氟喹诺酮药物研究新进展
作者：周伟澄 张秀平
单位：上海医药工业研究院，上海 200437
关键词：莫西沙星；加替沙星；吉米沙星；曲伐沙星；格雷沙星 ；克林沙星
中国新药杂志001002 [摘要] 氟喹诺酮药物是近20年来抗菌药的研究热点之一，本 文 分3部分综述自1997年以来该类药物研究新进展：①最近上市的新品种，包括莫西沙星和 加替沙星; ②即将上市的药物(吉米沙星); ③氟喹诺酮药物的安全性以及由于毒性而 从市场撤消或限制使用的品种，包括曲伐沙星、替马沙星、格雷沙星和克林沙星。
[中图分类号]R978.24 [文献标识码]A
[文章编号]1003-3734(2000)10-0667-04
New progress of fluoroquinolone research
, http://www.100md.com
ZHOU Wei-cheng ZHANG Xiu-ping
(Shanghai Institute of Pharmaceitical Industry,Shanghai 200437,China )
[Abstract] The progress of fluoroquinolone research since 1997 is reviewed according to following 3 aspects,①New products marketed recently incl uding moxifloxacin and gatifloxacin;②New chemical entities are going to be m arketed such as gemifloxacin;③Products withdrawn from market such as trovaflo xacin,temafluoxacin,and clinafloxacin.
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[Key words] moxifloxacin; gatifloxacin; gemifloxacin; trovafloxaci n; grepafloxacin; clinafloxacin
目前世界上已有15个氟喹诺酮药物上市，它们是：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星 、氧氟沙 星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟罗沙星、芦氟沙星、那氟沙星、左氟沙星、司氟沙 星、曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星。上述个别品种(如诺氟沙星和环丙沙星)已作为人兽 通用药物使用。另外，仅开发为兽药上市的有恩氟沙星(enrofloxacin)和达诺沙星(danoflo xacin)。
作者曾在1992年和1997年作了有关报道[1～3]，本文将对1997～1999年上市和即将 上市的新品种以及有关氟喹诺酮安全性问题作一综述。
1 最近上市的新品种
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1.1 莫西沙星[4,5] 化学名：1-环丙基-6-氟-7-(4aS-cis- 八氢-6H-吡咯(3,4-b)吡啶-6-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧 酸盐酸盐。代号BAY12-8039。
本品由拜尔公司研制，它抗菌谱广，对G-菌和G+菌都有效，对金葡球菌、链球菌、肠球 菌、厌氧菌的活性优于环丙沙星。对获得性肺炎(CAP)，慢性支气管炎的急性发作(AECB)和 急性窦腺炎的患者，po 400 mg/d，细菌学和临床治愈率都≥90%。在平行试验中， 它对CAP与阿莫西林1 g，tid或克拉霉素500 mg，bid等效，其光毒性和中枢神经系统(CNS) 的不良反应小，常见的有：恶心(8%)，腹泻(7%)，头昏(3%)，肝功能异常(2%)，味 觉异常(1%)。
本品于1999年9月在德国首次上市，同年12月在美国上市，FDA批准的适应证有：急 性窦腺炎, AECB, CAP，以及无并发症的皮肤和皮肤结构感染。
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FDA的专家在评审该药时，对它可能会延长病人心电图的QT间隔时间这一问题意见不一，最 后FDA要求在其标签中说明本品对QT间隔有轻度到中度的影响，QT延长或最近服用会延长QT 的药物的患者不宜服用本品[6]。
1.2 加替沙星[7] 化学名：1-环丙基-6-氟-7 -(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸3/2水合物。代 号AM-1155；BMS-206584；CG-5501。
本品由日本杏林公司研究，由BMS公司于1999年12月在美国首次上市，随后在墨西哥上市。本品保留了环丙沙星对G-菌的良好活性，同时对金葡球菌、链球菌和肠球菌的作用比环丙 沙星强2～4倍，对梭状芽胞杆菌属和拟杆菌属等厌氧菌作用比环丙沙星强4～16倍。在 临床 试验中，患有下呼吸道感染、尿道感染、皮肤和软组织或淋病感染的患者，服用400mg/d，7 ～14d，临床有效率≥89%；对AECB患者，加替沙星400mg/d的临床有效率(89%)优于头胞呋 新酯 250mg，bid (77%)；对于CAP患者，其临床有效率相当于克拉霉素或左氟沙星。对服用 加替沙星400mg/d的3 021个患者的统计，常见的不良反应有：恶心(8%)，腹泻(4%)，头 痛(4%)，头晕(3%)。
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FDA批准莫西沙星上市1周后，又批准加替沙星上市，适应证有：获得性肺炎，AECB，急性 窦腺炎，无并发症的皮肤和皮肤结构感染，无(或有)并发症的尿道感染，肾盂肾炎，男性 无并发症的尿道和直肠淋病以及女性子宫颈内和直肠淋病。莫西沙星仅有片剂上市，而加替 沙星上市的是片剂和注射剂，它们共同的结构特征是8位带有甲氧基，都是光毒性最低的氟 喹诺酮药物，其合成方法也有类似之处，但从化学结构分析，加替沙星的生产成本明显比莫 西沙星低。
虽然在加替沙星的临床试验中，未发现它可延长患者心电图的QT间隔时间，由于它的结构与 莫西沙星类似，在其标签中还是说明它可能有这方面的不良反应[8]。
国家药品监督管理局于2000年4月发出公告，加替沙星及其片剂已进入临床研究，停止受理 新药申报。
2 即将上市的药物--吉米沙星(gemifloxacin)[ HT
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化学名：7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢 -4-氧-1,8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐。代号：SB 265805或LB 20304。
对359株最近从临床分离的厌氧菌的体外作用，本品优于左氟沙星、司氟沙星和格雷沙星， 相当或略优于曲伐沙星，相当或略逊于sitafloxacin[9]。对20株肺炎衣原体的体 外作用，本品优于左氟沙星、莫西沙星和曲伐沙星，其MIC90和MBC90约为0.25 μg/ml[10]。
本品由史-克公司研制，该公司已完成III期临床，于1999年底向美国FDA提交新药申请 [11]，并已在中国进行临床试验。
3 安全性
氟喹诺酮药物，特别是诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星近20年在国际上的广泛应用，从19 92年起，环丙沙星每年超过10亿美元的销售额，这些都足以证明其安全性和有效性。氟喹诺 酮药物耐受性良好，不良反应轻微，常表现在胃肠道和CNS(分别少于7%和5%)[12] 。随着研究的深入和新品种的出现，人们不仅阐明了本类药物的构效关系，也逐渐了解其 结构-不良反应的关系[13]。如喹诺酮母环7位带有烃基取代的哌嗪基或吡咯烷基 (如左氟沙星、司氟沙星、莫西沙星和加替沙星)，不仅可增强药物对G+菌的作用，延 长半衰期，还由于增加药物的溶解度，减少形成结晶尿的危险；而7位带有未取代的哌嗪基 (如诺氟沙星、环丙沙星和依诺沙星)由于对(-)氨基丁酸受体(GABA)有较强的亲和力 可 能有CNS的不良反应。光毒性是人们对喹诺酮药物最为关注的不良反应，母环8位的结构改造 ，直接影响其光毒性，8位基团对药物光毒性强度的影响次序大致为：F≥Cl>H>CF3>OCH 3，在已上市的15个药物中，莫西沙星和加替沙星的光毒性最小，而洛美沙星、氟罗沙星和 司氟沙星光毒性最明显，如在豚鼠的光毒性试验中，司氟沙星、洛美沙星、依诺沙星和氧氟 沙星的最大无光毒性剂量分别为1，2.5, 10和10 mg/kg，而加替沙星大于500 mg/kg [14]。对48个男性健康志愿受试者的光毒性试验(服药后用紫外光照射)证明，服用 加替沙星400 mg/d，与服用安慰剂一样，不会产生明显的光毒性，而服用环丙沙星500 mg， bid 或洛美沙星400 mg/d，有轻度或中度的光毒性[15]。在欧美，由于光毒性而限 制司氟沙星的广泛应用。1991～1993年在日本的100家医疗单位对服用洛美沙星的4 276个患 者的调研结果表明，有44个患者(占1.03%)出现光毒性反应，大多数症状不严重， 停药后缓解。疗程少于15d，或年龄小于60岁者的光敏反应发生率分别为0.5%或0.2%；下面3 种患者不良反应的发生率较高：服药期间从事室外劳动者(6.2%)，年龄超过60岁者(2.1% )，疗程超过30d者(4.3%)[16]。
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下面介绍由于毒性而从市场撤消、限制使用或中断申报的氟喹诺酮药物，这些毒性 并不是喹诺酮的共同性质，在已上市的15个药物中很罕见或不存在。
曲伐沙星 化学名：1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-[(1α,5α,6α)-6-氨基-3-氮 杂双环[3,1,0]己烷-3-基)-1,4-二氢-4-氧-1,8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐。代号 ：CP-99219。其注射剂为甲磺酸阿拉曲伐沙星(alatrofloxacin mesylate)。
本品由辉瑞公司开发，于1997年12月被FDA批准上市，随后在欧洲上市。1998年销售额为1.6 亿美元，1999年上半年销售额为0.99亿美元，大约有2.5百万的患者接受本品的治疗，但在 这一年半时间里，FDA收到100份服用曲伐沙星后肝中毒的报告，其中14例严重肝坏死，6例 死亡。FDA于1999年6月决定严格限制曲伐沙星的使用，仅用于威胁生命并用其他药物无法治 愈的感染。随后，欧盟决定暂停曲伐沙星在欧洲的销售，虽然辉瑞公司对欧盟的决定不服 ，但很难说服欧盟收回禁令[18]。
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曲伐沙星的结构特征之一是1位带有2,4-二氟苯基，1位具有相同基团的药物还有替马沙星( temafloxacin)和托氟沙星(tosufloxacin)，后者仅在日本上市，也由于其不良反应的原因 ，在欧洲和美国被拒绝上市。替马沙星于1992年初在美国上市后仅半年，FDA接到50例与它 有关的严重不良反应，包括3例死亡，主要症状有：溶血性贫血、低血糖、肾衰竭、肝中毒 。据统计其不良反应发生率约28/100万。Abbott公司于1992年6月自动将替马沙星撤出 市场[17]。
格雷沙星 化学名：1-环丙基-5-甲基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-1,4-二氢 -4-氧-喹啉-3-羧酸盐酸盐。代号：OPC-17116。
本品由日本大冢制药公司研制，由Glaxo-Welcome于1997年在德国首次上市，随后 在美国、 加拿大、英国、荷兰、西班牙、瑞典、意大利、奥地利、澳大利亚上市，大约有265万的病 人接受本品的治疗，由于有极少量患者出现严重的心血管方面的事故(有6例死亡)，而且 不能排除是服用药品的原因，Glaxo-Welcome于1999年10月决定在全世界撤消本品[19 ]。
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上述几例说明虽然一个新药在临床前进行了系统的毒理学研究，上市前做了几千甚 至上万病例临床试验，但这对考察其潜在的不良反应还远远不够，上述几个药物严重不良反 应发生的概率为十万分之几甚至百万分之几，只有大规模的使用，才会暴露出来。
克林沙星(clinafloxacin) 化学名：1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基吡咯烷-1- 基)-8-氯-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸。代号：AM-1091；PD-127391；CI-96 0。
本品由Warner-Lambert公司研制，它是最早被发现对G+菌有较好作用的喹诺酮之一，其I II期临床已经完成，由于有光毒性和降低血糖的不良反应，Warner-Lambert公司仅申请 其注射剂上市，并限用于住院重病号，后来重新评价其风险与效益，决定停止其上市申请[20]。
4 结语
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国际上抗感染药物市场巨大，在每年价值3 000多亿美元的药物市场中，抗感染药物占有 约 10%。国内抗感染药物占整个药物市场在30%以上，而氟喹诺酮药物近年的市场份额约占抗感 染药物的20%。最近开发的新品种如加替沙星和吉米沙星不仅保留了氟喹诺酮抗G-菌的良 好活性，而且对G+菌、厌氧菌、支原体和依原体等病原体有较好的作用，这势必拓宽氟喹 诺酮药物的临床应用。而新母核(喹嗪)化合物(如ABT-719)的出现，可望在解决交 叉耐药方面有所作为。
[作者简介] 周伟澄(1958-)，男，研究员，博士生导师，主要从事抗菌药和抗寄生虫药物化学研究。联系电话：(021)65442731。
[参考文献]
[1] 周伟澄. 氟喹诺酮类抗菌药物的合成[J]. 中国医药工业杂志 ，1992，23(5)∶226-237.
, 百拇医药
[2] 周伟澄，张秀平. 氟喹诺酮类药物研究的新进展[J]. 中国医药工业杂志 ，1997，28(2)∶75-81.
[3] 周伟澄. 氟喹诺酮环上的亲核取代反应[J]. 中国医药工业杂志，1997， 28(3)∶145-148.
[4] Balfour JAB, Wiseman LR. Moxifloxacin[J].Drugs, 1999, 57(3) ∶363.
[5] Moxifloxacin hydrochloride[J].Drugs Future, 2000,25(2)∶21 1-219.
[6] Bayer's Avelox clears US FDA panel[J].Scrip，1999,(2484)∶ 22.
[7] Perry CM, Barman B, Lamb HM. Gatifloxacin[J].Drugs，1999, 58(4)∶683-696.
, 百拇医药
[8] 1st lauches for BMS's tequin[J].Scrip， 2000, (2518)∶19.
[9] Goldstein EJC, Citron DM, Warren Y，et al.In vitro activity o f gemif loxacin (SB 265805) against anaerobes[J].Antimicrob Agent Chemother， 199 9, 43(9)∶2231-2235.
[10] Roblin PM, Reznik T, Kutlin A，et al. In vitro activities of gemiflo xacin (SB 265805, LB20304) against recent clinical isolates of Chlamydia pneumon iae[J].Antimicrob Agent Chemother，1999, 43(11)∶2806-2807.
, 百拇医药
[11] First filing for SmithKline Beecham's gemifloxacin[N].Scrip ，1999, (2499)∶19.
[12] Childs SJ. Safety of the fluoroquinolone antibiotics: Focus on m olecular structure[J].Infect Urol，2000, 13(1)∶3-10.
[13] Domagala JM. Structure-activity and structure-side-effect rel ationshi p for the quinolone antibacterials[J].J Antimicrob Chemother，1994, 33∶6 85-706.
[14] Ksuajima H, Ishida R, Uchida H. Phototoxicity of gatifloxacin, a new qui nolone, and its related drugs in Guinea pigs[J].Jpn Pharmacol Ther，1998, 26(10)∶1655-1660.
, 百拇医药
[15] Ferguson J, McEwen J, Gohler K， et al.Phototoxic pitential of gatif loxacin, a new fluoroquinolone antimicrobial[J].Drugs，1999,58 (Suppl 2) ∶S397-S399.
[16] Arata J, Horio T, Soejima R，et al. Photosensitivity reactio n caused by lomefloxacin hydrochloride: a multicenter survey[J].Antimicrob Agent Che mother， 1998,42(12)∶3141-3145.
[17] Temafloxacin withdrawal from market[J].Market Letter，1993,20(11) ∶23.
, 百拇医药
[18] Hughes S. Withdrawals without widespread disaster[J].Scrip Magazine ，2000, Feb,66-67.
[19] Glaxo withdraws grepafloxacin worldwide[J].Scrip，1999,(2 485)∶21.
[20] Warner-Lambert drops clinafloxacin[J].Scrip，2000,(2502/ 03)∶28.
收稿：2000-05-18
修回：2000-07-20, 百拇医药
单位：上海医药工业研究院，上海 200437
关键词：莫西沙星；加替沙星；吉米沙星；曲伐沙星；格雷沙星 ；克林沙星
中国新药杂志001002 [摘要] 氟喹诺酮药物是近20年来抗菌药的研究热点之一，本 文 分3部分综述自1997年以来该类药物研究新进展：①最近上市的新品种，包括莫西沙星和 加替沙星; ②即将上市的药物(吉米沙星); ③氟喹诺酮药物的安全性以及由于毒性而 从市场撤消或限制使用的品种，包括曲伐沙星、替马沙星、格雷沙星和克林沙星。
[中图分类号]R978.24 [文献标识码]A
[文章编号]1003-3734(2000)10-0667-04
New progress of fluoroquinolone research
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ZHOU Wei-cheng ZHANG Xiu-ping
(Shanghai Institute of Pharmaceitical Industry,Shanghai 200437,China )
[Abstract] The progress of fluoroquinolone research since 1997 is reviewed according to following 3 aspects,①New products marketed recently incl uding moxifloxacin and gatifloxacin;②New chemical entities are going to be m arketed such as gemifloxacin;③Products withdrawn from market such as trovaflo xacin,temafluoxacin,and clinafloxacin.
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[Key words] moxifloxacin; gatifloxacin; gemifloxacin; trovafloxaci n; grepafloxacin; clinafloxacin
目前世界上已有15个氟喹诺酮药物上市，它们是：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星 、氧氟沙 星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星、氟罗沙星、芦氟沙星、那氟沙星、左氟沙星、司氟沙 星、曲伐沙星、莫西沙星、加替沙星。上述个别品种(如诺氟沙星和环丙沙星)已作为人兽 通用药物使用。另外，仅开发为兽药上市的有恩氟沙星(enrofloxacin)和达诺沙星(danoflo xacin)。
作者曾在1992年和1997年作了有关报道[1～3]，本文将对1997～1999年上市和即将 上市的新品种以及有关氟喹诺酮安全性问题作一综述。
1 最近上市的新品种
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1.1 莫西沙星[4,5] 化学名：1-环丙基-6-氟-7-(4aS-cis- 八氢-6H-吡咯(3,4-b)吡啶-6-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧 酸盐酸盐。代号BAY12-8039。
本品由拜尔公司研制，它抗菌谱广，对G-菌和G+菌都有效，对金葡球菌、链球菌、肠球 菌、厌氧菌的活性优于环丙沙星。对获得性肺炎(CAP)，慢性支气管炎的急性发作(AECB)和 急性窦腺炎的患者，po 400 mg/d，细菌学和临床治愈率都≥90%。在平行试验中， 它对CAP与阿莫西林1 g，tid或克拉霉素500 mg，bid等效，其光毒性和中枢神经系统(CNS) 的不良反应小，常见的有：恶心(8%)，腹泻(7%)，头昏(3%)，肝功能异常(2%)，味 觉异常(1%)。
本品于1999年9月在德国首次上市，同年12月在美国上市，FDA批准的适应证有：急 性窦腺炎, AECB, CAP，以及无并发症的皮肤和皮肤结构感染。
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FDA的专家在评审该药时，对它可能会延长病人心电图的QT间隔时间这一问题意见不一，最 后FDA要求在其标签中说明本品对QT间隔有轻度到中度的影响，QT延长或最近服用会延长QT 的药物的患者不宜服用本品[6]。
1.2 加替沙星[7] 化学名：1-环丙基-6-氟-7 -(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸3/2水合物。代 号AM-1155；BMS-206584；CG-5501。
本品由日本杏林公司研究，由BMS公司于1999年12月在美国首次上市，随后在墨西哥上市。本品保留了环丙沙星对G-菌的良好活性，同时对金葡球菌、链球菌和肠球菌的作用比环丙 沙星强2～4倍，对梭状芽胞杆菌属和拟杆菌属等厌氧菌作用比环丙沙星强4～16倍。在 临床 试验中，患有下呼吸道感染、尿道感染、皮肤和软组织或淋病感染的患者，服用400mg/d，7 ～14d，临床有效率≥89%；对AECB患者，加替沙星400mg/d的临床有效率(89%)优于头胞呋 新酯 250mg，bid (77%)；对于CAP患者，其临床有效率相当于克拉霉素或左氟沙星。对服用 加替沙星400mg/d的3 021个患者的统计，常见的不良反应有：恶心(8%)，腹泻(4%)，头 痛(4%)，头晕(3%)。
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FDA批准莫西沙星上市1周后，又批准加替沙星上市，适应证有：获得性肺炎，AECB，急性 窦腺炎，无并发症的皮肤和皮肤结构感染，无(或有)并发症的尿道感染，肾盂肾炎，男性 无并发症的尿道和直肠淋病以及女性子宫颈内和直肠淋病。莫西沙星仅有片剂上市，而加替 沙星上市的是片剂和注射剂，它们共同的结构特征是8位带有甲氧基，都是光毒性最低的氟 喹诺酮药物，其合成方法也有类似之处，但从化学结构分析，加替沙星的生产成本明显比莫 西沙星低。
虽然在加替沙星的临床试验中，未发现它可延长患者心电图的QT间隔时间，由于它的结构与 莫西沙星类似，在其标签中还是说明它可能有这方面的不良反应[8]。
国家药品监督管理局于2000年4月发出公告，加替沙星及其片剂已进入临床研究，停止受理 新药申报。
2 即将上市的药物--吉米沙星(gemifloxacin)[ HT
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化学名：7-(3-氨甲基-4-甲氧亚胺-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢 -4-氧-1,8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐。代号：SB 265805或LB 20304。
对359株最近从临床分离的厌氧菌的体外作用，本品优于左氟沙星、司氟沙星和格雷沙星， 相当或略优于曲伐沙星，相当或略逊于sitafloxacin[9]。对20株肺炎衣原体的体 外作用，本品优于左氟沙星、莫西沙星和曲伐沙星，其MIC90和MBC90约为0.25 μg/ml[10]。
本品由史-克公司研制，该公司已完成III期临床，于1999年底向美国FDA提交新药申请 [11]，并已在中国进行临床试验。
3 安全性
氟喹诺酮药物，特别是诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星近20年在国际上的广泛应用，从19 92年起，环丙沙星每年超过10亿美元的销售额，这些都足以证明其安全性和有效性。氟喹诺 酮药物耐受性良好，不良反应轻微，常表现在胃肠道和CNS(分别少于7%和5%)[12] 。随着研究的深入和新品种的出现，人们不仅阐明了本类药物的构效关系，也逐渐了解其 结构-不良反应的关系[13]。如喹诺酮母环7位带有烃基取代的哌嗪基或吡咯烷基 (如左氟沙星、司氟沙星、莫西沙星和加替沙星)，不仅可增强药物对G+菌的作用，延 长半衰期，还由于增加药物的溶解度，减少形成结晶尿的危险；而7位带有未取代的哌嗪基 (如诺氟沙星、环丙沙星和依诺沙星)由于对(-)氨基丁酸受体(GABA)有较强的亲和力 可 能有CNS的不良反应。光毒性是人们对喹诺酮药物最为关注的不良反应，母环8位的结构改造 ，直接影响其光毒性，8位基团对药物光毒性强度的影响次序大致为：F≥Cl>H>CF3>OCH 3，在已上市的15个药物中，莫西沙星和加替沙星的光毒性最小，而洛美沙星、氟罗沙星和 司氟沙星光毒性最明显，如在豚鼠的光毒性试验中，司氟沙星、洛美沙星、依诺沙星和氧氟 沙星的最大无光毒性剂量分别为1，2.5, 10和10 mg/kg，而加替沙星大于500 mg/kg [14]。对48个男性健康志愿受试者的光毒性试验(服药后用紫外光照射)证明，服用 加替沙星400 mg/d，与服用安慰剂一样，不会产生明显的光毒性，而服用环丙沙星500 mg， bid 或洛美沙星400 mg/d，有轻度或中度的光毒性[15]。在欧美，由于光毒性而限 制司氟沙星的广泛应用。1991～1993年在日本的100家医疗单位对服用洛美沙星的4 276个患 者的调研结果表明，有44个患者(占1.03%)出现光毒性反应，大多数症状不严重， 停药后缓解。疗程少于15d，或年龄小于60岁者的光敏反应发生率分别为0.5%或0.2%；下面3 种患者不良反应的发生率较高：服药期间从事室外劳动者(6.2%)，年龄超过60岁者(2.1% )，疗程超过30d者(4.3%)[16]。
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下面介绍由于毒性而从市场撤消、限制使用或中断申报的氟喹诺酮药物，这些毒性 并不是喹诺酮的共同性质，在已上市的15个药物中很罕见或不存在。
曲伐沙星 化学名：1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-7-[(1α,5α,6α)-6-氨基-3-氮 杂双环[3,1,0]己烷-3-基)-1,4-二氢-4-氧-1,8-萘啶-3-羧酸甲磺酸盐。代号 ：CP-99219。其注射剂为甲磺酸阿拉曲伐沙星(alatrofloxacin mesylate)。
本品由辉瑞公司开发，于1997年12月被FDA批准上市，随后在欧洲上市。1998年销售额为1.6 亿美元，1999年上半年销售额为0.99亿美元，大约有2.5百万的患者接受本品的治疗，但在 这一年半时间里，FDA收到100份服用曲伐沙星后肝中毒的报告，其中14例严重肝坏死，6例 死亡。FDA于1999年6月决定严格限制曲伐沙星的使用，仅用于威胁生命并用其他药物无法治 愈的感染。随后，欧盟决定暂停曲伐沙星在欧洲的销售，虽然辉瑞公司对欧盟的决定不服 ，但很难说服欧盟收回禁令[18]。
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曲伐沙星的结构特征之一是1位带有2,4-二氟苯基，1位具有相同基团的药物还有替马沙星( temafloxacin)和托氟沙星(tosufloxacin)，后者仅在日本上市，也由于其不良反应的原因 ，在欧洲和美国被拒绝上市。替马沙星于1992年初在美国上市后仅半年，FDA接到50例与它 有关的严重不良反应，包括3例死亡，主要症状有：溶血性贫血、低血糖、肾衰竭、肝中毒 。据统计其不良反应发生率约28/100万。Abbott公司于1992年6月自动将替马沙星撤出 市场[17]。
格雷沙星 化学名：1-环丙基-5-甲基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-1,4-二氢 -4-氧-喹啉-3-羧酸盐酸盐。代号：OPC-17116。
本品由日本大冢制药公司研制，由Glaxo-Welcome于1997年在德国首次上市，随后 在美国、 加拿大、英国、荷兰、西班牙、瑞典、意大利、奥地利、澳大利亚上市，大约有265万的病 人接受本品的治疗，由于有极少量患者出现严重的心血管方面的事故(有6例死亡)，而且 不能排除是服用药品的原因，Glaxo-Welcome于1999年10月决定在全世界撤消本品[19 ]。
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上述几例说明虽然一个新药在临床前进行了系统的毒理学研究，上市前做了几千甚 至上万病例临床试验，但这对考察其潜在的不良反应还远远不够，上述几个药物严重不良反 应发生的概率为十万分之几甚至百万分之几，只有大规模的使用，才会暴露出来。
克林沙星(clinafloxacin) 化学名：1-环丙基-6-氟-7-(3-氨基吡咯烷-1- 基)-8-氯-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸。代号：AM-1091；PD-127391；CI-96 0。
本品由Warner-Lambert公司研制，它是最早被发现对G+菌有较好作用的喹诺酮之一，其I II期临床已经完成，由于有光毒性和降低血糖的不良反应，Warner-Lambert公司仅申请 其注射剂上市，并限用于住院重病号，后来重新评价其风险与效益，决定停止其上市申请[20]。
4 结语
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国际上抗感染药物市场巨大，在每年价值3 000多亿美元的药物市场中，抗感染药物占有 约 10%。国内抗感染药物占整个药物市场在30%以上，而氟喹诺酮药物近年的市场份额约占抗感 染药物的20%。最近开发的新品种如加替沙星和吉米沙星不仅保留了氟喹诺酮抗G-菌的良 好活性，而且对G+菌、厌氧菌、支原体和依原体等病原体有较好的作用，这势必拓宽氟喹 诺酮药物的临床应用。而新母核(喹嗪)化合物(如ABT-719)的出现，可望在解决交 叉耐药方面有所作为。
[作者简介] 周伟澄(1958-)，男，研究员，博士生导师，主要从事抗菌药和抗寄生虫药物化学研究。联系电话：(021)65442731。
[参考文献]
[1] 周伟澄. 氟喹诺酮类抗菌药物的合成[J]. 中国医药工业杂志 ，1992，23(5)∶226-237.
, 百拇医药
[2] 周伟澄，张秀平. 氟喹诺酮类药物研究的新进展[J]. 中国医药工业杂志 ，1997，28(2)∶75-81.
[3] 周伟澄. 氟喹诺酮环上的亲核取代反应[J]. 中国医药工业杂志，1997， 28(3)∶145-148.
[4] Balfour JAB, Wiseman LR. Moxifloxacin[J].Drugs, 1999, 57(3) ∶363.
[5] Moxifloxacin hydrochloride[J].Drugs Future, 2000,25(2)∶21 1-219.
[6] Bayer's Avelox clears US FDA panel[J].Scrip，1999,(2484)∶ 22.
[7] Perry CM, Barman B, Lamb HM. Gatifloxacin[J].Drugs，1999, 58(4)∶683-696.
, 百拇医药
[8] 1st lauches for BMS's tequin[J].Scrip， 2000, (2518)∶19.
[9] Goldstein EJC, Citron DM, Warren Y，et al.In vitro activity o f gemif loxacin (SB 265805) against anaerobes[J].Antimicrob Agent Chemother， 199 9, 43(9)∶2231-2235.
[10] Roblin PM, Reznik T, Kutlin A，et al. In vitro activities of gemiflo xacin (SB 265805, LB20304) against recent clinical isolates of Chlamydia pneumon iae[J].Antimicrob Agent Chemother，1999, 43(11)∶2806-2807.
, 百拇医药
[11] First filing for SmithKline Beecham's gemifloxacin[N].Scrip ，1999, (2499)∶19.
[12] Childs SJ. Safety of the fluoroquinolone antibiotics: Focus on m olecular structure[J].Infect Urol，2000, 13(1)∶3-10.
[13] Domagala JM. Structure-activity and structure-side-effect rel ationshi p for the quinolone antibacterials[J].J Antimicrob Chemother，1994, 33∶6 85-706.
[14] Ksuajima H, Ishida R, Uchida H. Phototoxicity of gatifloxacin, a new qui nolone, and its related drugs in Guinea pigs[J].Jpn Pharmacol Ther，1998, 26(10)∶1655-1660.
, 百拇医药
[15] Ferguson J, McEwen J, Gohler K， et al.Phototoxic pitential of gatif loxacin, a new fluoroquinolone antimicrobial[J].Drugs，1999,58 (Suppl 2) ∶S397-S399.
[16] Arata J, Horio T, Soejima R，et al. Photosensitivity reactio n caused by lomefloxacin hydrochloride: a multicenter survey[J].Antimicrob Agent Che mother， 1998,42(12)∶3141-3145.
[17] Temafloxacin withdrawal from market[J].Market Letter，1993,20(11) ∶23.
, 百拇医药
[18] Hughes S. Withdrawals without widespread disaster[J].Scrip Magazine ，2000, Feb,66-67.
[19] Glaxo withdraws grepafloxacin worldwide[J].Scrip，1999,(2 485)∶21.
[20] Warner-Lambert drops clinafloxacin[J].Scrip，2000,(2502/ 03)∶28.
收稿：2000-05-18
修回：2000-07-20, 百拇医药