛋白原生长因子和抗血小板单克隆抗体在2005年以后才可能对市场产生影响。细胞程序死亡抑制剂和能诱导神经元生长因子(抑制细胞死亡和刺激神经元再生)的小分子在这个10年末有可能建立它们的市场地位。在今后10年，肝素用于治疗卒中将慢慢减少。到2010年，在缺血性和出血性卒中治疗方面的急性神经保护药市场的规模将达到4.14亿美元。
在主要国家，中到重度脑损伤的发生率正在下降，而一旦急性神经保护药进入市场将会达到2.25亿美元的规模(取决于药价)。创伤性脑损伤全世界每年约发生150～200万例，Pharmos公司的HU-211(dexanabinol)和可能还有Cypros/Questcor公司的CPC-211(ceresine)在2002年会获得主要国家的批准。BAY x3702(repinotan)在2004年和随后更先进的产品如细胞程序死亡抑制剂、细胞因子释放抑制剂、神经元生长因子诱导剂和干细胞生长因子治疗等将会陆续登场。
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脊柱损伤(SCI)的市场相对较小，按目前的黄金治疗标准甲泼尼龙(methylprednisolone)的预测价格计算最好也只有2 000万美元的规模。在即将到来的10年，估计不会有任何新的神经保护药进入SCI市场。
▲ 巴柳氮二钠
美国FDA批准了Salix Pharmaceuticals公司的巴柳氮二钠(balsalazide di-Na，Colazal)，用于治疗轻到中度活动期溃疡性结肠炎，这是一种慢性和致衰弱性胃肠道炎性疾病。巴柳氮二钠是一种5-ASA的无磺胺前药，是近10年来FDA批准用于治疗溃疡性结肠炎的第1个新化学实体(NCE)，它是通过将这种有效的抗炎药直接输送到结肠，似乎是起一种局部抗炎作用。临床试验结果表明，它的安全性和疗效为它成为轻到中度活动期溃疡性结肠炎的一线治疗药打下基础。它的疗程为12周。临床试验中最常见的不良反应有头痛和腹痛。
▲ 药物抗性和新治疗药开发
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美国的NewBiotics公司正在探索对治疗抗药性越来越增加的原因，为癌和感染症治疗新药的发现与开发寻求新的途径。该公司正在开发2种称之为ECTA(酶催化治疗药技术)和DM(双微染色体技术)的平台技术。
ECTA技术是依据一些酶在抗药性细胞内，例如肿瘤过度表达的事实。该公司正在开发的药物能被这些酶迅速转换成能杀死抗药性细胞的产品。这种技术能选择性地杀死对化疗产生抗药性的肿瘤细胞，而又不损伤正常细胞。该公司已为这项技术申请了专利。它的其中一个先导ECTA产品NB1011(一个改进的核苷酸)已计划在年底前向美国FDA提出新药临床试验申请(IND)，目前在临床前研究中，用于治疗经标准治疗(5-氟尿嘧啶，5-FU)后复发的直结肠和乳腺癌患者。5-FU靶向的酶(胸苷酸合成酶)在大多数癌细胞内过度表达，因此，此产品有可能用于其他癌症的治疗。研究人员指出，胸苷酸合成酶是这个产品的超级靶的，因为对它的结构及其底物的特性已有长足的了解。NewBiotics亦正在开发ECTA技术以对付抗生素抗药性，包括青霉素抗药性。青霉素抗药性生物过度产生β-内酰胺酶，而该公司正在开发经这种酶转换而成抗菌治疗作用的产品。
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DM技术主要用于开发新抗癌药。这些产品被设计成能消除为生长因子受体和药物抗药性编码的DM染色体以及对癌细胞有专属性的产品。减少或消除DM染色体的数量将导致致瘤力下降和细胞死亡。该公司正在开发一种用于肺癌的抗-DM产品。
▲ 阿洛司琼致缺血性结肠炎不良反应
在6月27日美国FDA胃肠道用药专家委员会将讨论GW公司的肠激惹综合征(IBS)治疗新药阿洛司琼(alosetron HCl，Lotronex)与10多例局部缺血性结肠炎(IC)的联系问题。此药是FDA于2月9日批准的新分子实体(NME)，用于治疗主要症状为腹泻的妇女IBS患者。这是这类旨在解决引起此病的神经病学活性的第1个5HT3拮抗剂。现有的药物主要是症状治疗。
▲ 氯吡格雷与血栓形成性血小板减少性紫癜(TTP)
氯吡格雷(clopidogrel，Plavix)是1998年由Sanofi-Synthelabo/BMS公司在美国上市的抗血小板药，旨在替代Sanofi-Synthelabo公司的另一个抗血小板药噻氯匹定(ticlopidine)。
在涉及超过2万例患者的临床试验中未曾观察到氯吡格雷出现TTP的病例，而在1998年这种联系曾出现在噻氯匹定上。因此，Sanofi-Synthelabo公司坚持认为没有理由相信这与氯吡格雷有关。但4月份出现在新英格兰医学杂志(NEJM)网页上的一份报告(6月15日出刊)详述了11例与氯吡格雷有关的TTP。
与此同时，报告氯吡格雷与TTP有联系的研究人员提到，这种TTP的性质与噻氯匹定引起的稍许不同。除1例外，所有都是在治疗的头2周出现，而95%与噻氯匹定有关的都在治疗的2～10周出现。, 百拇医药