阿尔马尔治疗原发性震颤31例
作者：张家堂 郎森阳 孙斌 夏萌 张茁 于红 孙相茹
单位：夏萌 张茁(北京市安贞医院神经内科，北京 100029)；孙相茹 于红(北京大学第一临床医院神经内科，北京 100034)；张家堂 郎森阳 孙斌(中国人民解放军总医院神经内科，北京 100853)
关键词：α，β-受体阻滞剂；阿尔马尔；原发性震颤
中国新药杂志001115 [摘要]目的：观察α，β-受体阻滞剂(阿尔马尔)治疗中国人原发性震颤的有效性和安全性。方法：采用多中心开放试验，对31例原发性震颤患者给予阿尔马尔5mg，bid(早、午各1次)，po，对评分改善不明显者，从第3周开始增加剂量至10 mg，bid，总疗程6周。于治疗前及治疗后2，4，6周进行症状评分。结果：阿尔马尔治疗中国人原发性震颤总有效率为71.0%，治疗后2，4，6周症状评分与治疗前相比显著改善(P均<0.0001)。其不良反应轻微。结论：阿尔马尔是治疗原发性震颤的有效而安全的药物。
, http://www.100md.com
[中图分类号]R741.05；R971.94 [文献标识码]B
[文章编码]1003-3734(2000)11-0774-03
The efficacy and safety of arotinolol in treatment of 31 cases of essential tremor
ZHANG Jia-tang,LANG Sen-yang,SUN Bin
(Department of Neurology,The General Hospital of PLA,Beijing 100853,China)
XIA Meng,ZHANG Zhuo
(Department of Neurology,Beijing Anzhen Hospital,Beijing 100029,China)
, 百拇医药
YU Hong,SUN Xiang-ru
(Department of Neurology,The First Hospital of Beijing University,Beijing 100034,China)
[Abstract]Objective:To observe the efficacy and safety of arotinolol in treatment of 31 cases of essential tremor.Methods:The multicenter open study was conducted in 31 cases of essential tremor.They are treated with twice daily dose of 5mg arotinolol(Almarl)for 2 weeks if no obvious improvement in tremor then the dose was doubled and the total course of treatment was 6 weeks.The scores of tremor was evaluated pro-and post-treatment and during the end of 2,4,and 6 weeks.Results:The total effective rate for arotinolol was 71.0%,the scores in 2,4 and 6 weeks were significantly improved than before treatment (P<0.0001) with mild adverse events.Conclusion:Arotinolol is an effective and safe agent for treatment of tremor.
, 百拇医药
[Key words]α,β-receptor blocker;arotinolol;essential tremor
原发性震颤是神经系统一组常见的伴随运动出现的以双手、上肢和头部震颤为特征的疾病，主要累及青壮年，据文献报道[1，2]在40岁以上年龄组的患病率可高达1%～6%，其中部分患者有家族遗传病史。患者常因严重的震颤无法正常的进食、写字和持物，使日常生活和社会活动受到明显的影响。目前临床采用的常规治疗药物尚不能有效地减轻患者的临床症状，使许多患者长期忍受精神上的压力和痛苦，导致焦虑和抑郁。
阿尔马尔(arotinolol,Almarl)是日本厚生省于1995年指定的治疗原发性震颤的首选药物，本品是具有α和β双重作用的受体阻滞剂，其作用比为1∶8，国外多中心双盲临床试验证实可通过阻断β2受体在原发性震颤患者中起到治疗震颤的作用[3，4]。为进一步验证阿尔马尔在治疗中国人原发性震颤患者的有效性和安全性，我们先后观察了31例原发性震颤患者服用阿尔马尔4周和6周后临床症状的缓解情况，并对主要的不良反应进行了观察，现报告如下。
, 百拇医药
材料与方法
1 病例选择
1.1 观察对象 自1999年1月～2000年4月在3家医院神经内科门诊共筛选符合入组标准的原发性震颤患者38例，其中完成4～6周临床观察患者31例。男性19例，平均年龄(48.0±15.2)岁；女性12例，平均年龄(59.1±11.9)岁；平均病程(12.1±13.5)年，有11例(35.5%)患者有家族遗传史。19例患者有饮酒史，其中11例(57.9%)患者提示酒精可抑制震颤。12例(38.7%)患者曾接受过普萘洛尔、安坦、金刚烷胺等药物治疗，均未能有效地控制震颤症状。
1.2 入选标准 原发性震颤患者，年龄20～80岁，性别不限。
1.3 排除标准 ①?血压<90/60 mmHg的患者；②?心电图提示有窦性心动过缓(心率≤60次/min)、房室传导阻滞和窦房阻滞的患者；③?糖尿病酮症和代谢性酸中毒的患者；④?有支气管哮喘和支气管痉挛可能性的患者；⑤?有肺动脉高压和充血性右心衰竭可能性的患者；⑥?严重肝、肾功能障碍的患者；⑦?围产期、哺乳期以及有妊娠可能性的女性患者；⑧?其他疾病引起的震颤。
, 百拇医药
2 治疗方法
采用多中心开放试验方法，给予入组患者阿尔马尔(日本住友制药株式会社，批号NH482，10mg/片)5mg，po,bid，早、午各1次，服药2周后进行第1次评价(症状评分)，并测量治疗后的血压和心率。对治疗效果不佳(评分改善不明显)的患者，从第3周开始增加剂量为10 mg，po,bid，早、午各1次。
3 观察指标
3.1 评价指标 入选患者均由主治医师完成神经系统查体，根据患者临床症状的主诉，观察上肢和头部的震颤程度，端满杯水是否溅出试验以及穿衣、进食、写字和画圆圈的功能障碍程度进行临床症状严重程度的评分，共分为6项指标，每项指标分正常(0)、轻(1)、中(2)、重(3)4个评分段，总分为18分，0分代表无震颤，得分越高者，病情越严重[5]。用药期间定期测量患者治疗前后血压和心率的变化。
, 百拇医药
3.2 评价方法 分别于服药第2，4，6周末进行第2，3，4次评价，根据临床症状改善情况对上述6项指标进行评分，评定疗效，并测量和记录治疗后的血压和心率变化。
3.3 疗效判断标准 ①?显效：治疗后评分减少>7.0分；②?有效：治疗后评分减少在6.5～3.0分；③?进步：治疗后评分减少3.0～1.5分；④?无变化：治疗后评分减少<1.0分；⑤?恶化：治疗后评分增加>1.5分。
4 统计学处理
采用美国Stata数据处理软件4.0，对治疗前后结果进行配对t检验，以P<0.05为有统计学差异。
结 果
1 临床观察病例完成情况
38例患者中失访2例；因服药1～2周后自觉无效而退出观察3例；服药第2周和第3 周后因出现不良反应自动退出观察2例；共有31例患者完成4周，29例患者完成6周的临床观察评分和随访。
, 百拇医药
2 临床症状改善情况
31例患者治疗前平均临床症状评分为(8.6±3.9)分，其中24例(77.4%)患者上肢震颤均为中度和重度；15例(48.4%)患者不能完成端满杯水的试验；16例(51.6%)有明显的写字困难；8例(25.8%)患者有穿衣和进食困难；18例(58.1%)患者认为因震颤导致精神上比较痛苦和非常痛苦。症状评分改善见表1。结果提示阿尔马尔可有效地减轻患者的震颤症状和日常生活自理困难。
表1 原发性震颤患者阿尔马尔治疗前后临床评分 (
±s) 时间
例 数
症状评分
t
, 百拇医药 P
治疗前
31
8.6±3.9
第2周末
31
6.5±4.4
7.5
<0.0001
第4周末
31
5.3±4.1
9.8
, http://www.100md.com
<0.0001
第6周末
29
4.6±3.6
10.4
<0.0001
3 临床疗效
按照GCP疗效判断的统计学原则，计算显效和有效的病例数，其中显效3例(9.7%)，有效19例(61.3%)，进步6例(19.4%)，无变化3例(9.7%)，无恶化病例。本组显效和有效患者共22例，总有效率为71.0%，比较目前临床使用的常规药物具有确切改善震颤的疗效。
5 不良反应
, http://www.100md.com 阿尔马尔对周围血压和心率的影响情况见表2和表3。表2 阿尔马尔治疗前后周围血压变化 (±s) 时间
例 数
平均血压(mmHg)
t
P
收缩压治疗前
31
131.8±15.1
治疗第2周末
31
125.2±18.0
, 百拇医药
2.7
<0.05
治疗第4周末
31
122.4±18.8
3.4
<0.005
治疗第6周末
29
120.3±15.6
4.0
<0.001
舒张压治疗前
, 百拇医药
31
79.5±8.8
治疗第2周末
31
75.8±10.7
2.9
<0.01
治疗第4周末
31
74.2±9.1
4.4
<0.001
治疗第6周末
, 百拇医药
29
76.3±8.8
2.2
<0.05
表3 阿尔马尔治疗前后心率变化 (±s) 时间
例 数
心率(次/min)
t
P
治疗前
31
, http://www.100md.com 75.6±8.60
第2周末
31
70.3±10.0
2.8
<0.01
第4周末
31
68.7±11.5
3.0
<0.005
第6周末
29
, 百拇医药
69.9±10.3
3.1
<0.005
31例患者中共有4例(12.9%)在服药后1～4周之内出现不良反应，其中2例表现为头晕、血压下降和心动过缓，属于本品特异性不良反应，1例减量至5mg，bid后症状完全缓解，1例观察4周后停药，停药比例为3.2%。另外2例表现为胸闷和颜面麻木，未给予特殊处理，可坚持继续服药。
讨 论
原发性震颤是成人中最常见的运动障碍。美国1997年报告的患病率为306/100 000，并发现了家族遗传的原发性震颤基因位于第2号染色体短臂[1，2]。我国目前尚无大规模流行病调查资料，本组31例患者中有家族遗传史者11例(35.5%)。
, 百拇医药 以往应用普萘洛尔、安坦等药物治疗原发性震颤，疗效不佳。阿尔马尔是具有α和β双重作用的肾上腺素受体阻滞剂，其拮抗α和β的作用比为1∶8，其通过阻断β2受体在原发性震颤患者中起到治疗震颤和缓解临床症状的作用[3，4]，此可能与抑制外周交感神经递质的过度活动有一定关系。
本观察证实阿尔马尔对于中国人原发性震颤患者临床症状的改善具有起效快、缓解震颤明显的治疗作用。在口服5～10 mg，bid的常规剂量下，95%以上的患者可以较好的耐受，不良反应轻微。
[作者简介]张家堂(1968-)，男，住院医师，在读临床医学博士。研究方向：脑缺血机制及脑缺血早期细胞凋亡的神经介质研究；丹参对脑缺血保护机制的研究。
[参考文献]
[1]Louis ED,Ottman R，Hauser WA.How common is the most common adult movement disorder? Estimates of the prevalence of essential tremor throughout the world[J].Mov Disord,1998,13(1)∶5-10.
, 百拇医药
[2]Louis ED,Ford B,Wendt KJ,et al.Validity of family history data on essential tremor[J].Mov Disord,1999,14(3)∶456-461.
[3]小野秀澍，原洋一，杉本真一.α、β遮断药arotinolol の抗振战作用机序检讨[J].日本药理学杂志,1993，102(2)∶141-151.
[4]柳泽信夫，田代邦雄，东仪英夫，他.Arotinolol の本能性振战に对する临床的有用性の检讨[J].医学のあゆみ ,1993，165(4)∶215-240.
[5]Louis ED,Ford B,Wendt KJ,et al.A comparison of different bedside tests for essential tremor[J].Mov Disord,1999,14(3)∶462-467.
收稿日期：2000-06-30
修回日期：2000-08-30, 百拇医药
单位：夏萌 张茁(北京市安贞医院神经内科，北京 100029)；孙相茹 于红(北京大学第一临床医院神经内科，北京 100034)；张家堂 郎森阳 孙斌(中国人民解放军总医院神经内科，北京 100853)
关键词：α，β-受体阻滞剂；阿尔马尔；原发性震颤
中国新药杂志001115 [摘要]目的：观察α，β-受体阻滞剂(阿尔马尔)治疗中国人原发性震颤的有效性和安全性。方法：采用多中心开放试验，对31例原发性震颤患者给予阿尔马尔5mg，bid(早、午各1次)，po，对评分改善不明显者，从第3周开始增加剂量至10 mg，bid，总疗程6周。于治疗前及治疗后2，4，6周进行症状评分。结果：阿尔马尔治疗中国人原发性震颤总有效率为71.0%，治疗后2，4，6周症状评分与治疗前相比显著改善(P均<0.0001)。其不良反应轻微。结论：阿尔马尔是治疗原发性震颤的有效而安全的药物。
, http://www.100md.com
[中图分类号]R741.05；R971.94 [文献标识码]B
[文章编码]1003-3734(2000)11-0774-03
The efficacy and safety of arotinolol in treatment of 31 cases of essential tremor
ZHANG Jia-tang,LANG Sen-yang,SUN Bin
(Department of Neurology,The General Hospital of PLA,Beijing 100853,China)
XIA Meng,ZHANG Zhuo
(Department of Neurology,Beijing Anzhen Hospital,Beijing 100029,China)
, 百拇医药
YU Hong,SUN Xiang-ru
(Department of Neurology,The First Hospital of Beijing University,Beijing 100034,China)
[Abstract]Objective:To observe the efficacy and safety of arotinolol in treatment of 31 cases of essential tremor.Methods:The multicenter open study was conducted in 31 cases of essential tremor.They are treated with twice daily dose of 5mg arotinolol(Almarl)for 2 weeks if no obvious improvement in tremor then the dose was doubled and the total course of treatment was 6 weeks.The scores of tremor was evaluated pro-and post-treatment and during the end of 2,4,and 6 weeks.Results:The total effective rate for arotinolol was 71.0%,the scores in 2,4 and 6 weeks were significantly improved than before treatment (P<0.0001) with mild adverse events.Conclusion:Arotinolol is an effective and safe agent for treatment of tremor.
, 百拇医药
[Key words]α,β-receptor blocker;arotinolol;essential tremor
原发性震颤是神经系统一组常见的伴随运动出现的以双手、上肢和头部震颤为特征的疾病，主要累及青壮年，据文献报道[1，2]在40岁以上年龄组的患病率可高达1%～6%，其中部分患者有家族遗传病史。患者常因严重的震颤无法正常的进食、写字和持物，使日常生活和社会活动受到明显的影响。目前临床采用的常规治疗药物尚不能有效地减轻患者的临床症状，使许多患者长期忍受精神上的压力和痛苦，导致焦虑和抑郁。
阿尔马尔(arotinolol,Almarl)是日本厚生省于1995年指定的治疗原发性震颤的首选药物，本品是具有α和β双重作用的受体阻滞剂，其作用比为1∶8，国外多中心双盲临床试验证实可通过阻断β2受体在原发性震颤患者中起到治疗震颤的作用[3，4]。为进一步验证阿尔马尔在治疗中国人原发性震颤患者的有效性和安全性，我们先后观察了31例原发性震颤患者服用阿尔马尔4周和6周后临床症状的缓解情况，并对主要的不良反应进行了观察，现报告如下。
, 百拇医药
材料与方法
1 病例选择
1.1 观察对象 自1999年1月～2000年4月在3家医院神经内科门诊共筛选符合入组标准的原发性震颤患者38例，其中完成4～6周临床观察患者31例。男性19例，平均年龄(48.0±15.2)岁；女性12例，平均年龄(59.1±11.9)岁；平均病程(12.1±13.5)年，有11例(35.5%)患者有家族遗传史。19例患者有饮酒史，其中11例(57.9%)患者提示酒精可抑制震颤。12例(38.7%)患者曾接受过普萘洛尔、安坦、金刚烷胺等药物治疗，均未能有效地控制震颤症状。
1.2 入选标准 原发性震颤患者，年龄20～80岁，性别不限。
1.3 排除标准 ①?血压<90/60 mmHg的患者；②?心电图提示有窦性心动过缓(心率≤60次/min)、房室传导阻滞和窦房阻滞的患者；③?糖尿病酮症和代谢性酸中毒的患者；④?有支气管哮喘和支气管痉挛可能性的患者；⑤?有肺动脉高压和充血性右心衰竭可能性的患者；⑥?严重肝、肾功能障碍的患者；⑦?围产期、哺乳期以及有妊娠可能性的女性患者；⑧?其他疾病引起的震颤。
, 百拇医药
2 治疗方法
采用多中心开放试验方法，给予入组患者阿尔马尔(日本住友制药株式会社，批号NH482，10mg/片)5mg，po,bid，早、午各1次，服药2周后进行第1次评价(症状评分)，并测量治疗后的血压和心率。对治疗效果不佳(评分改善不明显)的患者，从第3周开始增加剂量为10 mg，po,bid，早、午各1次。
3 观察指标
3.1 评价指标 入选患者均由主治医师完成神经系统查体，根据患者临床症状的主诉，观察上肢和头部的震颤程度，端满杯水是否溅出试验以及穿衣、进食、写字和画圆圈的功能障碍程度进行临床症状严重程度的评分，共分为6项指标，每项指标分正常(0)、轻(1)、中(2)、重(3)4个评分段，总分为18分，0分代表无震颤，得分越高者，病情越严重[5]。用药期间定期测量患者治疗前后血压和心率的变化。
, 百拇医药
3.2 评价方法 分别于服药第2，4，6周末进行第2，3，4次评价，根据临床症状改善情况对上述6项指标进行评分，评定疗效，并测量和记录治疗后的血压和心率变化。
3.3 疗效判断标准 ①?显效：治疗后评分减少>7.0分；②?有效：治疗后评分减少在6.5～3.0分；③?进步：治疗后评分减少3.0～1.5分；④?无变化：治疗后评分减少<1.0分；⑤?恶化：治疗后评分增加>1.5分。
4 统计学处理
采用美国Stata数据处理软件4.0，对治疗前后结果进行配对t检验，以P<0.05为有统计学差异。
结 果
1 临床观察病例完成情况
38例患者中失访2例；因服药1～2周后自觉无效而退出观察3例；服药第2周和第3 周后因出现不良反应自动退出观察2例；共有31例患者完成4周，29例患者完成6周的临床观察评分和随访。
, 百拇医药
2 临床症状改善情况
31例患者治疗前平均临床症状评分为(8.6±3.9)分，其中24例(77.4%)患者上肢震颤均为中度和重度；15例(48.4%)患者不能完成端满杯水的试验；16例(51.6%)有明显的写字困难；8例(25.8%)患者有穿衣和进食困难；18例(58.1%)患者认为因震颤导致精神上比较痛苦和非常痛苦。症状评分改善见表1。结果提示阿尔马尔可有效地减轻患者的震颤症状和日常生活自理困难。
表1 原发性震颤患者阿尔马尔治疗前后临床评分 (
±s) 时间例 数
症状评分
t
, 百拇医药 P
治疗前
31
8.6±3.9
第2周末
31
6.5±4.4
7.5
<0.0001
第4周末
31
5.3±4.1
9.8
, http://www.100md.com
<0.0001
第6周末
29
4.6±3.6
10.4
<0.0001
3 临床疗效
按照GCP疗效判断的统计学原则，计算显效和有效的病例数，其中显效3例(9.7%)，有效19例(61.3%)，进步6例(19.4%)，无变化3例(9.7%)，无恶化病例。本组显效和有效患者共22例，总有效率为71.0%，比较目前临床使用的常规药物具有确切改善震颤的疗效。
5 不良反应
, http://www.100md.com 阿尔马尔对周围血压和心率的影响情况见表2和表3。表2 阿尔马尔治疗前后周围血压变化 (
±s) 时间例 数
平均血压(mmHg)
t
P
收缩压治疗前
31
131.8±15.1
治疗第2周末
31
125.2±18.0
, 百拇医药
2.7
<0.05
治疗第4周末
31
122.4±18.8
3.4
<0.005
治疗第6周末
29
120.3±15.6
4.0
<0.001
舒张压治疗前
, 百拇医药
31
79.5±8.8
治疗第2周末
31
75.8±10.7
2.9
<0.01
治疗第4周末
31
74.2±9.1
4.4
<0.001
治疗第6周末
, 百拇医药
29
76.3±8.8
2.2
<0.05
表3 阿尔马尔治疗前后心率变化 (
±s) 时间例 数
心率(次/min)
t
P
治疗前
31
, http://www.100md.com 75.6±8.60
第2周末
31
70.3±10.0
2.8
<0.01
第4周末
31
68.7±11.5
3.0
<0.005
第6周末
29
, 百拇医药
69.9±10.3
3.1
<0.005
31例患者中共有4例(12.9%)在服药后1～4周之内出现不良反应，其中2例表现为头晕、血压下降和心动过缓，属于本品特异性不良反应，1例减量至5mg，bid后症状完全缓解，1例观察4周后停药，停药比例为3.2%。另外2例表现为胸闷和颜面麻木，未给予特殊处理，可坚持继续服药。
讨 论
原发性震颤是成人中最常见的运动障碍。美国1997年报告的患病率为306/100 000，并发现了家族遗传的原发性震颤基因位于第2号染色体短臂[1，2]。我国目前尚无大规模流行病调查资料，本组31例患者中有家族遗传史者11例(35.5%)。
, 百拇医药 以往应用普萘洛尔、安坦等药物治疗原发性震颤，疗效不佳。阿尔马尔是具有α和β双重作用的肾上腺素受体阻滞剂，其拮抗α和β的作用比为1∶8，其通过阻断β2受体在原发性震颤患者中起到治疗震颤和缓解临床症状的作用[3，4]，此可能与抑制外周交感神经递质的过度活动有一定关系。
本观察证实阿尔马尔对于中国人原发性震颤患者临床症状的改善具有起效快、缓解震颤明显的治疗作用。在口服5～10 mg，bid的常规剂量下，95%以上的患者可以较好的耐受，不良反应轻微。
[作者简介]张家堂(1968-)，男，住院医师，在读临床医学博士。研究方向：脑缺血机制及脑缺血早期细胞凋亡的神经介质研究；丹参对脑缺血保护机制的研究。
[参考文献]
[1]Louis ED,Ottman R，Hauser WA.How common is the most common adult movement disorder? Estimates of the prevalence of essential tremor throughout the world[J].Mov Disord,1998,13(1)∶5-10.
, 百拇医药
[2]Louis ED,Ford B,Wendt KJ,et al.Validity of family history data on essential tremor[J].Mov Disord,1999,14(3)∶456-461.
[3]小野秀澍，原洋一，杉本真一.α、β遮断药arotinolol の抗振战作用机序检讨[J].日本药理学杂志,1993，102(2)∶141-151.
[4]柳泽信夫，田代邦雄，东仪英夫，他.Arotinolol の本能性振战に对する临床的有用性の检讨[J].医学のあゆみ ,1993，165(4)∶215-240.
[5]Louis ED,Ford B,Wendt KJ,et al.A comparison of different bedside tests for essential tremor[J].Mov Disord,1999,14(3)∶462-467.
收稿日期：2000-06-30
修回日期：2000-08-30, 百拇医药