新一代非典型抗精神病药
作者：李焕德 陈爱国 原海燕 顾弟元
单位：陈爱国(湖北药检高等专科学校，武汉 430000)；顾弟元(江苏省昆山市药品检验所，昆山 215300)；李焕德 原海燕(湖南医科大学第二附属医院药剂科，长沙 410011)
关键词：非典型抗精神病药；利培酮；奥氮平；喹硫平；齐拉西酮；舍吲哚；多巴胺受体；5-羟色胺受体
中国新药杂志001101 [摘要]对近几年出现的一些非典型抗精神病药物利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、舍吲哚进行了介绍，并讨论了这些新药的作用机制、不良反应、临床应用、过量时危险及处理等几个方面的问题。
[中图分类号]R971.41 [文献标识码]A
[文章编号]1003-3734(2000)11-0737-06
, 百拇医药
A new generation of atypical antipsychotics
LI Huan-de,YUAN Hai-yan
(Department of Pharmacy,The Second Hospital Affiliated to Hunan Medical University,Changsha 410011,China)
CHEN Ai-guo
(Hubei Drug Control Higher Training School,Wuhan 430000,China)
GU Di-yuan
(Jiangsu Province Kunshan Institute for Drug Control,Kunshan 215300，China)
, 百拇医药
[Abstract]A new generation of atypical antipsychotic agents including risperidone,olanzapine,quetiapine,ziprasidone and sertindole were appeared in recent years.Their mechanisum of action,side effects,clinical uses,and management of overdose were reviewed in this paper.
[Key words]atypical antipsychotics；risperidone;olanzapine；quetiapine；ziprasidone；sertindole；dopamine receptor;5-HT receptor
对精神分裂症的药物治疗始于1954年在美国上市的氯丙嗪的发现[1]，此后很快出现了许多新的抗精神病药物，如氟哌啶醇、洛沙平(loxapine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)等，这些药物尽管结构和药理性质与氯丙嗪相似，但其治疗效果并没有明显的进步[2]，有些药物的不良反应反而比氯丙嗪更强。20世纪70年代氯氮平问世，成为笫1个应用于临床的非典型抗精神病药，与传统药物相比它具有很多优点，但70年代后期发现该药有致命的不良反应——粒细胞缺乏症，而大大地限制了对其深入研究和广泛使用[3]。然而80年代以后对其研究和应用又逐渐增多，并以它作为非典型抗精神病药的原型,为后来新药的开发与研究提供了方向。近几年有许多新的非典型抗精神病药相继上市或进入临床后期试验，其中研究较多的有利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone) 以及舍吲哚(sertindole),其结构式见图1[4]。
, 百拇医药
图1 5种非典型抗精神病药的结构式
1 非典型抗精神病药的定义及特点
关于非典型抗精神病药物的概念，有人主张从临床前以及临床的特征入手，也有人认为可以只从临床表现方面考虑。最近Falkai教授将其定义为具有明显治疗阳性症状和阴性症状的作用，而与传统抗精神病药相比锥体外系症状(EPS)又很少的一类药物[5]。基于这一定义以及临床观察研究得到的资料，非典型抗精神病药物应具有下列4个特点[2]：①?对精神分裂症有比较好的疗效。②?在改善阳性、阴性症状或认知功能方面反映出来的治疗作用比较强。③?较少或不会引起EPS。④?不会因催乳素水平升高而导致内分泌方面的不良反应，如月经紊乱、溢乳等。
2 非典型抗精神病药物的作用机制
传统抗精神病药物如氯丙嗪、氟哌啶醇都是通过阻断多巴胺D2受体发挥治疗作用，但由于EPS及其他不良反应发生率高，使其临床应用受到限制[6]。近年来出现的一些新型抗精神病药物以其相对较低的D2受体亲和力、对难治性精神分裂症患者较高的临床疗效以及相对较低的EPS反应，逐渐取代了传统抗精神病药物。人们发现这类新药的作用机制可能与D2，5-HT2受体的联合阻断有关。它们可以选择性阻断多种神经递质受体，见表1。具体表现为对D2和5-HT2受体高度的亲和力[7]。非典型抗精神病药物的这种选择性包含2层含义：①?作用部位的选择：只作用于中脑边缘系统而很少作用于基底节，其结果是具有很强的抗精神病作用而很少产生EPS。②?受体的选择：主要作用于5-HT受体，因而对阴性症状有明显的疗效。中枢DA与5-HT相互作用的改变是精神分裂症发病的重要生物学因素，因此非典型抗精神病药的作用机制可能还涉及到DA与5-HT受体之间的相互调节作用[7]。
, 百拇医药
表1 5种非典型抗精神药与各种受体结合
的情况[8][受体亲和力:Ki(nmol/L)] 药 物
多巴胺
D1
多巴胺
D2
多巴胺
D4
肾上腺素
α1
利培酮
, 百拇医药
75
3
7
3
奥氮平
31
112
27
19
喹硫平
455
160
-
7
, 百拇医药
舍吲哚
28
41
-
3.4
齐拉西酮
68
8
7.4
7.9
药 物
肾上腺素
α2
, 百拇医药
抗组胺
H1
5-HT2α
5-HT2c
利培酮
155
0.6
26
-
奥氮平
228
7
, 百拇医药 4
11
喹硫平
87
11
220
615
舍吲哚
350
600
0.39
-
齐拉西酮
-
, 百拇医药
7.3
-
8
2.1 治疗阴性症状的机制 非典型抗精神病药物对精神分裂症的阴性症状疗效显著。阴性症状与中枢5-HT功能的提高以及DA功能尤其是前额叶DA功能的下降有关[5]。动物实验表明拮抗5-HT2a受体可使中脑边缘系统和前额叶5-HT和DA的水平升高[4]。传统抗精神病药尽管也有5-HT阻断作用，但由于拮抗强度较低以及作用部位局限在中脑边缘系统和基底节，使其疗效欠佳。非典型抗精神病药的作用部位除了中脑边缘系统以外还有前额叶，前额叶主要拮抗5-HT2受体，于是便解除了5-HT2对DA的抑制作用，调节前额叶DA使其恢复到正常水平，从而达到治疗阴性症状的目的[3]。
2.2 减少EPS的机制 EPS发生的机制可能与阻断D2受体而使多巴胺功能低下有关。非典型抗精神病药物能明显减少EPS不良反应的发生正是由于其能够补偿这种作用，刺激DA从突触前膜向后膜释放，增加DA神经元间隙中DA的水平，从而减轻了EPS[9]。另外，EPS的发生还与5-HT2阻断比率有关。传统抗精神病药物这一比率较小，易导致EPS；新一代非典型抗精神病药属于强5-HT2阻断/弱D2阻断类型，比值较大，很少有EPS[10]。正电子放射断层扫描(PET)研究表明，新的抗精神病药物在常用剂量时与5-HT2a受体的结合率大于80%，这一较强5-HT2a占有率进一步说明其发生EPS的可能性很小[7]。
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3 临床应用
非典型抗精神病药物具有用药简单、治疗精神分裂症尤其是难治性精神分裂症效果显著、耐受性和安全性良好等优点，临床具有很重要的意义。
3.1 耐受性和安全性 在耐受性和安全性方面，非典型抗精神病药物普遍优于传统抗精神病药物。尽管在应用利培酮治疗过程中可能会出现镇静、 头晕及EPS等不良反应，但调整剂量后一般都能耐受。Stephen等[11]在一项双盲试验中对59例急性精神分裂症患者进行研究后发现利培酮在1，4，8mg/d的3种剂量时， 4mg/d具有最好的耐受性。任何剂量的奥氮平、舍吲哚以及低剂量的利培酮的EPS发生率与安慰剂无明显差异，具有良好的安全性[12]。喹硫平没有剂量相关的EPS，剂量高达750mg/d时EPS也不会增加，并且增量后出现的一些镇静和体位性低血压不良反应对于躯体健康的患者能较好地耐受[13]。综合所有安慰剂对照的有关齐拉西酮耐受性的资料提示齐拉西酮的总体不良反应和安慰剂非常接近，在接受齐拉西酮治疗的702例患者中EPS发生率为5%，而安慰剂为1%，由此可知，齐拉西酮的耐受性和安全性均比较优良[8]。
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3.2 治疗效果 从临床观察看，非典型抗精神病药对阴性症状以及焦虑、抑郁症、认知功能损害等症状均有疗效，见表2。
表2 非典型抗精神病药的临床疗效比较[1] 药 物
阳性症状
继发性阴
性症状
初期阴
性症状
焦虑症状
抑郁症状
认知症状
氯氮平
, 百拇医药
+
+
利培酮
±
+
(<6mg/d)
, 百拇医药
奥氮平
±
+
-
舍吲哚
±
±
±
-
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喹硫平
±
±
±
-
齐拉西酮
±
±
±
-
, 百拇医药
“”很强，“”较强， “+”强，“±”间接临床证据，“-”没有试验
一项多国家多中心的利培酮研究[13]显示：与对照组(氟哌啶醇，10mg/d)相比，1，4，8，12，16mg/d 5个试验组中1mg/d的利培酮只对少数患者有效，而4mg/d 和8mg/d 能显著改善阳性症状，但随着剂量的增大，其EPS发生率也随之增加，最终确定利培酮的最优剂量为6mg/d 。Charles等[2]对奥氮平研究后发现，治疗(5～20mg/d)6周后，患者的帕金森症状明显改善，EPS明显减少，其中60%以上的患者阳性、阴性症状得到显著改善。喹硫平目前试验的对象主要针对精神分裂症患者或精神异常的老年患者。一项768例为期6周的试验中发现总体上喹硫平对阳性、阴性症状比安慰剂更有效，并能显著改善患者的认知功能[13]。齐拉西酮除了能显著改善阴性、阳性症状外，可能对精神分裂症的情感障碍(如抑郁症)也有效。在一组为期6周的双盲对照研究中，80mg/d 和160mg/d 的齐拉西酮改善抑郁症状均优于安慰剂。另外还发现齐拉西酮对牙科手术患者能产生类似地西泮的抗焦虑作用。舍吲哚可明显降低精神分裂症的复发率，以阳性和阴性症状评定量表(PANSS) 、精神科简明评定量表(BPRS) 和临床总体印象评定量表(CGI)评价其疗效，治疗组明显优于安慰剂组，24mg/d舍吲哚比安慰剂组显著改善了PANSS阴性症状得分[14]。
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3.3 药物经济学评价 药物经济学评价也称费用效益分析，是近5，6年来药物治疗研究的一个热点问题[15]。对于新一代抗精神病药物而言，准确地对其治疗进行费用效益分析是很重要的。对于2种治疗方案的费用及效益的比较，Sandra[16]总结出了9种可能出现的情况，即以比较低(相等、较高)的费用获得较高(相等、较低)的临床效益，人们可以通过这些可能性方案选择较好的治疗方法。例如，当一个新药与基本药物相比疗效显著但所需费用很高时，患者很可能放弃选择新药进行治疗；如果临床疗效没有显著差异，治疗方案则完全根据费用来选择。在治疗效果比较明显且所需费用不太高的情况下，患者通常会选择新的非典型抗精神病药物进行治疗。一般而言，用奥氮平治疗比用氟哌啶醇治疗的患者有多于18d的无症状时间，费效比例增量(ICER)计算表明，用奥氮平治疗时，无症状期间每天可节省563美元，这表明用奥氮平治疗比用氟哌啶醇具有更低的费用，更显著的效果[16]。
4 非典型抗精神病药物的不良反应
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药物的不良反应对于患者选择用药是一个重要的考虑因素，在作用相似的情况下，药物不良反应便成了是否选择这种药物的决定因素[17]。传统抗精神病药大多数能引起中枢神经系统不良反应，尤其是EPS、迟发性运动障碍(TD)以及潜在地损害认知功能等等。非典型抗精神病药物与传统抗精神病药物相比，对精神分裂症有更好的疗效，但仍然不可避免地有一定的不良反应，见表3。
表3 几种非典型抗精神病药物的不良反应的比较[18] 名 称
氯氮平
利培酮
奥氮平
舍吲哚
喹硫平
齐拉西酮
, 百拇医药
中枢神经系统
EPS
0～+
+～a
0b
0b
0b
0b
TD
0～+e
+～
0～+e
, 百拇医药
e
e
e
癫痫发作
+～
0
0
0
0
0
镇静作用
0
+
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0
+～
+～e
其他
心血管不良反应c
+
0～+
+
+
抗胆碱能作用
, 百拇医药
0
0～+
0
0～
0
粒细胞缺乏症
0
0
0
0
0
催乳素水平升高
0
, 百拇医药
+～
0d
0d
0
0
射精体积减少
+
体重增加
, 百拇医药
0
a:剂量超过6mg/d；b:与安慰剂组相比没有显著性差异，某些进入安慰剂治疗组的患者在试验前曾服用过典型抗精神病药，故对初期EPS评定结果有一定的干扰；c:体位性
低血压和QT间隔延长；d:在正常剂量范围内与剂量的增加有关;e:没有充分的资料4.1 中枢神经系统不良反应
4.1.1 锥体外系症状 EPS(帕金森综合征、急性肌张力障碍、静坐不能等)一直被当作抗精神病药物的一个主要不良反应[17]，开发新一代非典型抗精神病药物的一个很重要的目的就是要减少EPS。研究表明：任何剂量的奥氮平、舍吲哚和低剂量的利培酮的EPS发生率与安慰剂没有显著差异[12]。喹硫平的剂量达到20mg/d时可能出现EPS，而齐拉西酮则要达到160mg/d。利培酮的剂量大于6mg/d，其EPS发生率与剂量呈正相关[18]。
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4.1.2 TD TD是一个潜在的不可逆的不良反应。有关新一代非典型抗精神病药物与TD发生率关系的资料尚不多，但有资料提示，低EPS发生率的药物一般TD发生率也低[19]。因此，新一代非典型抗精神病药物TD的发生率可能很低。
4.1.3 癫痫发作 与传统抗精神病药氟哌啶醇及安慰剂相比，奥氮平和舍吲哚导致癫痫发作的可能性很低，在2 387例用喹硫平治疗的患者中，只有18例患者出现癫痫样症状(约0.8%)，在2 607例用利培酮治疗的患者中，仅有9例患者出现癫痫发作(约0.3%)[20]。对有癫痫发作史的患者或存在可能降低癫痫发作阈值的条件时，有人建议应用非典型抗精神病药物时要谨慎[17]。
4.1.4 镇静作用 一般低效价的药物镇静作用较强，而高效价的药物很少产生镇静作用。在应用非典型抗精神病药长期治疗过程中很少出现这种不良反应。在北美奥氮平试验中，69例患者39%出现了嗜睡现象[(1.5±2.5)mg/d]。对于利培酮则只有在快速静注时才会出现镇静作用，其他新药尚无这方面的资料[18]。
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4.2 其他方面的不良反应
4.2.1 体位性低血压 体位性低血压对老年人有着特殊的影响，但通过调整剂量，患者可部分或全部耐受。利培酮用药初期可出现体位性低血压，缓慢加量可以避免[6]。奥氮平很少引起体位性低血压,氯氮平引起体位性低血压的机率较高,喹硫平次之,而齐拉西酮和舍吲哚则很少发生这种不良反应。
4.2.2 QT间期延长 QT间期延长可以使心电图改变而产生心律紊乱，导致心脏猝死[21]。3个短期双盲试验和7个长期开放试验表明，利培酮可轻度延长QT间期，但无临床意义。舍吲哚试验中约有4%的患者心电图QT间期延长，已经有关于舍吲哚治疗过程中因心脏不良反应致死的报道(Barnett,1996)，其他几种新药从临床资料看，导致心电图QT间期延长的可能性极低[22]。
4.2.3 抗胆碱能不良反应 抗胆碱能不良反应是抗精神病药对M受体阻断的结果。奥氮平对M受体有中度阻断作用，可引起轻微抗胆碱能不良反应。喹硫平的抗胆碱能不良反应较强，其他非典型抗精神病药物无此不良反应[8]。
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4.2.4 体重增加 无论是传统的抗精神病药还是新的非典型抗精神病药物都有体重增加的问题。Allison等人研究表明，经过10周治疗后患者体重增加的情况分别为：奥氮平4.15kg，利培酮2.10kg，舍吲哚2.92kg ，齐拉西酮0.04kg，由此可知这些药物中奥氮平增加体重的作用最强，而齐拉西酮则最弱。尚无充分资料表明喹硫平体重增加的情况[23]。
4.2.5 肝脏方面的不良反应 传统抗精神病药大多能使体内转氨酶水平升高，往往会导致肝脏方面的不良反应。新一代非典型抗精神病药物严重的肝脏不良反应的发生率比较低。最近对利培酮、奥氮平和舍吲哚的研究显示它们能使转氨酶在允许范围之间变化，并且常常使其趋于正常[17,19]。
4.2.6 性功能障碍 性功能障碍是精神分裂症患者用药时另一个不可忽视的不良反应。由于一般患者不愿提及这方面的问题，因此很少有研究去调查服用抗精神病药的患者的性功能障碍问题。关于抗精神病药对性功能负面影响的真实情况还不清楚，但可以从催乳素水平升高看出一些相关的问题，例如催乳素水平升高可导致乳房肿胀、乳房触痛、月经紊乱以及性功能障碍等。非典型抗精神病药物中，利培酮可使催乳素水平升高超过正常值，而奥氮平、舍吲哚不会使催乳素水平升高，但舍吲哚能导致勃起功能障碍，具体机制尚不清楚，喹硫平、齐拉西酮和奥氮平还没有发现类似的问题[17～19]。
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4.3 药物相互作用 氯氮平和奥氮平可完全或部分被CYP1A2酶代谢，因此CYP1A2阻滞剂类药如氟伏沙明(fluvoxamine)可以升高氯氮平和奥氮平的血药浓度，CYP1A2诱导剂如卡马西平、香烟释放出的碳氢化合物等能诱导CYP3A4，可能降低奥氮平及氯氮平血药浓度。氟西汀、帕罗西汀可能升高利培酮的血药浓度，而奈法唑酮(nefazodone)、红霉素、氟西汀可使喹硫平或齐拉西酮的血药浓度降低。另外，同服氟西汀、帕罗西汀可使舍吲哚清除率减少50%，相反同服卡马西平、苯妥英可使舍吲哚清除率增加50%[17～19,24]。
5 药物过量时的危险及处理
据国外资料报道[25]，精神分裂症患者蓄意的药物过剂量行为(自杀行为)时有发生。吞服过量的抗精神病药物后患者的血压、脉搏、体温、呼吸频率、血药浓度、QT间期等都会发生改变，严重时患者会出现呼吸困难、心动过速或心脏停跳而致死亡。许多药物特别是新药发生中毒时尚无特效拮抗剂，一般可用活性炭吸附、静脉输液加速排泄、灌洗胃肠道、插管法辅助呼吸等方法进行抢救，严重中毒者可采用血液透析疗法[26～28]。
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6 目前已上市或处在临床试验中的5种药物
6.1 利培酮(risperidone) 利培酮的商品名为维思通(Risperdal)，拮抗D2，5-HT2a，NEα1，NEα2，H1等多种受体，但与D2 和5-HT2受体的亲和力较高。半衰期为6～24h，在体内1.5h血药浓度达峰值。有效剂量为3.0～6.0mg/d(老年人为0.5～2.0mg/d)。PET研究显示，其最优剂量为6mg/d[1]。利培酮在治疗阳性症状及继发性阴性症状时总体上优于氟哌啶醇[6]。
6.2 奥氮平(olanzapine) 奥氮平也称奥兰扎平，为二苯丁基哌啶类药物，商品名为再普乐(Zyprexa),拮抗多巴胺的D1，D2，D4受体以及5-HT2a， NEα1，H1等多种受体，半衰期为20～70h，达峰时间为5h，有效剂量为10～20mg/d(老年人2.5～10mg/d),对精神分裂症阴性、阳性症状均有效，EPS少，但可能产生急性肌张力障碍[24]。
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6.3 喹硫平(quetiapine) 喹硫平商品名为思瑞康(Seroquel)，最近被FDA批准上市，成为继氯氮平、利培酮、奥氮平之后的第4个非典型抗精神病药，与奥氮平一样,它与D1，D2，5-HT2a，NEα1，NEα2，Ach多个受体相结合。PET扫描显示它能阻断50%的5-HT受体和25%的DA受体，成为阻断DA受体最少的非典型抗精神病药，EPS很少[30]。口服2h血药浓度达峰值，半衰期4～12h，达稳态浓度约48h。目前主要用于治疗精神分裂症患者或有精神异常的老年患者，常用剂量为50～200mg/d。
6.4 齐拉西酮(ziprasidone) 齐拉西酮商品名为Zeldox，是一种新发现的抗精神病药，目前尚处在临床研究的后期阶段。体外放射配体研究表明[31]，齐拉西酮对D1，D2，5-HT2a及NEα1等受体有拮抗作用，并且对5-HT2，D2受体亲和力高于氯氮平、氯丙嗪和氟哌啶醇，半衰期3.2～10h，达峰时间3.8～5.2h,约1d后达到稳态浓度，且稳态药代动力学特点不受年龄、性别的影响。齐拉西酮能有效改善阴性、阳性症状，很少引起不良反应。齐拉西酮还是第1个提供短效针剂的非典型抗精神病药，对控制精神病的急性发作很有帮助。对90例将要进行牙科手术的患者进行双盲试验结果表明，齐拉西酮还能产生类似地西泮的抗焦虑作用[8]。常用剂量一般大于60mg/d，可引起嗜睡。
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6.5 舍吲哚(sertindole)[8,14,22]舍吲哚商品名Serlect,半衰期27h，每日用药1次，达稳态浓度至少2周。尽管目前对舍吲哚研究较多，而且已知它在治疗阴性、阳性症状方面明显优于安慰剂，但由于可能导致患者的心电图QT间期延长，1998年Abbott实验室已主动停止了它在美国FDA的新药申请。据报道在1996年6月进行的临床试验中，2 000多例患者服用了舍吲哚,结果27人死亡,其中包括13例突然死亡,虽然尚无证据说明是由该药引起的,但也找不到解释的理由。这种心律紊乱可导致猝死，FDA心脏专家Raymond认为舍吲哚是一种“危险的药物"。尽管如此，由于舍吲哚在安全性和耐受性问题上明显优于传统抗精神病药(如氟哌啶醇)以及EPS很少，加上它已在欧洲19个国家得到认可，Abbott公司已向法国和瑞典再次提交了新药申请，其中包括附加的临床数据。
7 结论
新一代非典型抗精神病药已经越来越广泛地应用于临床。在改善精神分裂症的阳性、阴性症状以及安全性、耐受性、EPS发生率等方面，它们明显优于传统抗精神病药物，可以说这类新药的出现是精神分裂症药物治疗史上的一大进步。尽管如此，新药所带来的一些不良反应应当引起注意。作为治疗精神分裂症的一线用药，今后研究和发展的方向应当是进一步提高疗效、拓宽作用谱以及尽量减少或避免不良反应。
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[作者简介]李焕德(1953-)，男，主任药师，教授。主要研究方向：体内药物分析及临床药代动力学、药物中毒与解救。
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收稿日期：2000-05-08
修回日期：2000-08-10, 百拇医药
单位：陈爱国(湖北药检高等专科学校，武汉 430000)；顾弟元(江苏省昆山市药品检验所，昆山 215300)；李焕德 原海燕(湖南医科大学第二附属医院药剂科，长沙 410011)
关键词：非典型抗精神病药；利培酮；奥氮平；喹硫平；齐拉西酮；舍吲哚；多巴胺受体；5-羟色胺受体
中国新药杂志001101 [摘要]对近几年出现的一些非典型抗精神病药物利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、舍吲哚进行了介绍，并讨论了这些新药的作用机制、不良反应、临床应用、过量时危险及处理等几个方面的问题。
[中图分类号]R971.41 [文献标识码]A
[文章编号]1003-3734(2000)11-0737-06
, 百拇医药
A new generation of atypical antipsychotics
LI Huan-de,YUAN Hai-yan
(Department of Pharmacy,The Second Hospital Affiliated to Hunan Medical University,Changsha 410011,China)
CHEN Ai-guo
(Hubei Drug Control Higher Training School,Wuhan 430000,China)
GU Di-yuan
(Jiangsu Province Kunshan Institute for Drug Control,Kunshan 215300，China)
, 百拇医药
[Abstract]A new generation of atypical antipsychotic agents including risperidone,olanzapine,quetiapine,ziprasidone and sertindole were appeared in recent years.Their mechanisum of action,side effects,clinical uses,and management of overdose were reviewed in this paper.
[Key words]atypical antipsychotics；risperidone;olanzapine；quetiapine；ziprasidone；sertindole；dopamine receptor;5-HT receptor
对精神分裂症的药物治疗始于1954年在美国上市的氯丙嗪的发现[1]，此后很快出现了许多新的抗精神病药物，如氟哌啶醇、洛沙平(loxapine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)等，这些药物尽管结构和药理性质与氯丙嗪相似，但其治疗效果并没有明显的进步[2]，有些药物的不良反应反而比氯丙嗪更强。20世纪70年代氯氮平问世，成为笫1个应用于临床的非典型抗精神病药，与传统药物相比它具有很多优点，但70年代后期发现该药有致命的不良反应——粒细胞缺乏症，而大大地限制了对其深入研究和广泛使用[3]。然而80年代以后对其研究和应用又逐渐增多，并以它作为非典型抗精神病药的原型,为后来新药的开发与研究提供了方向。近几年有许多新的非典型抗精神病药相继上市或进入临床后期试验，其中研究较多的有利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone) 以及舍吲哚(sertindole),其结构式见图1[4]。
, 百拇医药
图1 5种非典型抗精神病药的结构式
1 非典型抗精神病药的定义及特点
关于非典型抗精神病药物的概念，有人主张从临床前以及临床的特征入手，也有人认为可以只从临床表现方面考虑。最近Falkai教授将其定义为具有明显治疗阳性症状和阴性症状的作用，而与传统抗精神病药相比锥体外系症状(EPS)又很少的一类药物[5]。基于这一定义以及临床观察研究得到的资料，非典型抗精神病药物应具有下列4个特点[2]：①?对精神分裂症有比较好的疗效。②?在改善阳性、阴性症状或认知功能方面反映出来的治疗作用比较强。③?较少或不会引起EPS。④?不会因催乳素水平升高而导致内分泌方面的不良反应，如月经紊乱、溢乳等。
2 非典型抗精神病药物的作用机制
传统抗精神病药物如氯丙嗪、氟哌啶醇都是通过阻断多巴胺D2受体发挥治疗作用，但由于EPS及其他不良反应发生率高，使其临床应用受到限制[6]。近年来出现的一些新型抗精神病药物以其相对较低的D2受体亲和力、对难治性精神分裂症患者较高的临床疗效以及相对较低的EPS反应，逐渐取代了传统抗精神病药物。人们发现这类新药的作用机制可能与D2，5-HT2受体的联合阻断有关。它们可以选择性阻断多种神经递质受体，见表1。具体表现为对D2和5-HT2受体高度的亲和力[7]。非典型抗精神病药物的这种选择性包含2层含义：①?作用部位的选择：只作用于中脑边缘系统而很少作用于基底节，其结果是具有很强的抗精神病作用而很少产生EPS。②?受体的选择：主要作用于5-HT受体，因而对阴性症状有明显的疗效。中枢DA与5-HT相互作用的改变是精神分裂症发病的重要生物学因素，因此非典型抗精神病药的作用机制可能还涉及到DA与5-HT受体之间的相互调节作用[7]。
, 百拇医药
表1 5种非典型抗精神药与各种受体结合
的情况[8][受体亲和力:Ki(nmol/L)] 药 物
多巴胺
D1
多巴胺
D2
多巴胺
D4
肾上腺素
α1
利培酮
, 百拇医药
75
3
7
3
奥氮平
31
112
27
19
喹硫平
455
160
-
7
, 百拇医药
舍吲哚
28
41
-
3.4
齐拉西酮
68
8
7.4
7.9
药 物
肾上腺素
α2
, 百拇医药
抗组胺
H1
5-HT2α
5-HT2c
利培酮
155
0.6
26
-
奥氮平
228
7
, 百拇医药 4
11
喹硫平
87
11
220
615
舍吲哚
350
600
0.39
-
齐拉西酮
-
, 百拇医药
7.3
-
8
2.1 治疗阴性症状的机制 非典型抗精神病药物对精神分裂症的阴性症状疗效显著。阴性症状与中枢5-HT功能的提高以及DA功能尤其是前额叶DA功能的下降有关[5]。动物实验表明拮抗5-HT2a受体可使中脑边缘系统和前额叶5-HT和DA的水平升高[4]。传统抗精神病药尽管也有5-HT阻断作用，但由于拮抗强度较低以及作用部位局限在中脑边缘系统和基底节，使其疗效欠佳。非典型抗精神病药的作用部位除了中脑边缘系统以外还有前额叶，前额叶主要拮抗5-HT2受体，于是便解除了5-HT2对DA的抑制作用，调节前额叶DA使其恢复到正常水平，从而达到治疗阴性症状的目的[3]。
2.2 减少EPS的机制 EPS发生的机制可能与阻断D2受体而使多巴胺功能低下有关。非典型抗精神病药物能明显减少EPS不良反应的发生正是由于其能够补偿这种作用，刺激DA从突触前膜向后膜释放，增加DA神经元间隙中DA的水平，从而减轻了EPS[9]。另外，EPS的发生还与5-HT2阻断比率有关。传统抗精神病药物这一比率较小，易导致EPS；新一代非典型抗精神病药属于强5-HT2阻断/弱D2阻断类型，比值较大，很少有EPS[10]。正电子放射断层扫描(PET)研究表明，新的抗精神病药物在常用剂量时与5-HT2a受体的结合率大于80%，这一较强5-HT2a占有率进一步说明其发生EPS的可能性很小[7]。
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3 临床应用
非典型抗精神病药物具有用药简单、治疗精神分裂症尤其是难治性精神分裂症效果显著、耐受性和安全性良好等优点，临床具有很重要的意义。
3.1 耐受性和安全性 在耐受性和安全性方面，非典型抗精神病药物普遍优于传统抗精神病药物。尽管在应用利培酮治疗过程中可能会出现镇静、 头晕及EPS等不良反应，但调整剂量后一般都能耐受。Stephen等[11]在一项双盲试验中对59例急性精神分裂症患者进行研究后发现利培酮在1，4，8mg/d的3种剂量时， 4mg/d具有最好的耐受性。任何剂量的奥氮平、舍吲哚以及低剂量的利培酮的EPS发生率与安慰剂无明显差异，具有良好的安全性[12]。喹硫平没有剂量相关的EPS，剂量高达750mg/d时EPS也不会增加，并且增量后出现的一些镇静和体位性低血压不良反应对于躯体健康的患者能较好地耐受[13]。综合所有安慰剂对照的有关齐拉西酮耐受性的资料提示齐拉西酮的总体不良反应和安慰剂非常接近，在接受齐拉西酮治疗的702例患者中EPS发生率为5%，而安慰剂为1%，由此可知，齐拉西酮的耐受性和安全性均比较优良[8]。
, 百拇医药
3.2 治疗效果 从临床观察看，非典型抗精神病药对阴性症状以及焦虑、抑郁症、认知功能损害等症状均有疗效，见表2。
表2 非典型抗精神病药的临床疗效比较[1] 药 物
阳性症状
继发性阴
性症状
初期阴
性症状
焦虑症状
抑郁症状
认知症状
氯氮平
, 百拇医药
+
+
利培酮
±
+
(<6mg/d)
, 百拇医药
奥氮平
±
+
-
舍吲哚
±
±
±
-
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喹硫平
±
±
±
-
齐拉西酮
±
±
±
-
, 百拇医药
“”很强，“”较强， “+”强，“±”间接临床证据，“-”没有试验
一项多国家多中心的利培酮研究[13]显示：与对照组(氟哌啶醇，10mg/d)相比，1，4，8，12，16mg/d 5个试验组中1mg/d的利培酮只对少数患者有效，而4mg/d 和8mg/d 能显著改善阳性症状，但随着剂量的增大，其EPS发生率也随之增加，最终确定利培酮的最优剂量为6mg/d 。Charles等[2]对奥氮平研究后发现，治疗(5～20mg/d)6周后，患者的帕金森症状明显改善，EPS明显减少，其中60%以上的患者阳性、阴性症状得到显著改善。喹硫平目前试验的对象主要针对精神分裂症患者或精神异常的老年患者。一项768例为期6周的试验中发现总体上喹硫平对阳性、阴性症状比安慰剂更有效，并能显著改善患者的认知功能[13]。齐拉西酮除了能显著改善阴性、阳性症状外，可能对精神分裂症的情感障碍(如抑郁症)也有效。在一组为期6周的双盲对照研究中，80mg/d 和160mg/d 的齐拉西酮改善抑郁症状均优于安慰剂。另外还发现齐拉西酮对牙科手术患者能产生类似地西泮的抗焦虑作用。舍吲哚可明显降低精神分裂症的复发率，以阳性和阴性症状评定量表(PANSS) 、精神科简明评定量表(BPRS) 和临床总体印象评定量表(CGI)评价其疗效，治疗组明显优于安慰剂组，24mg/d舍吲哚比安慰剂组显著改善了PANSS阴性症状得分[14]。
, 百拇医药
3.3 药物经济学评价 药物经济学评价也称费用效益分析，是近5，6年来药物治疗研究的一个热点问题[15]。对于新一代抗精神病药物而言，准确地对其治疗进行费用效益分析是很重要的。对于2种治疗方案的费用及效益的比较，Sandra[16]总结出了9种可能出现的情况，即以比较低(相等、较高)的费用获得较高(相等、较低)的临床效益，人们可以通过这些可能性方案选择较好的治疗方法。例如，当一个新药与基本药物相比疗效显著但所需费用很高时，患者很可能放弃选择新药进行治疗；如果临床疗效没有显著差异，治疗方案则完全根据费用来选择。在治疗效果比较明显且所需费用不太高的情况下，患者通常会选择新的非典型抗精神病药物进行治疗。一般而言，用奥氮平治疗比用氟哌啶醇治疗的患者有多于18d的无症状时间，费效比例增量(ICER)计算表明，用奥氮平治疗时，无症状期间每天可节省563美元，这表明用奥氮平治疗比用氟哌啶醇具有更低的费用，更显著的效果[16]。
4 非典型抗精神病药物的不良反应
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药物的不良反应对于患者选择用药是一个重要的考虑因素，在作用相似的情况下，药物不良反应便成了是否选择这种药物的决定因素[17]。传统抗精神病药大多数能引起中枢神经系统不良反应，尤其是EPS、迟发性运动障碍(TD)以及潜在地损害认知功能等等。非典型抗精神病药物与传统抗精神病药物相比，对精神分裂症有更好的疗效，但仍然不可避免地有一定的不良反应，见表3。
表3 几种非典型抗精神病药物的不良反应的比较[18] 名 称
氯氮平
利培酮
奥氮平
舍吲哚
喹硫平
齐拉西酮
, 百拇医药
中枢神经系统
EPS
0～+
+～a
0b
0b
0b
0b
TD
0～+e
+～
0～+e
, 百拇医药
e
e
e
癫痫发作
+～
0
0
0
0
0
镇静作用
0
+
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0
+～
+～e
其他
心血管不良反应c
+
0～+
+
+
抗胆碱能作用
, 百拇医药
0
0～+
0
0～
0
粒细胞缺乏症
0
0
0
0
0
催乳素水平升高
0
, 百拇医药
+～
0d
0d
0
0
射精体积减少
+
体重增加
, 百拇医药
0
a:剂量超过6mg/d；b:与安慰剂组相比没有显著性差异，某些进入安慰剂治疗组的患者在试验前曾服用过典型抗精神病药，故对初期EPS评定结果有一定的干扰；c:体位性
低血压和QT间隔延长；d:在正常剂量范围内与剂量的增加有关;e:没有充分的资料4.1 中枢神经系统不良反应
4.1.1 锥体外系症状 EPS(帕金森综合征、急性肌张力障碍、静坐不能等)一直被当作抗精神病药物的一个主要不良反应[17]，开发新一代非典型抗精神病药物的一个很重要的目的就是要减少EPS。研究表明：任何剂量的奥氮平、舍吲哚和低剂量的利培酮的EPS发生率与安慰剂没有显著差异[12]。喹硫平的剂量达到20mg/d时可能出现EPS，而齐拉西酮则要达到160mg/d。利培酮的剂量大于6mg/d，其EPS发生率与剂量呈正相关[18]。
, 百拇医药
4.1.2 TD TD是一个潜在的不可逆的不良反应。有关新一代非典型抗精神病药物与TD发生率关系的资料尚不多，但有资料提示，低EPS发生率的药物一般TD发生率也低[19]。因此，新一代非典型抗精神病药物TD的发生率可能很低。
4.1.3 癫痫发作 与传统抗精神病药氟哌啶醇及安慰剂相比，奥氮平和舍吲哚导致癫痫发作的可能性很低，在2 387例用喹硫平治疗的患者中，只有18例患者出现癫痫样症状(约0.8%)，在2 607例用利培酮治疗的患者中，仅有9例患者出现癫痫发作(约0.3%)[20]。对有癫痫发作史的患者或存在可能降低癫痫发作阈值的条件时，有人建议应用非典型抗精神病药物时要谨慎[17]。
4.1.4 镇静作用 一般低效价的药物镇静作用较强，而高效价的药物很少产生镇静作用。在应用非典型抗精神病药长期治疗过程中很少出现这种不良反应。在北美奥氮平试验中，69例患者39%出现了嗜睡现象[(1.5±2.5)mg/d]。对于利培酮则只有在快速静注时才会出现镇静作用，其他新药尚无这方面的资料[18]。
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4.2 其他方面的不良反应
4.2.1 体位性低血压 体位性低血压对老年人有着特殊的影响，但通过调整剂量，患者可部分或全部耐受。利培酮用药初期可出现体位性低血压，缓慢加量可以避免[6]。奥氮平很少引起体位性低血压,氯氮平引起体位性低血压的机率较高,喹硫平次之,而齐拉西酮和舍吲哚则很少发生这种不良反应。
4.2.2 QT间期延长 QT间期延长可以使心电图改变而产生心律紊乱，导致心脏猝死[21]。3个短期双盲试验和7个长期开放试验表明，利培酮可轻度延长QT间期，但无临床意义。舍吲哚试验中约有4%的患者心电图QT间期延长，已经有关于舍吲哚治疗过程中因心脏不良反应致死的报道(Barnett,1996)，其他几种新药从临床资料看，导致心电图QT间期延长的可能性极低[22]。
4.2.3 抗胆碱能不良反应 抗胆碱能不良反应是抗精神病药对M受体阻断的结果。奥氮平对M受体有中度阻断作用，可引起轻微抗胆碱能不良反应。喹硫平的抗胆碱能不良反应较强，其他非典型抗精神病药物无此不良反应[8]。
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4.2.4 体重增加 无论是传统的抗精神病药还是新的非典型抗精神病药物都有体重增加的问题。Allison等人研究表明，经过10周治疗后患者体重增加的情况分别为：奥氮平4.15kg，利培酮2.10kg，舍吲哚2.92kg ，齐拉西酮0.04kg，由此可知这些药物中奥氮平增加体重的作用最强，而齐拉西酮则最弱。尚无充分资料表明喹硫平体重增加的情况[23]。
4.2.5 肝脏方面的不良反应 传统抗精神病药大多能使体内转氨酶水平升高，往往会导致肝脏方面的不良反应。新一代非典型抗精神病药物严重的肝脏不良反应的发生率比较低。最近对利培酮、奥氮平和舍吲哚的研究显示它们能使转氨酶在允许范围之间变化，并且常常使其趋于正常[17,19]。
4.2.6 性功能障碍 性功能障碍是精神分裂症患者用药时另一个不可忽视的不良反应。由于一般患者不愿提及这方面的问题，因此很少有研究去调查服用抗精神病药的患者的性功能障碍问题。关于抗精神病药对性功能负面影响的真实情况还不清楚，但可以从催乳素水平升高看出一些相关的问题，例如催乳素水平升高可导致乳房肿胀、乳房触痛、月经紊乱以及性功能障碍等。非典型抗精神病药物中，利培酮可使催乳素水平升高超过正常值，而奥氮平、舍吲哚不会使催乳素水平升高，但舍吲哚能导致勃起功能障碍，具体机制尚不清楚，喹硫平、齐拉西酮和奥氮平还没有发现类似的问题[17～19]。
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4.3 药物相互作用 氯氮平和奥氮平可完全或部分被CYP1A2酶代谢，因此CYP1A2阻滞剂类药如氟伏沙明(fluvoxamine)可以升高氯氮平和奥氮平的血药浓度，CYP1A2诱导剂如卡马西平、香烟释放出的碳氢化合物等能诱导CYP3A4，可能降低奥氮平及氯氮平血药浓度。氟西汀、帕罗西汀可能升高利培酮的血药浓度，而奈法唑酮(nefazodone)、红霉素、氟西汀可使喹硫平或齐拉西酮的血药浓度降低。另外，同服氟西汀、帕罗西汀可使舍吲哚清除率减少50%，相反同服卡马西平、苯妥英可使舍吲哚清除率增加50%[17～19,24]。
5 药物过量时的危险及处理
据国外资料报道[25]，精神分裂症患者蓄意的药物过剂量行为(自杀行为)时有发生。吞服过量的抗精神病药物后患者的血压、脉搏、体温、呼吸频率、血药浓度、QT间期等都会发生改变，严重时患者会出现呼吸困难、心动过速或心脏停跳而致死亡。许多药物特别是新药发生中毒时尚无特效拮抗剂，一般可用活性炭吸附、静脉输液加速排泄、灌洗胃肠道、插管法辅助呼吸等方法进行抢救，严重中毒者可采用血液透析疗法[26～28]。
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6 目前已上市或处在临床试验中的5种药物
6.1 利培酮(risperidone) 利培酮的商品名为维思通(Risperdal)，拮抗D2，5-HT2a，NEα1，NEα2，H1等多种受体，但与D2 和5-HT2受体的亲和力较高。半衰期为6～24h，在体内1.5h血药浓度达峰值。有效剂量为3.0～6.0mg/d(老年人为0.5～2.0mg/d)。PET研究显示，其最优剂量为6mg/d[1]。利培酮在治疗阳性症状及继发性阴性症状时总体上优于氟哌啶醇[6]。
6.2 奥氮平(olanzapine) 奥氮平也称奥兰扎平，为二苯丁基哌啶类药物，商品名为再普乐(Zyprexa),拮抗多巴胺的D1，D2，D4受体以及5-HT2a， NEα1，H1等多种受体，半衰期为20～70h，达峰时间为5h，有效剂量为10～20mg/d(老年人2.5～10mg/d),对精神分裂症阴性、阳性症状均有效，EPS少，但可能产生急性肌张力障碍[24]。
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6.3 喹硫平(quetiapine) 喹硫平商品名为思瑞康(Seroquel)，最近被FDA批准上市，成为继氯氮平、利培酮、奥氮平之后的第4个非典型抗精神病药，与奥氮平一样,它与D1，D2，5-HT2a，NEα1，NEα2，Ach多个受体相结合。PET扫描显示它能阻断50%的5-HT受体和25%的DA受体，成为阻断DA受体最少的非典型抗精神病药，EPS很少[30]。口服2h血药浓度达峰值，半衰期4～12h，达稳态浓度约48h。目前主要用于治疗精神分裂症患者或有精神异常的老年患者，常用剂量为50～200mg/d。
6.4 齐拉西酮(ziprasidone) 齐拉西酮商品名为Zeldox，是一种新发现的抗精神病药，目前尚处在临床研究的后期阶段。体外放射配体研究表明[31]，齐拉西酮对D1，D2，5-HT2a及NEα1等受体有拮抗作用，并且对5-HT2，D2受体亲和力高于氯氮平、氯丙嗪和氟哌啶醇，半衰期3.2～10h，达峰时间3.8～5.2h,约1d后达到稳态浓度，且稳态药代动力学特点不受年龄、性别的影响。齐拉西酮能有效改善阴性、阳性症状，很少引起不良反应。齐拉西酮还是第1个提供短效针剂的非典型抗精神病药，对控制精神病的急性发作很有帮助。对90例将要进行牙科手术的患者进行双盲试验结果表明，齐拉西酮还能产生类似地西泮的抗焦虑作用[8]。常用剂量一般大于60mg/d，可引起嗜睡。
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6.5 舍吲哚(sertindole)[8,14,22]舍吲哚商品名Serlect,半衰期27h，每日用药1次，达稳态浓度至少2周。尽管目前对舍吲哚研究较多，而且已知它在治疗阴性、阳性症状方面明显优于安慰剂，但由于可能导致患者的心电图QT间期延长，1998年Abbott实验室已主动停止了它在美国FDA的新药申请。据报道在1996年6月进行的临床试验中，2 000多例患者服用了舍吲哚,结果27人死亡,其中包括13例突然死亡,虽然尚无证据说明是由该药引起的,但也找不到解释的理由。这种心律紊乱可导致猝死，FDA心脏专家Raymond认为舍吲哚是一种“危险的药物"。尽管如此，由于舍吲哚在安全性和耐受性问题上明显优于传统抗精神病药(如氟哌啶醇)以及EPS很少，加上它已在欧洲19个国家得到认可，Abbott公司已向法国和瑞典再次提交了新药申请，其中包括附加的临床数据。
7 结论
新一代非典型抗精神病药已经越来越广泛地应用于临床。在改善精神分裂症的阳性、阴性症状以及安全性、耐受性、EPS发生率等方面，它们明显优于传统抗精神病药物，可以说这类新药的出现是精神分裂症药物治疗史上的一大进步。尽管如此，新药所带来的一些不良反应应当引起注意。作为治疗精神分裂症的一线用药，今后研究和发展的方向应当是进一步提高疗效、拓宽作用谱以及尽量减少或避免不良反应。
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[作者简介]李焕德(1953-)，男，主任药师，教授。主要研究方向：体内药物分析及临床药代动力学、药物中毒与解救。
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收稿日期：2000-05-08
修回日期：2000-08-10, 百拇医药