非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成工艺研究
作者：刘安昌 陈洪 户业丽
单位：陈洪(吉安师范专科学院，吉安 343000)；刘安昌 户业丽(武汉化工学院，武汉 430074)
关键词：洛索洛芬钠；合成；烷基化
中国新药杂志001111 [摘要]目的：改进合成工艺，缩短合成路线，提高总收率。方法：以甲苯为原料，合成2-对溴代甲基苯基丙酸。再在乙醇、DMF溶剂和氢氧化钠的条件下，与2-乙氧羰基环戊酮进行烷基化后直接水解，脱羧成盐得洛索洛芬钠。结果：经IR，1H-NMR光谱鉴定，产品结构与洛索洛芬钠一致。结论：该合成路线较短，总收率40%以上。
[中图分类号]R914.5；R971.1 [文献标识码]B
[文章编号]1003-3734(2000)11-0765-03
, http://www.100md.com
Study of synthetic process of loxoprofen sodium
LIU An-chang,HU Ye-li
(Wuhan Institute of Chemical Technology,Wuhan 430074,China)
CHEN Hong
(Teacher's Training School of Ji'an,Ji’an 343000,China)
[Abstract]Objective:For improving and shortening synthetic process and raising yield.Methods:2-(p-bromomrthyl phenyl)propionic acid is prepared from toluene,and alkylated with 2-oxocyclopentane carboxylate in medium of ethanol,DMF,and sodium hydroxide,and loxoprofen sodium is obtained following the product of the former reaction is hydrolyzed and decarboxylated.Results:The product thus obtained is identified with IR and 1H-NMR.Conclusion:A shorter new process for synthesis of loxoprofen sodium is established with a yield of >40%.
, http://www.100md.com
[Key words]loxoprofen sodium;synthesis;alkylation
洛索洛芬钠(loxoprofen sodium)是日本三共公司1986年开发上市的非甾体抗炎药，其镇痛作用明显优于其他丙酸类药物，适用于慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛、肩周炎、手术后外伤及拆线后的镇痛消炎。
1 合成路线
Terada[1]于1984年报道了4种合成工艺，陈芬儿等[2]在此基础上以甲苯为起始原料，经酰化、缩酮、重排、水解等步骤合成化合物2，进一步合成了最终产物1。但其合成路线太长，总收率低。
日本专利在光照和过氧化苯甲酰催化下，将溴滴入2的正己烷溶液中，合成了化合物3[3]。我们改用廉价的石油醚作溶剂，得到了较好的效果。
, http://www.100md.com
陈芬儿等[2]将化合物3用乙醇酯化后与2-乙氧羰基环戊酮缩合，经过水解得到化合物5，此路线过长。我们将化合物3直接与2-乙氧羰基环戊酮在溶剂二甲基甲酰胺(DMF)中缩合得化合物4，再经水解得化合物5。此路线去除了化合物3的酯化步骤，并使总收率提高到40%(文献[2]值为35%)，合成路线见图1。
图1 合成路线
2 实验结果
2.1 2-对甲基苯丙酸(2) 2-对甲基苯丙酸(2)的合成按文献[2]的方法合成得到。
2.2 2-对溴代甲基苯丙酸(3) 将化合物(2)(82g，0.5mol)、石油醚(300ml)置于干燥反应瓶中，搅拌溶解后，冷却至10～15℃。在150W钨灯光照下，加入适量过氧苯甲酰引发剂，滴加溴素(81.6g，0.51mol)，反应0.5～1h后，有白色固体形成；约4～6h内溴滴加完毕，继续搅拌至反应液为淡红色。过滤，用10%亚硫酸钠溶液洗涤，干燥，得粗品。用石油醚(60～90℃)和醋酸乙酯(4∶1)重结晶，得白色针状晶体，收率65%～70%，mp128～130℃，IR(KBr)ν(cm-1)1 710，1 600。
, 百拇医药
2.3 2-[4-(1-乙氧羰基环戊烷-1-基甲基)苯基丙酸(4) 将2-乙氧羰基环戊酮(23.4g，0.15ml)、乙醇50ml及DMF80ml，加入反应瓶中，搅拌均匀后加入氢氧化钠(6g，0.15mol)升温至(45±2)℃，氢氧化钠溶解后开始减压蒸出部分溶剂，同时徐徐升温，当溶剂馏出温度为75℃时,反应物有固体析出,降温至40℃滴加化合物(3)(25g,0.102mol)的DMF溶液40ml,滴毕后继续保温6～7h。停止加热,放置过夜,有白色固体析出(NaBr)。将反应物倾出，加入70ml水溶解白色固体,加36%的醋酸12ml,调pH至7。用甲苯提取4次,合并有机相,有机相水洗3次,加Na2SO4干燥,除去溶剂得31g黄色透明油状物(4)，IR(KBr)ν(cm-1)：1 746.9，1 725，1 709.4。
2.4 2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基丙酸(5) 将化合物(4)粗品31g,25%硫酸80g,冰醋酸71.6g置于反应瓶中,搅拌升温至98～102℃，剧烈回流6～8h，冷却，反应物用甲苯40ml提取2次合并有机相,水洗2次,除去甲苯得粗品(5)27g，减压蒸馏,收集220～223℃/5～6mmHg馏份24.5g白色固体。
, http://www.100md.com
2.5 洛索洛芬钠(1) 化合物(5)5.5g溶于7.6%NaOH 20ml,室温搅拌1h,用盐酸调至酸性后,用乙醚提取,提取物水洗,Na2SO4干燥。蒸除溶剂,残液溶于20ml乙醇,滴7.6%NaOH 10ml,室温搅拌2h,蒸除溶剂得白色固体结晶。用乙醇-乙醚混合液重结晶得白色固体5.2g，mp 196～198℃(文献[1]值为194～198℃)，IR及JH1，D，Z-NMR符合结构特征。
[参考文献]
[1]Terada A,Naruto S,Wachi K,et al.Synthesis and antiinflammatory activity of [Cycloalkylmethyl phenyl]acetic acids and related compounds[J].J Med Chem，1984,27∶212-217.
[2]陈芬儿,刘安昌，户业丽，等.洛索洛芬钠的重排工艺研究[J].中国医药工业杂志，1998,29(12)∶531-533.
[3]日本公开特许[P].日本专利：161740(CA 1987;107:197802v)，1987.
收稿日期：2000-03-06
修回日期：2000-04-14, http://www.100md.com
单位：陈洪(吉安师范专科学院，吉安 343000)；刘安昌 户业丽(武汉化工学院，武汉 430074)
关键词：洛索洛芬钠；合成；烷基化
中国新药杂志001111 [摘要]目的：改进合成工艺，缩短合成路线，提高总收率。方法：以甲苯为原料，合成2-对溴代甲基苯基丙酸。再在乙醇、DMF溶剂和氢氧化钠的条件下，与2-乙氧羰基环戊酮进行烷基化后直接水解，脱羧成盐得洛索洛芬钠。结果：经IR，1H-NMR光谱鉴定，产品结构与洛索洛芬钠一致。结论：该合成路线较短，总收率40%以上。
[中图分类号]R914.5；R971.1 [文献标识码]B
[文章编号]1003-3734(2000)11-0765-03
, http://www.100md.com
Study of synthetic process of loxoprofen sodium
LIU An-chang,HU Ye-li
(Wuhan Institute of Chemical Technology,Wuhan 430074,China)
CHEN Hong
(Teacher's Training School of Ji'an,Ji’an 343000,China)
[Abstract]Objective:For improving and shortening synthetic process and raising yield.Methods:2-(p-bromomrthyl phenyl)propionic acid is prepared from toluene,and alkylated with 2-oxocyclopentane carboxylate in medium of ethanol,DMF,and sodium hydroxide,and loxoprofen sodium is obtained following the product of the former reaction is hydrolyzed and decarboxylated.Results:The product thus obtained is identified with IR and 1H-NMR.Conclusion:A shorter new process for synthesis of loxoprofen sodium is established with a yield of >40%.
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[Key words]loxoprofen sodium;synthesis;alkylation
洛索洛芬钠(loxoprofen sodium)是日本三共公司1986年开发上市的非甾体抗炎药，其镇痛作用明显优于其他丙酸类药物，适用于慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛、肩周炎、手术后外伤及拆线后的镇痛消炎。
1 合成路线
Terada[1]于1984年报道了4种合成工艺，陈芬儿等[2]在此基础上以甲苯为起始原料，经酰化、缩酮、重排、水解等步骤合成化合物2，进一步合成了最终产物1。但其合成路线太长，总收率低。
日本专利在光照和过氧化苯甲酰催化下，将溴滴入2的正己烷溶液中，合成了化合物3[3]。我们改用廉价的石油醚作溶剂，得到了较好的效果。
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陈芬儿等[2]将化合物3用乙醇酯化后与2-乙氧羰基环戊酮缩合，经过水解得到化合物5，此路线过长。我们将化合物3直接与2-乙氧羰基环戊酮在溶剂二甲基甲酰胺(DMF)中缩合得化合物4，再经水解得化合物5。此路线去除了化合物3的酯化步骤，并使总收率提高到40%(文献[2]值为35%)，合成路线见图1。
图1 合成路线
2 实验结果
2.1 2-对甲基苯丙酸(2) 2-对甲基苯丙酸(2)的合成按文献[2]的方法合成得到。
2.2 2-对溴代甲基苯丙酸(3) 将化合物(2)(82g，0.5mol)、石油醚(300ml)置于干燥反应瓶中，搅拌溶解后，冷却至10～15℃。在150W钨灯光照下，加入适量过氧苯甲酰引发剂，滴加溴素(81.6g，0.51mol)，反应0.5～1h后，有白色固体形成；约4～6h内溴滴加完毕，继续搅拌至反应液为淡红色。过滤，用10%亚硫酸钠溶液洗涤，干燥，得粗品。用石油醚(60～90℃)和醋酸乙酯(4∶1)重结晶，得白色针状晶体，收率65%～70%，mp128～130℃，IR(KBr)ν(cm-1)1 710，1 600。
, 百拇医药
2.3 2-[4-(1-乙氧羰基环戊烷-1-基甲基)苯基丙酸(4) 将2-乙氧羰基环戊酮(23.4g，0.15ml)、乙醇50ml及DMF80ml，加入反应瓶中，搅拌均匀后加入氢氧化钠(6g，0.15mol)升温至(45±2)℃，氢氧化钠溶解后开始减压蒸出部分溶剂，同时徐徐升温，当溶剂馏出温度为75℃时,反应物有固体析出,降温至40℃滴加化合物(3)(25g,0.102mol)的DMF溶液40ml,滴毕后继续保温6～7h。停止加热,放置过夜,有白色固体析出(NaBr)。将反应物倾出，加入70ml水溶解白色固体,加36%的醋酸12ml,调pH至7。用甲苯提取4次,合并有机相,有机相水洗3次,加Na2SO4干燥,除去溶剂得31g黄色透明油状物(4)，IR(KBr)ν(cm-1)：1 746.9，1 725，1 709.4。
2.4 2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基丙酸(5) 将化合物(4)粗品31g,25%硫酸80g,冰醋酸71.6g置于反应瓶中,搅拌升温至98～102℃，剧烈回流6～8h，冷却，反应物用甲苯40ml提取2次合并有机相,水洗2次,除去甲苯得粗品(5)27g，减压蒸馏,收集220～223℃/5～6mmHg馏份24.5g白色固体。
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2.5 洛索洛芬钠(1) 化合物(5)5.5g溶于7.6%NaOH 20ml,室温搅拌1h,用盐酸调至酸性后,用乙醚提取,提取物水洗,Na2SO4干燥。蒸除溶剂,残液溶于20ml乙醇,滴7.6%NaOH 10ml,室温搅拌2h,蒸除溶剂得白色固体结晶。用乙醇-乙醚混合液重结晶得白色固体5.2g，mp 196～198℃(文献[1]值为194～198℃)，IR及JH1，D，Z-NMR符合结构特征。
[参考文献]
[1]Terada A,Naruto S,Wachi K,et al.Synthesis and antiinflammatory activity of [Cycloalkylmethyl phenyl]acetic acids and related compounds[J].J Med Chem，1984,27∶212-217.
[2]陈芬儿,刘安昌，户业丽，等.洛索洛芬钠的重排工艺研究[J].中国医药工业杂志，1998,29(12)∶531-533.
[3]日本公开特许[P].日本专利：161740(CA 1987;107:197802v)，1987.
收稿日期：2000-03-06
修回日期：2000-04-14, http://www.100md.com