抗癫痫新药左乙拉西坦
作者：施安国 费艳秋 王平全
单位：上海第二医科大学附属仁济医院药剂科临床药学实验室，上海 200001
关键词：左乙拉西坦；癫痫；药代动力学
中国新药杂志001102 [摘要]左乙拉西坦是一个有效的抗癫痫新药,其药代动力学较理想，表现为生物利用度高、药代动力学呈线性、蛋白结合率低、代谢不依赖于肝细胞色素P450等,这些特征使其成为较安全的药物。
[中图分类号]R971.6 [文献标识码]A
[文章编号]1003-3734(2000)11-0742-03
A new antiepileptic drug——levetiracetam
, http://www.100md.com
SHI An-guo,FEI Yan-qiu,WANG Ping-quan
(Department of Pharmacy,Renji Hospital,Shanghai Second Medical University,Shanghai 200001,China)
[Abstract]Levetiractam is a new and effective antiepileptic drug with characteristic pharmacokinetic feature:good bioavailability,linear pharmacokinetics,low protein binding power,and non-cytochrome metabolism.Therefore it may be a safe and effective antiepileptic.
, 百拇医药
[Key words]levetiracetam;epilepsy;pharmacokinetics
癫痫是一种脑灰质突发、局限性放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病,以突然性、暂时性、反复性发作为特点。目前常用2种方式治疗:①?减轻或防止中枢病灶神经元的过度放电。②?提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋扩散,防止癫痫的发作。现有的抗癫痫药多以第2种方式发挥作用。
1 理想的抗癫痫药物
理想的抗癫痫药物除有较好的疗效外,还应具备:生物利用度接近100%,达稳态时间快,药代动力学呈线性,服药最好1～2次/d,不与血浆蛋白结合,不经肝脏代谢,无药物相互作用等。
抗癫痫药物的药代动力学备受关注,其原因是:癫痫是一个需要长期服药的疾病，这就需要药代动力学方面的监测; 许多患者使用2种或2种以上的抗癫痫药物,因而需要合理的给药方案,也要重视药物之间相互作用; 此外癫痫患者也可因患其他疾病而接受药物治疗，这也增加了与非癫痫类药物的相互作用和产生毒性的可能性。
, http://www.100md.com
抗癫痫药物其药代动力学如呈线性更显示其优越性,因其血药浓度与剂量直接相关。目前常用的抗癫痫药如卡马西平、苯妥英、丙戊酸、加巴喷丁等都为非线性药代动力学,使给药方案复杂化。最常用的苯妥英,治疗浓度时即从一级动力学转为零级动力学,此时增加少量剂量都会使其血药浓度显著升高,从而产生毒性反应；其他如卡马西平的自身诱导作用、丙戊酸的蛋白结合呈饱和性、加巴喷丁的饱和性吸收机制等均造成了药代动力学呈非线性。近年来新研制的抗癫痫药物如氨己烯酸(vigabatrin)、左乙拉西坦(levetiracetam)、托吡酯(topiramate)等均呈线性药代动力学。
1995年Walker等提出了评价标准，见表1。
表1 评价标准 参 数
理 想
满 意
不满意
, 百拇医药
口服吸收
好
受食物影响
差
给药次数
1～2次/d
3次/d
>3次/d
药代动力学
线 性
非线性
非线性并呈饱和
代 谢
, 百拇医药
很少代谢
部分代谢
大部分代谢
药物相互作用
无
有
多
按上述的标准,目前常用的苯妥英是一个较差的抗癫痫药物。
2 左乙拉西坦的药代动力学
左乙拉西坦[(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷]是90年代发展起来的新药,分子式C8H14N2O2,相对分子质量170.21，具有较强的抗癫痫作用,对局部和全身性大发作均有效,而结构上与现用的抗癫痫药物不同。其作用机制还不完全明了,同位素结合实验发现:该药与中枢神经系统的脑细胞膜呈立体选择性、饱和、可逆性的结合[1],但该药不与苯二氮(艹)/(卓)-γ氨基丁酸-氯复合物或兴奋性氨基酸受体结合[2]。与其他抗癫痫药不同,左乙拉西坦的治疗指数大,有效量和中毒量相差远,长期用药无耐药性或停药综合征出现。
, http://www.100md.com
2.1 吸收、分布、代谢、排泄 口服后吸收率大于95%[3],生物利用度近100%,达峰时间约1h,口服，2次/d的达稳态浓度时间约2d,在不同剂量的研究中均显示了与剂量成比例的、呈线性、可预测的稳态药代动力学,稳态浓度约23μg/ml,AUC约222μg.h/ml。食物对其无影响,抗酸剂如氢氧化铝、碳酸钙等也不影响其吸收。500mg片剂单次或多次给药对吸收率或吸收程度都无影响。
表观分布容积(Vd)为0.5～0.7L/kg,易通过血脑屏障进入脑组织细胞外液和脑脊液[4],其药物浓度接近血浓度,血浆蛋白结合率<10%。
左乙拉西坦很少被代谢,服药24h约93%药物被排出,其中66%以原形从尿中排出，27%以无活性的代谢物被排出,代谢物中绝大部分是脱去氨基药物即L057,而L057目前认为并不经肝药酶代谢产生,也不是互相转化的对映体。本品及其主要代谢物L057既不受肝细胞色素P450酶系(CYP)的作用,也不抑制或诱导CYP酶系[5],表明本品不能通过CYP酶系与其他药物发生相互作用。年轻、健康志愿者其消除半衰期为6～8h[6],年老者延长至10～11h[7],肾功能损害者也会延长，但取决于损害程度。
, http://www.100md.com
2.2 不同人群药代动力学 6～12岁儿童其Cmax，AUC，Cl等约为成人的30%～40%，主要从尿中排出,24h累积排出量约52%; 因而如以mg/kg计,每日维持量相当于成人维持量的130%～140%,故儿童使用需适当减量。
老年人的消除半衰期延长与年龄相关的肾功能下降有关,可根据肌酐清除率来调整剂量。
肾功能损害的患者中,本品和无活性代谢物L057的排出直接与肌酐清除率相关,稳态时肾功能损害者的Cmax高于健康者,同样AUC随肾功能下降而增加,而且轻、中度肾功能损害者高于正常人1倍,药物消除半衰期随肾功能受损而延长,药物清除率在肾功能轻、中度损害者中分别减少35%～60%。因而,给药方案需根据肾功能损害程度而调整:轻度肾功能损害者[肌酐清除率50～70ml/(min.1.73m2)],给药方案为500～1 500mg,2次/d;中度肾功能损害者[肌酐清除率30～49ml/(min.1.73m2)]，给药方案为250～750mg,2次/d;重度肾功能损害者[肌酐清除率小于30ml/(min.1.73m2)],给药方案为250～500mg,2次/d。
, http://www.100md.com
轻、中度肝损害者左乙拉西坦的药代动力学无明显改变,这与该药不经肝代谢相一致,但对严重的肝损害需监测其是否伴有肾功能损害来决定给药方案。
3 与其他药物的相互作用
癫痫患者往往需要多个抗癫痫药物联合应用以控制癫痫的发作,因而药物相互作用发生率较高,尤其对诱导或抑制肝药酶的药物,或蛋白结合率较高的药物更易发生药物相互作用。本品很少与其他药物发生相互作用[8],不影响卡马西平、苯妥英、丙戊酸、苯巴比妥、扑痫酮、拉莫三嗪、加巴喷丁等药物的血药浓度,这主要因该药不经肝脏代谢,其蛋白结合率也相当低(<10%),但其酸性代谢物L057主要由肾小管分泌,因而易与同样经肾小管分泌的药物如丙磺舒等相互竞争,延迟其排泄(对本品无影响)[9]。通过测定凝血酶原时间发现左乙拉西坦在药代动力学和药效学上与华法林、地高辛及口服避孕药等其他非抗癫痫类药物间无相互作用。
, http://www.100md.com 4 结论
左乙拉西坦在抗癫痫药物中是一个药代动力学上较理想的抗癫痫药,口服易吸收，生物利用度高，平均消除半衰期约7h，因而可2次/d给药，呈线性药代动力学，增加口服剂量则血药浓度呈比例增加、其蛋白结合率低(<10%)、主要代谢途径不经过肝药酶系统因而与其他药物发生相互作用的可能性小,因其主要以原形由肾排泄，因而当肌酐清除率<50ml/(min.1.73m2)时需调整剂量。
[作者简介]施安国(1947-)，男，副研究员。研究方向：生化药理。
[参考文献]
[1]Noyer M,Gillard M,Matagne A,et al.The novel antiepileptic drug levetiracetam(ucb L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes[J].Eur J Pharmacol，1995,286∶137-156.
, http://www.100md.com
[2]Sill GJ,Leach JP,Fraser CM,et al.Neurochemical studies with the novel anticonvulsant levetiracetam in mouse brain[J].Eur J Pharmacol，1997,325∶35-40.
[3]Browne TR.Pharmacokinetics of antiepileptic drugs[J].Neurology，1998,51(Suppl 4)∶S2-S7.
[4]Doheny HC,Ratnaraj N,Whittington MA,et al.Blood and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of the novel anticonvulsant levetiracetam (ucb L059) in the rat[J].Epilepsy Res，1999,34∶161-168.
, 百拇医药
[5]Nicolas JM,Collart P,Gerin B,et al.In vitro evaluation of potential drug interactions with Levetiracetam,a new antiepileptic agent[J].Drug Metab Dispos，1999,250-254.
[6]Perucca E,Bialer M.The clinic pharmacokinetics of the newer anti-epileptic drugs:focus on topiramate,zonisamide and tiagabine[J].Clin Pharmacokinet，1996,31∶29-46.
[7]Sharief MK,Singh P,Sander JW,et al.Efficacy and tolerability study of ucb L059 in patients with refractory epilepsy[J].Epilepsy，1996,9∶106-112.
, 百拇医药
[8]Giuliano RA,Hiersemenzel R,Baltes E,et al.Influence of a new anti-epileptic drug (levetiracetam,ucb L059) on the pharmacokinetic and phamacodynamics of oral contraceptives[J].Epilepsy，1996,37(Suppl 4)∶90-94.
[9]Patsalos PN.Phenobarbitone to gabapentin:a guide to 82 years of anti-epileptic drug pharmacokinetic interactions[J].Seizure，1994,3∶163-170.
收稿日期：2000-04-12
修回日期：2000-08-10, http://www.100md.com
单位：上海第二医科大学附属仁济医院药剂科临床药学实验室，上海 200001
关键词：左乙拉西坦；癫痫；药代动力学
中国新药杂志001102 [摘要]左乙拉西坦是一个有效的抗癫痫新药,其药代动力学较理想，表现为生物利用度高、药代动力学呈线性、蛋白结合率低、代谢不依赖于肝细胞色素P450等,这些特征使其成为较安全的药物。
[中图分类号]R971.6 [文献标识码]A
[文章编号]1003-3734(2000)11-0742-03
A new antiepileptic drug——levetiracetam
, http://www.100md.com
SHI An-guo,FEI Yan-qiu,WANG Ping-quan
(Department of Pharmacy,Renji Hospital,Shanghai Second Medical University,Shanghai 200001,China)
[Abstract]Levetiractam is a new and effective antiepileptic drug with characteristic pharmacokinetic feature:good bioavailability,linear pharmacokinetics,low protein binding power,and non-cytochrome metabolism.Therefore it may be a safe and effective antiepileptic.
, 百拇医药
[Key words]levetiracetam;epilepsy;pharmacokinetics
癫痫是一种脑灰质突发、局限性放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病,以突然性、暂时性、反复性发作为特点。目前常用2种方式治疗:①?减轻或防止中枢病灶神经元的过度放电。②?提高正常脑组织的兴奋阈，减弱病灶兴奋扩散,防止癫痫的发作。现有的抗癫痫药多以第2种方式发挥作用。
1 理想的抗癫痫药物
理想的抗癫痫药物除有较好的疗效外,还应具备:生物利用度接近100%,达稳态时间快,药代动力学呈线性,服药最好1～2次/d,不与血浆蛋白结合,不经肝脏代谢,无药物相互作用等。
抗癫痫药物的药代动力学备受关注,其原因是:癫痫是一个需要长期服药的疾病，这就需要药代动力学方面的监测; 许多患者使用2种或2种以上的抗癫痫药物,因而需要合理的给药方案,也要重视药物之间相互作用; 此外癫痫患者也可因患其他疾病而接受药物治疗，这也增加了与非癫痫类药物的相互作用和产生毒性的可能性。
, http://www.100md.com
抗癫痫药物其药代动力学如呈线性更显示其优越性,因其血药浓度与剂量直接相关。目前常用的抗癫痫药如卡马西平、苯妥英、丙戊酸、加巴喷丁等都为非线性药代动力学,使给药方案复杂化。最常用的苯妥英,治疗浓度时即从一级动力学转为零级动力学,此时增加少量剂量都会使其血药浓度显著升高,从而产生毒性反应；其他如卡马西平的自身诱导作用、丙戊酸的蛋白结合呈饱和性、加巴喷丁的饱和性吸收机制等均造成了药代动力学呈非线性。近年来新研制的抗癫痫药物如氨己烯酸(vigabatrin)、左乙拉西坦(levetiracetam)、托吡酯(topiramate)等均呈线性药代动力学。
1995年Walker等提出了评价标准，见表1。
表1 评价标准 参 数
理 想
满 意
不满意
, 百拇医药
口服吸收
好
受食物影响
差
给药次数
1～2次/d
3次/d
>3次/d
药代动力学
线 性
非线性
非线性并呈饱和
代 谢
, 百拇医药
很少代谢
部分代谢
大部分代谢
药物相互作用
无
有
多
按上述的标准,目前常用的苯妥英是一个较差的抗癫痫药物。
2 左乙拉西坦的药代动力学
左乙拉西坦[(S)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷]是90年代发展起来的新药,分子式C8H14N2O2,相对分子质量170.21，具有较强的抗癫痫作用,对局部和全身性大发作均有效,而结构上与现用的抗癫痫药物不同。其作用机制还不完全明了,同位素结合实验发现:该药与中枢神经系统的脑细胞膜呈立体选择性、饱和、可逆性的结合[1],但该药不与苯二氮(艹)/(卓)-γ氨基丁酸-氯复合物或兴奋性氨基酸受体结合[2]。与其他抗癫痫药不同,左乙拉西坦的治疗指数大,有效量和中毒量相差远,长期用药无耐药性或停药综合征出现。
, http://www.100md.com
2.1 吸收、分布、代谢、排泄 口服后吸收率大于95%[3],生物利用度近100%,达峰时间约1h,口服，2次/d的达稳态浓度时间约2d,在不同剂量的研究中均显示了与剂量成比例的、呈线性、可预测的稳态药代动力学,稳态浓度约23μg/ml,AUC约222μg.h/ml。食物对其无影响,抗酸剂如氢氧化铝、碳酸钙等也不影响其吸收。500mg片剂单次或多次给药对吸收率或吸收程度都无影响。
表观分布容积(Vd)为0.5～0.7L/kg,易通过血脑屏障进入脑组织细胞外液和脑脊液[4],其药物浓度接近血浓度,血浆蛋白结合率<10%。
左乙拉西坦很少被代谢,服药24h约93%药物被排出,其中66%以原形从尿中排出，27%以无活性的代谢物被排出,代谢物中绝大部分是脱去氨基药物即L057,而L057目前认为并不经肝药酶代谢产生,也不是互相转化的对映体。本品及其主要代谢物L057既不受肝细胞色素P450酶系(CYP)的作用,也不抑制或诱导CYP酶系[5],表明本品不能通过CYP酶系与其他药物发生相互作用。年轻、健康志愿者其消除半衰期为6～8h[6],年老者延长至10～11h[7],肾功能损害者也会延长，但取决于损害程度。
, http://www.100md.com
2.2 不同人群药代动力学 6～12岁儿童其Cmax，AUC，Cl等约为成人的30%～40%，主要从尿中排出,24h累积排出量约52%; 因而如以mg/kg计,每日维持量相当于成人维持量的130%～140%,故儿童使用需适当减量。
老年人的消除半衰期延长与年龄相关的肾功能下降有关,可根据肌酐清除率来调整剂量。
肾功能损害的患者中,本品和无活性代谢物L057的排出直接与肌酐清除率相关,稳态时肾功能损害者的Cmax高于健康者,同样AUC随肾功能下降而增加,而且轻、中度肾功能损害者高于正常人1倍,药物消除半衰期随肾功能受损而延长,药物清除率在肾功能轻、中度损害者中分别减少35%～60%。因而,给药方案需根据肾功能损害程度而调整:轻度肾功能损害者[肌酐清除率50～70ml/(min.1.73m2)],给药方案为500～1 500mg,2次/d;中度肾功能损害者[肌酐清除率30～49ml/(min.1.73m2)]，给药方案为250～750mg,2次/d;重度肾功能损害者[肌酐清除率小于30ml/(min.1.73m2)],给药方案为250～500mg,2次/d。
, http://www.100md.com
轻、中度肝损害者左乙拉西坦的药代动力学无明显改变,这与该药不经肝代谢相一致,但对严重的肝损害需监测其是否伴有肾功能损害来决定给药方案。
3 与其他药物的相互作用
癫痫患者往往需要多个抗癫痫药物联合应用以控制癫痫的发作,因而药物相互作用发生率较高,尤其对诱导或抑制肝药酶的药物,或蛋白结合率较高的药物更易发生药物相互作用。本品很少与其他药物发生相互作用[8],不影响卡马西平、苯妥英、丙戊酸、苯巴比妥、扑痫酮、拉莫三嗪、加巴喷丁等药物的血药浓度,这主要因该药不经肝脏代谢,其蛋白结合率也相当低(<10%),但其酸性代谢物L057主要由肾小管分泌,因而易与同样经肾小管分泌的药物如丙磺舒等相互竞争,延迟其排泄(对本品无影响)[9]。通过测定凝血酶原时间发现左乙拉西坦在药代动力学和药效学上与华法林、地高辛及口服避孕药等其他非抗癫痫类药物间无相互作用。
, http://www.100md.com 4 结论
左乙拉西坦在抗癫痫药物中是一个药代动力学上较理想的抗癫痫药,口服易吸收，生物利用度高，平均消除半衰期约7h，因而可2次/d给药，呈线性药代动力学，增加口服剂量则血药浓度呈比例增加、其蛋白结合率低(<10%)、主要代谢途径不经过肝药酶系统因而与其他药物发生相互作用的可能性小,因其主要以原形由肾排泄，因而当肌酐清除率<50ml/(min.1.73m2)时需调整剂量。
[作者简介]施安国(1947-)，男，副研究员。研究方向：生化药理。
[参考文献]
[1]Noyer M,Gillard M,Matagne A,et al.The novel antiepileptic drug levetiracetam(ucb L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes[J].Eur J Pharmacol，1995,286∶137-156.
, http://www.100md.com
[2]Sill GJ,Leach JP,Fraser CM,et al.Neurochemical studies with the novel anticonvulsant levetiracetam in mouse brain[J].Eur J Pharmacol，1997,325∶35-40.
[3]Browne TR.Pharmacokinetics of antiepileptic drugs[J].Neurology，1998,51(Suppl 4)∶S2-S7.
[4]Doheny HC,Ratnaraj N,Whittington MA,et al.Blood and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of the novel anticonvulsant levetiracetam (ucb L059) in the rat[J].Epilepsy Res，1999,34∶161-168.
, 百拇医药
[5]Nicolas JM,Collart P,Gerin B,et al.In vitro evaluation of potential drug interactions with Levetiracetam,a new antiepileptic agent[J].Drug Metab Dispos，1999,250-254.
[6]Perucca E,Bialer M.The clinic pharmacokinetics of the newer anti-epileptic drugs:focus on topiramate,zonisamide and tiagabine[J].Clin Pharmacokinet，1996,31∶29-46.
[7]Sharief MK,Singh P,Sander JW,et al.Efficacy and tolerability study of ucb L059 in patients with refractory epilepsy[J].Epilepsy，1996,9∶106-112.
, 百拇医药
[8]Giuliano RA,Hiersemenzel R,Baltes E,et al.Influence of a new anti-epileptic drug (levetiracetam,ucb L059) on the pharmacokinetic and phamacodynamics of oral contraceptives[J].Epilepsy，1996,37(Suppl 4)∶90-94.
[9]Patsalos PN.Phenobarbitone to gabapentin:a guide to 82 years of anti-epileptic drug pharmacokinetic interactions[J].Seizure，1994,3∶163-170.
收稿日期：2000-04-12
修回日期：2000-08-10, http://www.100md.com