免疫促进剂匹多莫德的合成
作者：单世明 余书勤 安鲁凡
单位：中国药科大学,南京 210009
关键词：匹多莫德；L-噻唑烷基-4-羧酸；L-焦谷氨酸五氯酚酯；免疫促进剂
中国新药杂志001110 [摘要]目的:合成免疫促进剂(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷基-4-甲酸(匹多莫德)。方法:以L-半胱氨酸及L-焦谷氨酸为起始原料,经成环、酯化及缩合3步反应,合成该化合物。结果:合成产物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱等确证，HPLC法测其纯度在99%以上。结论:此合成路线是完全可行的。
[中图分类号]R914.5；R979.5 [文献标识码]B
[文章编号]1003-3734(2000)11-0764-02
, 百拇医药
Synthesis of pidotimod,an immunomodulator
SHAN Shi-ming,YU Shu-qin,AN Lu-fan
(China Pharmaceutical University,Nanjing 210009，China)
[Abstract]Objective:To synthesize pidotimod,an immunomodulator (R)-3-[(S)-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)carbonyl]-thiazolidine-4-carboxylic acid.Methods:Pidotimod was prepared by a 3-step process using L-cysteine and L-pyroglutamic acid as starting materials.Results:Its chemical structure was conformed by elementary analysis,IR,1H-NMR,and MS with a purity of >99%.Conclusion:A practical route for synthesis of pidotimod was established by the authors.
, 百拇医药
[Key words]pidotimod；L-thiazolidine-4-carboxylic acid；L-pentachlorophenyl pyroglutamate；immunomodulator
匹多莫德(pidotimod)化学名为(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]- 噻唑烷基-4-甲酸,是一种全新的化学合成免疫促进剂,其结构类似于二肽。口服及肌肉注射具有良好的生物利用度,既能促进非特异性免疫反应又能促进特异性免疫反应[1];可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性,激活自然杀伤细胞[2];促进有丝分裂源引起的淋巴细胞增殖,使免疫功能低下时改变的辅助性T细胞与抑制性T细胞的比值恢复正常[3];通过刺激白介素-2和γ干扰素促进细胞免疫反应[4]。临床用于防治儿童反复发作的呼吸道感染(RRI)、慢性支气管炎、反复发作的泌尿道感染及辅助治疗恶性肿瘤等均取得了令人满意的结果。其耐受性好,不良反应发生率低。本品于80年代后期由意大利Poli 化学工业公司开发,并于1993年以商品名Polimod 在意大利首次上市，用作抑制肿瘤细胞生长及反复发作的呼吸道和泌尿道感染等[5]。
, http://www.100md.com
我们参考文献[6～8]并作了改进,以L-半胱氨酸及L-焦谷氨酸为起始原料，经3步反应成功地合成了匹多莫德样品。第一步反应 L-噻唑烷基-4-羧酸的制备较文献[6]有较大改进,文献[6]是用L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛反应,然后加吡啶和乙醇处理,成本高,污染严重;而我们只需L-半胱氨酸与甲醛反应即可,成本低,操作更简单,污染更小。合成路线见图1。
图1 匹多莫德的合成路线
实验部分
1 L-噻唑烷基-4-羧酸(2)
于1L烧杯中,依次加入L-半胱氨酸(60g,0.38mol)、蒸馏水(240ml)溶解后,加入40%甲醛水溶液(34ml，0.38mol),室温静置过夜,过滤得无色针状结晶,粗品用蒸馏水(100ml) 重结晶过滤,干燥得无色针状结晶40g(78%),mp:196～197℃(分解),比旋度:[α]20D=-141°(c 2,水)[文献[6] mp:196～197℃,[α]20D=-141°(水)]。
, 百拇医药
2 L-焦谷氨酸五氯酚酯(3)
于1L三颈瓶中依次加入 L-焦谷氨酸 (51.6g,0.4mol)、五氯苯酚(105.4g,0.4mol)、二甲基甲酰胺(DMF，500 ml),二环己基碳二亚胺(DCC，82.6g,0.4mol),于5℃下搅拌反应16h,60℃下减压蒸馏反应液至干,用适量乙酸乙酯浸泡,过滤得粗品73g(50%),可直接用于下步反应。mp:179～182℃[文献[7]mp:180～184℃]。
3 匹多莫德(1)
于1L三颈瓶中,依次加入L-噻唑烷基-4-羧酸(40g,0.3mol),三乙胺(30g,0.3mol),二甲基甲酰胺(500 ml),室温搅拌30min,然后加入L-焦谷氨酸五氯酚酯(113g,0.3mol),室温反应24h,过滤,滤液60℃下减压蒸馏至干,用500 ml 蒸馏水提取,水溶液用37%盐酸(25 ml,0.3mol)酸化,于10℃静置结晶8h,过滤得晶体56g,用蒸馏水重结晶得精品50g(69%),mp:192～194℃,[α]25D=-150°(c 2,5N 盐酸)[文献[8]mp:192～194℃,[α]25D=-150°(c 2,5N盐酸)]。
, 百拇医药
元素分析(C9H12N2O4S),理论值(%): C 44.25，H 4.95，N 11.46;实验值(%):C 44.24，H 5.00，N 11.54;我们的IR谱图、JH1，D，Z-NMR谱图、JC13，D，Z-NMR谱图、MS谱图及粉末X-射线衍射谱图均与文献报道[9]的各对应谱图相符。
[作者简介]单世明(1963-)，男，中国药科大学物化教研室讲师，硕士。主要从事新药研制与开发。
[参考文献]
[1]Coppi G,Mailland F.Immunopharmacological studies on PGT/1A,a new immunostimulating drug[J].Pharmacol Res,1990，22(Suppl 2)∶126-129.
, http://www.100md.com
[2]Migliorati G,Nicoletti I,Riccadi C.Immunomodulating activity of pidotimod[J].Arzneim Forsch/Drug Res,1994，12∶1421-1424.
[3]Benetti GP,Fugazza L,Stramba BM,et al.Ex vivo evaluation of pidotimod activity on cell-mediated immunity[J].Arzneim Forsch/Drug Res,1994，12∶1476-1479.
[4]Pugliese A,Biglino A,Uslenghi C,et al.Evaluation of the effect of pidotimod on the immune system[J].Int J Immunother,1992，8(4)∶212-216.
, 百拇医药
[5]Immunomodulator agent for cognition disorders[J].Drugs Fut,1994，19(12)∶1133-1134.
[6]Ratner S,Clarke HT.The action of formaldehyde upon cysteine[J].J Am Chem Soc,1937，59∶200-206.
[7]Flouret G.Synthesis of pyroglutamylhistidylprolineamide by classical and solid phase methods[J].J Med Chem,1970，13(5)∶843.
[8]Poli Industry Company.Derivative of thiazolidine-4-carboxylic acid,its preparation and pharmaceutical compostions containing it.USpat 4,839,387(1989)∶13-17.
[9]Crimella T,Orlandi R,Bocchiola G,et al.Analytical and chemical profile of pidotimod[J].Arzneim-Forsch/Drug Res,1994，44(Ⅱ)12a∶1405-1410.
收稿日期：2000-04-26
修回日期：2000-06-28, 百拇医药
单位：中国药科大学,南京 210009
关键词：匹多莫德；L-噻唑烷基-4-羧酸；L-焦谷氨酸五氯酚酯；免疫促进剂
中国新药杂志001110 [摘要]目的:合成免疫促进剂(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]-噻唑烷基-4-甲酸(匹多莫德)。方法:以L-半胱氨酸及L-焦谷氨酸为起始原料,经成环、酯化及缩合3步反应,合成该化合物。结果:合成产物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱等确证，HPLC法测其纯度在99%以上。结论:此合成路线是完全可行的。
[中图分类号]R914.5；R979.5 [文献标识码]B
[文章编号]1003-3734(2000)11-0764-02
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Synthesis of pidotimod,an immunomodulator
SHAN Shi-ming,YU Shu-qin,AN Lu-fan
(China Pharmaceutical University,Nanjing 210009，China)
[Abstract]Objective:To synthesize pidotimod,an immunomodulator (R)-3-[(S)-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)carbonyl]-thiazolidine-4-carboxylic acid.Methods:Pidotimod was prepared by a 3-step process using L-cysteine and L-pyroglutamic acid as starting materials.Results:Its chemical structure was conformed by elementary analysis,IR,1H-NMR,and MS with a purity of >99%.Conclusion:A practical route for synthesis of pidotimod was established by the authors.
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[Key words]pidotimod；L-thiazolidine-4-carboxylic acid；L-pentachlorophenyl pyroglutamate；immunomodulator
匹多莫德(pidotimod)化学名为(R)-3-[(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基]- 噻唑烷基-4-甲酸,是一种全新的化学合成免疫促进剂,其结构类似于二肽。口服及肌肉注射具有良好的生物利用度,既能促进非特异性免疫反应又能促进特异性免疫反应[1];可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性,激活自然杀伤细胞[2];促进有丝分裂源引起的淋巴细胞增殖,使免疫功能低下时改变的辅助性T细胞与抑制性T细胞的比值恢复正常[3];通过刺激白介素-2和γ干扰素促进细胞免疫反应[4]。临床用于防治儿童反复发作的呼吸道感染(RRI)、慢性支气管炎、反复发作的泌尿道感染及辅助治疗恶性肿瘤等均取得了令人满意的结果。其耐受性好,不良反应发生率低。本品于80年代后期由意大利Poli 化学工业公司开发,并于1993年以商品名Polimod 在意大利首次上市，用作抑制肿瘤细胞生长及反复发作的呼吸道和泌尿道感染等[5]。
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我们参考文献[6～8]并作了改进,以L-半胱氨酸及L-焦谷氨酸为起始原料，经3步反应成功地合成了匹多莫德样品。第一步反应 L-噻唑烷基-4-羧酸的制备较文献[6]有较大改进,文献[6]是用L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛反应,然后加吡啶和乙醇处理,成本高,污染严重;而我们只需L-半胱氨酸与甲醛反应即可,成本低,操作更简单,污染更小。合成路线见图1。
图1 匹多莫德的合成路线
实验部分
1 L-噻唑烷基-4-羧酸(2)
于1L烧杯中,依次加入L-半胱氨酸(60g,0.38mol)、蒸馏水(240ml)溶解后,加入40%甲醛水溶液(34ml，0.38mol),室温静置过夜,过滤得无色针状结晶,粗品用蒸馏水(100ml) 重结晶过滤,干燥得无色针状结晶40g(78%),mp:196～197℃(分解),比旋度:[α]20D=-141°(c 2,水)[文献[6] mp:196～197℃,[α]20D=-141°(水)]。
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2 L-焦谷氨酸五氯酚酯(3)
于1L三颈瓶中依次加入 L-焦谷氨酸 (51.6g,0.4mol)、五氯苯酚(105.4g,0.4mol)、二甲基甲酰胺(DMF，500 ml),二环己基碳二亚胺(DCC，82.6g,0.4mol),于5℃下搅拌反应16h,60℃下减压蒸馏反应液至干,用适量乙酸乙酯浸泡,过滤得粗品73g(50%),可直接用于下步反应。mp:179～182℃[文献[7]mp:180～184℃]。
3 匹多莫德(1)
于1L三颈瓶中,依次加入L-噻唑烷基-4-羧酸(40g,0.3mol),三乙胺(30g,0.3mol),二甲基甲酰胺(500 ml),室温搅拌30min,然后加入L-焦谷氨酸五氯酚酯(113g,0.3mol),室温反应24h,过滤,滤液60℃下减压蒸馏至干,用500 ml 蒸馏水提取,水溶液用37%盐酸(25 ml,0.3mol)酸化,于10℃静置结晶8h,过滤得晶体56g,用蒸馏水重结晶得精品50g(69%),mp:192～194℃,[α]25D=-150°(c 2,5N 盐酸)[文献[8]mp:192～194℃,[α]25D=-150°(c 2,5N盐酸)]。
, 百拇医药
元素分析(C9H12N2O4S),理论值(%): C 44.25，H 4.95，N 11.46;实验值(%):C 44.24，H 5.00，N 11.54;我们的IR谱图、JH1，D，Z-NMR谱图、JC13，D，Z-NMR谱图、MS谱图及粉末X-射线衍射谱图均与文献报道[9]的各对应谱图相符。
[作者简介]单世明(1963-)，男，中国药科大学物化教研室讲师，硕士。主要从事新药研制与开发。
[参考文献]
[1]Coppi G,Mailland F.Immunopharmacological studies on PGT/1A,a new immunostimulating drug[J].Pharmacol Res,1990，22(Suppl 2)∶126-129.
, http://www.100md.com
[2]Migliorati G,Nicoletti I,Riccadi C.Immunomodulating activity of pidotimod[J].Arzneim Forsch/Drug Res,1994，12∶1421-1424.
[3]Benetti GP,Fugazza L,Stramba BM,et al.Ex vivo evaluation of pidotimod activity on cell-mediated immunity[J].Arzneim Forsch/Drug Res,1994，12∶1476-1479.
[4]Pugliese A,Biglino A,Uslenghi C,et al.Evaluation of the effect of pidotimod on the immune system[J].Int J Immunother,1992，8(4)∶212-216.
, 百拇医药
[5]Immunomodulator agent for cognition disorders[J].Drugs Fut,1994，19(12)∶1133-1134.
[6]Ratner S,Clarke HT.The action of formaldehyde upon cysteine[J].J Am Chem Soc,1937，59∶200-206.
[7]Flouret G.Synthesis of pyroglutamylhistidylprolineamide by classical and solid phase methods[J].J Med Chem,1970，13(5)∶843.
[8]Poli Industry Company.Derivative of thiazolidine-4-carboxylic acid,its preparation and pharmaceutical compostions containing it.USpat 4,839,387(1989)∶13-17.
[9]Crimella T,Orlandi R,Bocchiola G,et al.Analytical and chemical profile of pidotimod[J].Arzneim-Forsch/Drug Res,1994，44(Ⅱ)12a∶1405-1410.
收稿日期：2000-04-26
修回日期：2000-06-28, 百拇医药