治疗帕金森病的多巴胺激动剂——罗匹尼罗
作者：张熙穆
单位：国家广播电影电视总局，北京 102209
关键词：罗匹尼罗；多巴胺激动剂；帕金森病
中国新药杂志001103 [摘要]罗匹尼罗是一种类似多巴胺的多巴胺激动剂，与第一代多巴胺激动剂不同的是没有麦角林结构。罗匹尼罗的非麦角林结构可以说明其与多巴胺D2受体有较高的结合力。现综述其药效学、药代动力学、临床应用以及不良反应。
[中图分类号]R742.5 [文献标识码]A
[文章编号]1003-3734(2000)11-0744-04
Ropinirole——a dopamine agonist in treatment of Parkinson's disease
, http://www.100md.com
ZHANG Xi-mu
(General Bureau of National Broadcast,Movie and Television,Beijing 102209,China)
[Abstract]Ropinirole,a dopamine agonist,has similar effect of dopamine but without ergoline structure by which its stronger binding power with dopamine D2 receptor may be explained.In this paper,its pharmacodynamics,pharmacokinetics,clinical uses and ADRs are reviewed.
[Key words]ropinirole;dopamine agonist;Parkinson's disease
, 百拇医药
帕金森病(PD)是一种慢性进行性神经变性疾病，患者逐渐丧失随意能力[1]，其主要病理异常是黑质中多巴胺能神经元的丧失伴有Lewy小体的存在[2]。60年代末，左旋多巴(L-Dopa)已成为替代疗法的主要药物，但大多数患者在治疗一段时间后会出现“开关现象”甚至动作困难和精神改变[3]，即L-Dopa会使神经元变性速度加快，多巴胺逆转增多[4]。因此，治疗PD需要更为理想而具有神经保护作用的药物来取代L-Dopa。
1 罗匹尼罗的药效学特性
罗匹尼罗(ropinirole)属第二代多巴胺激动剂，商品名Requip,主要作用是对已经出现“开关现象”的患者进行辅助治疗[5，6]。本品可直接作用于突触后受体，对其产生持续的刺激，从而缓和L-Dopa的运动波动，减轻其动作困难，减少L-Dopa的用量。与第一代多巴胺激动剂的区别在于它没有麦角林结构，见图1，因而不会引起严重肺部并发症、周围水肿及红斑性肢痛。它的非麦角林(nonergoline)结构还可说明其具有高特异性[7]。
, 百拇医药
图1 罗匹尼罗的结构式
多巴胺受体分为D1和D2共2个亚型，当多巴胺激动剂与D1受体结合时，该复合体就会活化腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷的形成，从而促进神经细胞之间的信息传递，但此作用的利弊尚待进一步研究。 相比之下，激动剂与D2受体结合时，有可能抑制腺苷环化酶或对它无影响。D2受体位于纹状体，这被认为与多巴激动的抗PD效应有关。垂体前叶中也有D2受体存在，在这里受体介导催乳素分泌的抑制作用。罗匹尼罗与其他同类3种激动剂的作用比较见表1。
表1 多巴胺激动剂与中枢受体 受 体
罗匹尼罗
普拉克索
培高利特
, 百拇医药
溴隐亭
多巴胺D1
无
无
中度
低度a
多巴胺D2
中度
中度
高度
中度
肾上腺素α1
, 百拇医药
无
无
低度
高度
肾上腺素α2
无
低度
高度
高度
肾上腺素β
无
无
低度
, 百拇医药
中度
5-HT1和5-HT2
无
无
中度
中度
阿片受体
低度
低度
不明
无
a：指拮抗作用
2 药代动力学
, http://www.100md.com
2.1 吸收 健康志愿者及PD患者口服单剂量罗匹尼罗后的药代动力学相似，见表2[7]。
表2 多巴胺激动剂的药代动力学比较 药代动力学参数
罗匹尼罗
普拉克索
培高利特
溴隐亭
t1/2(h)
6.0
12.6±5.2
27.0
5～8
, http://www.100md.com
Tmax(h)
1.0
1.0±0.5
1～3
1～2
口服吸收率(%)
88
90
不详
26
血浆蛋白结合率(%)
20～40
20
, 百拇医药
90
90～96
尿排出率(%)
5～10
85～90
55
2.5～5.5
罗匹尼罗口服后吸收迅速，但高脂肪饮食可使Tmax延至2.6h。由于首过代谢的影响，其生物利用度仅50%，但稳态时的AUC并未明显减小，因此，给药时不必考虑饮食的影响，且进餐时给药可避免恶心带来的不适。
2.2 分布与代谢[8]本品能迅速分布到组织中，分布容积为7.5L/kg；还可迅速透过血脑屏障。其血浆蛋白结合率<40%。在肝脏CYP1A2作用下，广泛代谢为无活性产物。经尿排出的原形药<10%,平均消除半衰期为6h。当肾功能轻～中度受损时(肌酐清除率为30～50ml/min)，本品的清除亦不受影响。不过，肝、肾功能严重受损者的清除率如何有待进一步研究。与年轻人相比65岁以上的患者口服本品后的清除率平均下降15%，但75岁以上的患者清除率未见进一步改变，因此老龄患者使用本品不必调整剂量。
, http://www.100md.com
罗匹尼罗与L-Dopa合用时，二者总生物利用度未见改变[7]。与司来吉兰、抗胆碱药、金刚烷胺、三环类抗抑郁药或苯二氮(艹)/(卓)类药物合用时，其清除率也未见改变。与茶碱合用无药理学相互作用，与地高辛合用会使后者血药浓度显著降低，与环丙沙星或雌激素合用时，则因CYP1A2受抑制而致本品血药浓度升高[7]。
3 临床疗效
大量的临床前试验表明，不论PD处于哪一阶段，罗匹尼罗都能控制其症状[9]。
临床试验均在严格规定标准条件下进行，主要参数是按统一的PD等级记数法(UPDRS)，评定改善百分率，规定改善30%为“有效”。次要参数是按全球临床医生评估标准(CGI)评定的好转程度，分为“明显”和“不明显”2级。
在一项为期6个月的临床试验中，单用罗匹尼罗作为起始治疗116例患者(Ⅰ组)与对照组(Ⅱ组，n=125)相比，其平均UPDRS评分的改善非常明显(24%对3%，P<0.001)。Ⅰ组比Ⅱ组有更多的患者得到改善(33%对12%，P<0.001)。Ⅰ组需要补充L-Dopa的患者比Ⅱ组少(11%对29%，P<0.001)[10]。
, 百拇医药
一项用罗匹尼罗(Ⅰ组,n=168)、溴隐亭(Ⅱ组，n=167)作起始治疗的对比试验表明，Ⅰ组患者UPDRS运动评定和CGI的改善均较Ⅱ组明显(分别为34%对20%，P<0.05；46%对30%，P<0.05)，二者分别与司来吉兰合用时，疗效很相似(34%对37%，53%对58%)[7]。
如将罗匹尼罗作为L-Dopa辅助药物，用于L-Dopa未能控制或已出现“开关现象”的患者(Ⅰ组n=95),并与安慰剂(Ⅱ组，n=54)作比较。规定“有效”的指标是呈“关闭”状态的时间缩短和L-Dopa的用量减少均达到20%。结果显示，Ⅰ组达到预定指标的人数明显高于Ⅱ组(28%对11%，P<0.01)；Ⅰ组达到CGI效应的人数也高于Ⅱ组(56%对32%，P＝0.002)[7]。
另一项用罗匹尼罗(Ⅰ组，n=367)、溴隐亭(Ⅱ组，n=188)作L-Dopa辅助治疗的对照试验表明，Ⅰ组比Ⅱ组不仅使“关闭”时间缩短，且减少L-Dopa用量20%(17%对11%)，但2组无统计学差异。如根据用药史将患者分成对已接受过大剂量L-Dopa的亚组患者进行分析时，罗匹尼罗的疗效优于溴隐亭(9%对0%)；对小剂量亚组分析显示疗效相似。
, 百拇医药
4 不良反应[6]
罗匹尼罗易于耐受，606例患者用药2年不良反应发生率和停药率与安慰剂、溴隐亭基本相同，其典型反应与其他多巴胺激动剂也相似，因它不属于麦角林衍生物，故无麦角林特有的不良反应。本品主要不良反应有恶心、头晕及嗜睡，但一般轻微，因不耐受而停药者<5%。近10%的患者出现呕吐、消化不良及腹痛，使用多潘立酮可对抗消化道反应。幻觉发生率较低(7.9%)，因其停药者仅占2%。因发生晕厥(由于多巴胺激动剂对心血管有影响)而停药者仅占0.5%，直立性低血压的发生率(6.9%)稍高于对照组(3.9%)，但低于L-Dopa组( 9.3%)和溴隐亭组(12.6%)，因此，心血管疾病并非罗匹尼罗的禁忌证。临床经验显示，逐渐增加剂量可望降低不良反应发生率。
罗匹尼罗作为PD治疗的辅助用药时，由于病程的进展及L-Dopa的长期使用，最常见的不良反应是动作困难，其发生率增高可能是用药方案欠妥，如在调整剂量时，调整罗匹尼罗的用量而不减少L-Dopa的剂量，同样会引起过强的多巴胺能刺激作用。本品用作辅助治疗时，恶心和嗜睡的发生率相当于单一治疗时的1/2(分别为25.6%对47.6%和11.4%对22.3%)。超过安慰剂的不良反应有幻觉和精神错乱，但因此而停药者罕见。
, 百拇医药
5 剂量和用法[6]
罗匹尼罗的适应证是控制PD的症状，用于PD的不同阶段。临床使用罗匹尼罗的盐酸盐，分别为0.25,0.5,1.0,2.0和2.5mg/片。无论单用或作辅助治疗，其起始剂量均为0.25mg,tid；然后逐渐增加药量直到1mg/次。有些患者在头4周的剂量调整期末(3mg/d)就出现了效应。如有漏服不必补服。从最低剂量开始，缓慢增量，或进餐时服用或同时服用多潘立酮，均有助于减轻或防止不良反应的发生。
将本品作为辅助治疗，可根据个体情况逐渐减少L-Dopa的剂量(平均可减少20%)。孕妇和哺乳期妇女禁用本品。
本品用作辅助抗胆碱药与三环抗郁药及苯二氮(艹)/(卓)类药同时使用或与雌激素合用时均应减少用量。抗精神失常药如氟哌啶醇、氯丙嗪及其他多巴胺拮抗剂会降低本品疗效。环丙沙星可降低本品清除率，因此，在使用时应注意与这些药物之间的相互作用。
, 百拇医药
致谢：本文由《中国药师》杂志熊文武老师审校，特致感谢。
[作者简介]张熙穆(1941-)，男，国家广播电影电视总局主治医师。
[参考文献]
[1]Blandini F,Greenamyre JT.Protective and symptomatic strategies for therapy of parkinson's disease[J].Drugs Today,1999,35(6)∶473-478.
[2]Calne DB.Treatment of Parkinson's disease[J].N Engl J Med,1993,329∶1021-1027.
[3]Koller WC,Hubblel JP.Levodopa therapy in Parkinson's disease[J].Neurol,1990,40(Suppl 3)∶40-44.
, 百拇医药
[4]Olanow CW.Oxidative reactions in Parkinson's disease[J].Neurol,1990,40(Suppl3)∶32-37.
[5]李开顺，郑开会，郭涛.帕金森病的药物治疗进展[J].中国药师，1999，2(4)∶208-210.
[6]LeWitt PA.New drugs for the treatment of Parkinson's disease[J].Pharmacotherapy,2000,20(lpt2)∶263-265.
[7]Kuzel MD.Ropinirole:a dopamine agonist for the treatment of Parkinson's disease[J].Am J Health-Systpharm,1999,56(3)∶217-224.
, 百拇医药
[8]Boothman BR,Spokes EGS.Pharmacokinetic data for ropinirole[J].Lancet,1990,2∶814.
[9]Montastruc JL,Rascol O,Senard JM.Treatment of Parkinson's disease should begin with a dopamine agonist[J].Mov Disord,1999,14(5)∶725-727.
[10]Adler OH,Sethi KD,Hauser RA,et al.Ropinirole for the treatment of early Parkinson's disease[J].Neurol,1997,49(2)∶393-399.
收稿日期：2000-03-28
修回日期：2000-08-13, 百拇医药
单位：国家广播电影电视总局，北京 102209
关键词：罗匹尼罗；多巴胺激动剂；帕金森病
中国新药杂志001103 [摘要]罗匹尼罗是一种类似多巴胺的多巴胺激动剂，与第一代多巴胺激动剂不同的是没有麦角林结构。罗匹尼罗的非麦角林结构可以说明其与多巴胺D2受体有较高的结合力。现综述其药效学、药代动力学、临床应用以及不良反应。
[中图分类号]R742.5 [文献标识码]A
[文章编号]1003-3734(2000)11-0744-04
Ropinirole——a dopamine agonist in treatment of Parkinson's disease
, http://www.100md.com
ZHANG Xi-mu
(General Bureau of National Broadcast,Movie and Television,Beijing 102209,China)
[Abstract]Ropinirole,a dopamine agonist,has similar effect of dopamine but without ergoline structure by which its stronger binding power with dopamine D2 receptor may be explained.In this paper,its pharmacodynamics,pharmacokinetics,clinical uses and ADRs are reviewed.
[Key words]ropinirole;dopamine agonist;Parkinson's disease
, 百拇医药
帕金森病(PD)是一种慢性进行性神经变性疾病，患者逐渐丧失随意能力[1]，其主要病理异常是黑质中多巴胺能神经元的丧失伴有Lewy小体的存在[2]。60年代末，左旋多巴(L-Dopa)已成为替代疗法的主要药物，但大多数患者在治疗一段时间后会出现“开关现象”甚至动作困难和精神改变[3]，即L-Dopa会使神经元变性速度加快，多巴胺逆转增多[4]。因此，治疗PD需要更为理想而具有神经保护作用的药物来取代L-Dopa。
1 罗匹尼罗的药效学特性
罗匹尼罗(ropinirole)属第二代多巴胺激动剂，商品名Requip,主要作用是对已经出现“开关现象”的患者进行辅助治疗[5，6]。本品可直接作用于突触后受体，对其产生持续的刺激，从而缓和L-Dopa的运动波动，减轻其动作困难，减少L-Dopa的用量。与第一代多巴胺激动剂的区别在于它没有麦角林结构，见图1，因而不会引起严重肺部并发症、周围水肿及红斑性肢痛。它的非麦角林(nonergoline)结构还可说明其具有高特异性[7]。
, 百拇医药
图1 罗匹尼罗的结构式
多巴胺受体分为D1和D2共2个亚型，当多巴胺激动剂与D1受体结合时，该复合体就会活化腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷的形成，从而促进神经细胞之间的信息传递，但此作用的利弊尚待进一步研究。 相比之下，激动剂与D2受体结合时，有可能抑制腺苷环化酶或对它无影响。D2受体位于纹状体，这被认为与多巴激动的抗PD效应有关。垂体前叶中也有D2受体存在，在这里受体介导催乳素分泌的抑制作用。罗匹尼罗与其他同类3种激动剂的作用比较见表1。
表1 多巴胺激动剂与中枢受体 受 体
罗匹尼罗
普拉克索
培高利特
, 百拇医药
溴隐亭
多巴胺D1
无
无
中度
低度a
多巴胺D2
中度
中度
高度
中度
肾上腺素α1
, 百拇医药
无
无
低度
高度
肾上腺素α2
无
低度
高度
高度
肾上腺素β
无
无
低度
, 百拇医药
中度
5-HT1和5-HT2
无
无
中度
中度
阿片受体
低度
低度
不明
无
a：指拮抗作用
2 药代动力学
, http://www.100md.com
2.1 吸收 健康志愿者及PD患者口服单剂量罗匹尼罗后的药代动力学相似，见表2[7]。
表2 多巴胺激动剂的药代动力学比较 药代动力学参数
罗匹尼罗
普拉克索
培高利特
溴隐亭
t1/2(h)
6.0
12.6±5.2
27.0
5～8
, http://www.100md.com
Tmax(h)
1.0
1.0±0.5
1～3
1～2
口服吸收率(%)
88
90
不详
26
血浆蛋白结合率(%)
20～40
20
, 百拇医药
90
90～96
尿排出率(%)
5～10
85～90
55
2.5～5.5
罗匹尼罗口服后吸收迅速，但高脂肪饮食可使Tmax延至2.6h。由于首过代谢的影响，其生物利用度仅50%，但稳态时的AUC并未明显减小，因此，给药时不必考虑饮食的影响，且进餐时给药可避免恶心带来的不适。
2.2 分布与代谢[8]本品能迅速分布到组织中，分布容积为7.5L/kg；还可迅速透过血脑屏障。其血浆蛋白结合率<40%。在肝脏CYP1A2作用下，广泛代谢为无活性产物。经尿排出的原形药<10%,平均消除半衰期为6h。当肾功能轻～中度受损时(肌酐清除率为30～50ml/min)，本品的清除亦不受影响。不过，肝、肾功能严重受损者的清除率如何有待进一步研究。与年轻人相比65岁以上的患者口服本品后的清除率平均下降15%，但75岁以上的患者清除率未见进一步改变，因此老龄患者使用本品不必调整剂量。
, http://www.100md.com
罗匹尼罗与L-Dopa合用时，二者总生物利用度未见改变[7]。与司来吉兰、抗胆碱药、金刚烷胺、三环类抗抑郁药或苯二氮(艹)/(卓)类药物合用时，其清除率也未见改变。与茶碱合用无药理学相互作用，与地高辛合用会使后者血药浓度显著降低，与环丙沙星或雌激素合用时，则因CYP1A2受抑制而致本品血药浓度升高[7]。
3 临床疗效
大量的临床前试验表明，不论PD处于哪一阶段，罗匹尼罗都能控制其症状[9]。
临床试验均在严格规定标准条件下进行，主要参数是按统一的PD等级记数法(UPDRS)，评定改善百分率，规定改善30%为“有效”。次要参数是按全球临床医生评估标准(CGI)评定的好转程度，分为“明显”和“不明显”2级。
在一项为期6个月的临床试验中，单用罗匹尼罗作为起始治疗116例患者(Ⅰ组)与对照组(Ⅱ组，n=125)相比，其平均UPDRS评分的改善非常明显(24%对3%，P<0.001)。Ⅰ组比Ⅱ组有更多的患者得到改善(33%对12%，P<0.001)。Ⅰ组需要补充L-Dopa的患者比Ⅱ组少(11%对29%，P<0.001)[10]。
, 百拇医药
一项用罗匹尼罗(Ⅰ组,n=168)、溴隐亭(Ⅱ组，n=167)作起始治疗的对比试验表明，Ⅰ组患者UPDRS运动评定和CGI的改善均较Ⅱ组明显(分别为34%对20%，P<0.05；46%对30%，P<0.05)，二者分别与司来吉兰合用时，疗效很相似(34%对37%，53%对58%)[7]。
如将罗匹尼罗作为L-Dopa辅助药物，用于L-Dopa未能控制或已出现“开关现象”的患者(Ⅰ组n=95),并与安慰剂(Ⅱ组，n=54)作比较。规定“有效”的指标是呈“关闭”状态的时间缩短和L-Dopa的用量减少均达到20%。结果显示，Ⅰ组达到预定指标的人数明显高于Ⅱ组(28%对11%，P<0.01)；Ⅰ组达到CGI效应的人数也高于Ⅱ组(56%对32%，P＝0.002)[7]。
另一项用罗匹尼罗(Ⅰ组，n=367)、溴隐亭(Ⅱ组，n=188)作L-Dopa辅助治疗的对照试验表明，Ⅰ组比Ⅱ组不仅使“关闭”时间缩短，且减少L-Dopa用量20%(17%对11%)，但2组无统计学差异。如根据用药史将患者分成对已接受过大剂量L-Dopa的亚组患者进行分析时，罗匹尼罗的疗效优于溴隐亭(9%对0%)；对小剂量亚组分析显示疗效相似。
, 百拇医药
4 不良反应[6]
罗匹尼罗易于耐受，606例患者用药2年不良反应发生率和停药率与安慰剂、溴隐亭基本相同，其典型反应与其他多巴胺激动剂也相似，因它不属于麦角林衍生物，故无麦角林特有的不良反应。本品主要不良反应有恶心、头晕及嗜睡，但一般轻微，因不耐受而停药者<5%。近10%的患者出现呕吐、消化不良及腹痛，使用多潘立酮可对抗消化道反应。幻觉发生率较低(7.9%)，因其停药者仅占2%。因发生晕厥(由于多巴胺激动剂对心血管有影响)而停药者仅占0.5%，直立性低血压的发生率(6.9%)稍高于对照组(3.9%)，但低于L-Dopa组( 9.3%)和溴隐亭组(12.6%)，因此，心血管疾病并非罗匹尼罗的禁忌证。临床经验显示，逐渐增加剂量可望降低不良反应发生率。
罗匹尼罗作为PD治疗的辅助用药时，由于病程的进展及L-Dopa的长期使用，最常见的不良反应是动作困难，其发生率增高可能是用药方案欠妥，如在调整剂量时，调整罗匹尼罗的用量而不减少L-Dopa的剂量，同样会引起过强的多巴胺能刺激作用。本品用作辅助治疗时，恶心和嗜睡的发生率相当于单一治疗时的1/2(分别为25.6%对47.6%和11.4%对22.3%)。超过安慰剂的不良反应有幻觉和精神错乱，但因此而停药者罕见。
, 百拇医药
5 剂量和用法[6]
罗匹尼罗的适应证是控制PD的症状，用于PD的不同阶段。临床使用罗匹尼罗的盐酸盐，分别为0.25,0.5,1.0,2.0和2.5mg/片。无论单用或作辅助治疗，其起始剂量均为0.25mg,tid；然后逐渐增加药量直到1mg/次。有些患者在头4周的剂量调整期末(3mg/d)就出现了效应。如有漏服不必补服。从最低剂量开始，缓慢增量，或进餐时服用或同时服用多潘立酮，均有助于减轻或防止不良反应的发生。
将本品作为辅助治疗，可根据个体情况逐渐减少L-Dopa的剂量(平均可减少20%)。孕妇和哺乳期妇女禁用本品。
本品用作辅助抗胆碱药与三环抗郁药及苯二氮(艹)/(卓)类药同时使用或与雌激素合用时均应减少用量。抗精神失常药如氟哌啶醇、氯丙嗪及其他多巴胺拮抗剂会降低本品疗效。环丙沙星可降低本品清除率，因此，在使用时应注意与这些药物之间的相互作用。
, 百拇医药
致谢：本文由《中国药师》杂志熊文武老师审校，特致感谢。
[作者简介]张熙穆(1941-)，男，国家广播电影电视总局主治医师。
[参考文献]
[1]Blandini F,Greenamyre JT.Protective and symptomatic strategies for therapy of parkinson's disease[J].Drugs Today,1999,35(6)∶473-478.
[2]Calne DB.Treatment of Parkinson's disease[J].N Engl J Med,1993,329∶1021-1027.
[3]Koller WC,Hubblel JP.Levodopa therapy in Parkinson's disease[J].Neurol,1990,40(Suppl 3)∶40-44.
, 百拇医药
[4]Olanow CW.Oxidative reactions in Parkinson's disease[J].Neurol,1990,40(Suppl3)∶32-37.
[5]李开顺，郑开会，郭涛.帕金森病的药物治疗进展[J].中国药师，1999，2(4)∶208-210.
[6]LeWitt PA.New drugs for the treatment of Parkinson's disease[J].Pharmacotherapy,2000,20(lpt2)∶263-265.
[7]Kuzel MD.Ropinirole:a dopamine agonist for the treatment of Parkinson's disease[J].Am J Health-Systpharm,1999,56(3)∶217-224.
, 百拇医药
[8]Boothman BR,Spokes EGS.Pharmacokinetic data for ropinirole[J].Lancet,1990,2∶814.
[9]Montastruc JL,Rascol O,Senard JM.Treatment of Parkinson's disease should begin with a dopamine agonist[J].Mov Disord,1999,14(5)∶725-727.
[10]Adler OH,Sethi KD,Hauser RA,et al.Ropinirole for the treatment of early Parkinson's disease[J].Neurol,1997,49(2)∶393-399.
收稿日期：2000-03-28
修回日期：2000-08-13, 百拇医药