膦甲酸钠治疗慢性乙型肝炎的近期疗效
作者：黄元成 田德英 石淑仙 张振纲 邢铭友 宋佩辉
单位：同济医科大学附属同济医院传染科，武汉 430030
关键词：慢性乙型肝炎；膦甲酸钠；干扰素
中国新药杂志001125 [摘要]目的：探讨膦甲酸钠(可耐)的临床疗效及毒副作用。方法：治疗慢性乙型肝炎患者共56例，其中29例应用膦甲酸钠2.4g静滴，bid，共用28d，另27例同时合用干扰素治疗，分别于治疗前、治疗14d和治疗28d检测患者肝功能及乙肝病毒复制指标(HBeAg，HBV-DNA),同时观察患者症状、体征的改变及药物的不良反应。结果：56例慢性乙型肝炎中，29例单用膦甲酸钠组HBeAg，HBV-DNA分别阴转8例(27.6%)和16例(55.2%)；27例合用干扰素组HBeAg，HBV-DNA分别阴转6例(22.2%)和14例(51.9%)。56例患者在治疗结束时肝功能均有不同程度的好转；不良反应主要表现为乏力、纳差、恶心、头痛、腰痛等，均不影响治疗。结论：膦甲酸钠抗乙肝病毒疗效肯定，疗程短，病毒指标阴转快，同时具有护肝、降酶、退黄及改善症状的作用，单用膦甲酸钠与合用干扰素者抗病毒的近期疗效相近，远期有待追踪观察。
, 百拇医药
[中图分类号]R978.7；R969.4；R373.2.1 [文献标识码]B
[文章编号]1003-3734(2000)11-0793-03
Observation of the short-term efficacy of foscarnet sodium in treatment of chronic hepatitis B
HUANG Yuan-cheng,TIAN De-ying,SHI Shu-xian,ZHANG Zhen-gang,XING Ming-you,SONG Pei-hui
(Department of Infectious Diseases,Tongji Hospital Affiliated to Tongji Medical University,Wuhan 430030,China)
, 百拇医药
[Abstract]Objective:To study the clinical efficacy and safety of foscarnet sodium.Methods:56 patients with hepatitis B were randomly divided to receive twice daily 2.4g foscarnet sodium infusion for 28 d(n =29) or foscarnet sodium plus interferon α-1b(n=27).Liver function and viral replication quota(HBeAg and HBV-DNA) were measured at the start and at the 14 d and 28d of treatment.Side effects and changes in condition were observe d.Results:The negative turnover rate of HBeAg and HBV-DNA were 27 .6%(n=8) and 55.2%(n=16) respectively in foscarnet sodium group in comparison with 22.2%(n=6)and 51.9%(n=14) respectively in foscarnet sodium plus α-interferon group.The liver function in all patients were improved in varied degrees and the side effects such as fatigue,loss in appetite,nausea,head ache,and lambago were tolerable.Conclusion:The short-term efficacy of foscarnet sodium and foscarnet sodium plus α-interferon are simillar in terms of viral negative turnover rate and in improvement in conditions but long-term efficacy need to be observed further.
, http://www.100md.com
[Key words]chronic hepatitis B；foscarnet sodium;interferon α-1b
近年来大量体内外研究表明，广谱抗病毒药物膦甲酸钠(PFA)对乙肝病毒DNA聚合酶具 有抑制 作用，但临床用于慢性乙肝抗病毒治疗的报道甚少。为验证PFA的临床抗病毒疗效及不良反 应，我院从1999年2～12月应用PFA治疗56例慢性乙肝患者，现将结果报告如下。
材料和方法
1 病例选择
标准：① 诊断符合1995年全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案的 慢性乙型肝炎患者，且复制指标：HBeAg(+),HBV-DNA(+)；② 治疗前3个月未用过抗病 毒药物；③ 无急、慢性肾炎或肾功能不全史。
本组56例慢性乙型肝炎患者均为我科住院患者，其中轻度34例，中度12例，重度8例，乙 型肝炎病毒携带者2例;男51例，女5例，年龄17～58岁。
, 百拇医药
2 用药方法
56例随机分为2组：A组29例，给予膦甲酸钠(商品名可耐，连云港正大天晴制药有限公 司，批号 9901091)2.4g，用5%葡萄糖溶液或生理盐水稀释后静滴(2h滴完)，bid，疗程2 8d；B组27例，在A组方法的基础上合用干扰素;干扰素300万u，im，隔日1次。干扰素的疗程 为6个月。
所有病例均给予护肝、降酶、退黄及对症治疗。
3 观察方法
每日观察症状、体征变化，并每周记录1次；ALT，T-Bil，A/G每周检测1次；血清病毒 复制指标(乙肝病毒抗原抗体五项、HBV-DNA)治疗前、治疗2周及治疗结束时各1次，HBV -DNA采用PCR法定性检测；血、尿常规每周检查1次，至停药后1周，如有异常则至恢复正常 ；肾功能(BUN，Cr)、血糖、电解质(K+,Na+,Cl-,Ca2+,P3+,Mg2 +)每周查1～2次，至停药后1周，如 有异常则根据肾功能调整用量，并检测肾功能直至恢复正常。
, 百拇医药
4 疗效判定标准
显效：自觉症状消失或明显好转，肝功能检查ALT，TBIL恢复正常，HBeAg 或HBV-DNA阴转 。有效：自觉症状好转或稳定不变，肝功能检查ALT，T-Bil较前降低≥50%，HBeAg或HBV -DNA阴转。无效：达不到以上标准或病情进展者。
肝功能采用自动生化分析仪检测，其中ALT>45 IU/L为异常，T-Bil≤17.1μmol/L 为正常,17.1～85.5μmol/L为轻度黄疸，85.6～171μmol/L为中度黄疸，>171μ mol/L为重 度黄疸。
5 不良反应判断标准
不良反应按肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、不好判断5级标准进行判定。
6 统计学方法
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采用χ2检验及t检验。
结 果
1 临床症状
用药前有乏力症状者28例，纳差21例，腹胀13例。除3例乏力、纳差症状改善不明显外 ，其余患者症状均消失。肝脾大小及肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病体征在用药前后无明显变化。
2 肝功能恢复情况
56例患者中治疗前ALT升高者40例(47～807.2 IU/L)；治疗结束时14例ALT 下降，26例恢复正常,其中3例治疗前肝功能正常者,治疗2周时ALT升高,治疗结束时恢复正常 。
治疗前20例黄疸者(T-Bil为19～330.4μmol/L)中，轻度黄疸12例，中度 黄疸3例，重度黄疸 5例；治疗结束时11例黄疸降至正常，7例降至轻度黄疸，1例降至中度黄疸，1例无变化。
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3 治疗前后病毒指标检测
3.1 不同治疗方法组治疗前后乙肝指标转阴情况 见表1。
表1 A、B两组治疗前后HBeAg及HBV-DNA阴转情况 指 标
A 组
B组
+
-
阴转率(%)
+
-
阴转率(%)
HBeAg
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治疗前
2 9
0
0
27
0
0
治疗后
21
8
27.6
21
6
22.2
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HBV-DNA
治疗前
29
0
0
27
0
0
治疗后
13
16
55.2
13
14
, 百拇医药
51.9
3.2 干扰素治疗无效者应用PFA治疗前后HBeAg，HBV-DNA 阴转情况 A、 B两组有11例在接受PFA治疗3个月前曾接受干扰素 抗病毒治疗无效，其中1例干扰素治疗70d，4例治疗90d，5例治疗180d，1例治疗300d。PFA 治疗结束时HBeAg和HBV-DNA分别有2例(18.2%)和3例(27.2%)阴转。
4 不良反应
见表2。表2 56例慢性乙肝患者与PFA有关的不良反应 A组(29例)
B组(27例)
例数
发生率(%)[ ZB)〗
纳差
, 百拇医药
2
6.9
5
18.5
恶心
1
3.4
2
7.4
呕吐
1
3.4
1
3.7
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乏力
3
10.3
8
29.6
头痛
1
3.4
5
18.5
腰痛
1
3.4
1
, 百拇医药
3.7
合计
29
34.5
22
81.5
例数
发生率(%)
本组56例中出现与静滴PFA肯定或可能有关的不良反应共12例(21.4%),主要为乏力 、纳差、恶心、呕吐、头痛、全身酸软、腰痛等。不良反应多在用药2～3d后出现，不需特 殊处理，继续用药症状自行消失。PFA与干扰素合用时其不良反应明显增高。
讨 论
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PFA为广谱抗病毒药物，国内外研究表明，可抑制人类巨细胞病毒、EB病毒、 带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒等DNA病毒及流感病毒、免疫缺陷病毒等RNA病毒[1] ，通过抑制乙肝病毒聚合酶而起到抗乙肝病毒的作用。体外研究表明，使50%HBV-DNA聚合 酶活性受抑制的浓度为10～100μmol/L[2],本研究采用PFA2.4g，q12h 的给药方法,其血药峰浓度和谷浓度均能达到此浓度。本试验观察56例慢性乙肝患者,A、B两 组治疗结束时其HBeAg阴转率分别为27.6%及22.2%,HBV-DNA阴转率分别为55.2%及51.9% ,与文献报道[3]一致。单用PFA与合用干扰素组在病毒指标的阴转方面无显著性 差异，可能与干扰素疗程长发挥作用较慢有关。提示:PFA合用干扰素与单用PFA 治疗慢性乙肝,其近期疗效相近,远期疗效有待追踪观察。
11例曾用干扰素治疗无效者应用PFA治疗,疗程结束时其HBeAg，HBV-DNA阴转率分别为 18.2%及27.2%，如能延长疗程或联合用药，有望进一步提高疗效，从而为曾抗病毒治疗无效 者提供一个新的治疗方法。
, 百拇医药
本组资料中，除3例患者在治疗过程中曾一度出现ALT升高外，其余患者ALT及T-Bil恢 复正 常或明显下降。提示PFA可能具有护肝、降酶、退黄及改善症状的作用。但由于本组资 料中，部分患者在应用PFA的同时，也合用了其他降酶、退黄药物，因此PFA的上 述作用尚难作出判断，有待进一步研究。
[作者简介]黄元成(1964-)，男，硕士，主治医师。主要从事病毒性肝炎的发病机制和临床治疗等方面的研究。
[参考文献]
[1]Oberg B.Antiviral effects of phosphonoformate(PFA,foscarnet sodium)[J].Pharmac Ther,1989，40∶213-216.
[2]Nordenfelt E,Helgstrand E,Oberg B.Trisodium phosphonoformate inhibits hep atitis B Dane particle DNA polymerase[J].Acta Path Microbiol Scand.1978,87∶75-78.
[3]冯善丞，张木森，姜素椿，等.膦甲酸治疗慢性乙、丙型肝炎近期疗效观察小结[J].中国抗生素杂志，1998，1∶23-25.
收稿日期：2000-04-19
修回日期：2000-09-25, 百拇医药
单位：同济医科大学附属同济医院传染科，武汉 430030
关键词：慢性乙型肝炎；膦甲酸钠；干扰素
中国新药杂志001125 [摘要]目的：探讨膦甲酸钠(可耐)的临床疗效及毒副作用。方法：治疗慢性乙型肝炎患者共56例，其中29例应用膦甲酸钠2.4g静滴，bid，共用28d，另27例同时合用干扰素治疗，分别于治疗前、治疗14d和治疗28d检测患者肝功能及乙肝病毒复制指标(HBeAg，HBV-DNA),同时观察患者症状、体征的改变及药物的不良反应。结果：56例慢性乙型肝炎中，29例单用膦甲酸钠组HBeAg，HBV-DNA分别阴转8例(27.6%)和16例(55.2%)；27例合用干扰素组HBeAg，HBV-DNA分别阴转6例(22.2%)和14例(51.9%)。56例患者在治疗结束时肝功能均有不同程度的好转；不良反应主要表现为乏力、纳差、恶心、头痛、腰痛等，均不影响治疗。结论：膦甲酸钠抗乙肝病毒疗效肯定，疗程短，病毒指标阴转快，同时具有护肝、降酶、退黄及改善症状的作用，单用膦甲酸钠与合用干扰素者抗病毒的近期疗效相近，远期有待追踪观察。
, 百拇医药
[中图分类号]R978.7；R969.4；R373.2.1 [文献标识码]B
[文章编号]1003-3734(2000)11-0793-03
Observation of the short-term efficacy of foscarnet sodium in treatment of chronic hepatitis B
HUANG Yuan-cheng,TIAN De-ying,SHI Shu-xian,ZHANG Zhen-gang,XING Ming-you,SONG Pei-hui
(Department of Infectious Diseases,Tongji Hospital Affiliated to Tongji Medical University,Wuhan 430030,China)
, 百拇医药
[Abstract]Objective:To study the clinical efficacy and safety of foscarnet sodium.Methods:56 patients with hepatitis B were randomly divided to receive twice daily 2.4g foscarnet sodium infusion for 28 d(n =29) or foscarnet sodium plus interferon α-1b(n=27).Liver function and viral replication quota(HBeAg and HBV-DNA) were measured at the start and at the 14 d and 28d of treatment.Side effects and changes in condition were observe d.Results:The negative turnover rate of HBeAg and HBV-DNA were 27 .6%(n=8) and 55.2%(n=16) respectively in foscarnet sodium group in comparison with 22.2%(n=6)and 51.9%(n=14) respectively in foscarnet sodium plus α-interferon group.The liver function in all patients were improved in varied degrees and the side effects such as fatigue,loss in appetite,nausea,head ache,and lambago were tolerable.Conclusion:The short-term efficacy of foscarnet sodium and foscarnet sodium plus α-interferon are simillar in terms of viral negative turnover rate and in improvement in conditions but long-term efficacy need to be observed further.
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[Key words]chronic hepatitis B；foscarnet sodium;interferon α-1b
近年来大量体内外研究表明，广谱抗病毒药物膦甲酸钠(PFA)对乙肝病毒DNA聚合酶具 有抑制 作用，但临床用于慢性乙肝抗病毒治疗的报道甚少。为验证PFA的临床抗病毒疗效及不良反 应，我院从1999年2～12月应用PFA治疗56例慢性乙肝患者，现将结果报告如下。
材料和方法
1 病例选择
标准：① 诊断符合1995年全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案的 慢性乙型肝炎患者，且复制指标：HBeAg(+),HBV-DNA(+)；② 治疗前3个月未用过抗病 毒药物；③ 无急、慢性肾炎或肾功能不全史。
本组56例慢性乙型肝炎患者均为我科住院患者，其中轻度34例，中度12例，重度8例，乙 型肝炎病毒携带者2例;男51例，女5例，年龄17～58岁。
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2 用药方法
56例随机分为2组：A组29例，给予膦甲酸钠(商品名可耐，连云港正大天晴制药有限公 司，批号 9901091)2.4g，用5%葡萄糖溶液或生理盐水稀释后静滴(2h滴完)，bid，疗程2 8d；B组27例，在A组方法的基础上合用干扰素;干扰素300万u，im，隔日1次。干扰素的疗程 为6个月。
所有病例均给予护肝、降酶、退黄及对症治疗。
3 观察方法
每日观察症状、体征变化，并每周记录1次；ALT，T-Bil，A/G每周检测1次；血清病毒 复制指标(乙肝病毒抗原抗体五项、HBV-DNA)治疗前、治疗2周及治疗结束时各1次，HBV -DNA采用PCR法定性检测；血、尿常规每周检查1次，至停药后1周，如有异常则至恢复正常 ；肾功能(BUN，Cr)、血糖、电解质(K+,Na+,Cl-,Ca2+,P3+,Mg2 +)每周查1～2次，至停药后1周，如 有异常则根据肾功能调整用量，并检测肾功能直至恢复正常。
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4 疗效判定标准
显效：自觉症状消失或明显好转，肝功能检查ALT，TBIL恢复正常，HBeAg 或HBV-DNA阴转 。有效：自觉症状好转或稳定不变，肝功能检查ALT，T-Bil较前降低≥50%，HBeAg或HBV -DNA阴转。无效：达不到以上标准或病情进展者。
肝功能采用自动生化分析仪检测，其中ALT>45 IU/L为异常，T-Bil≤17.1μmol/L 为正常,17.1～85.5μmol/L为轻度黄疸，85.6～171μmol/L为中度黄疸，>171μ mol/L为重 度黄疸。
5 不良反应判断标准
不良反应按肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、不好判断5级标准进行判定。
6 统计学方法
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采用χ2检验及t检验。
结 果
1 临床症状
用药前有乏力症状者28例，纳差21例，腹胀13例。除3例乏力、纳差症状改善不明显外 ，其余患者症状均消失。肝脾大小及肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病体征在用药前后无明显变化。
2 肝功能恢复情况
56例患者中治疗前ALT升高者40例(47～807.2 IU/L)；治疗结束时14例ALT 下降，26例恢复正常,其中3例治疗前肝功能正常者,治疗2周时ALT升高,治疗结束时恢复正常 。
治疗前20例黄疸者(T-Bil为19～330.4μmol/L)中，轻度黄疸12例，中度 黄疸3例，重度黄疸 5例；治疗结束时11例黄疸降至正常，7例降至轻度黄疸，1例降至中度黄疸，1例无变化。
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3 治疗前后病毒指标检测
3.1 不同治疗方法组治疗前后乙肝指标转阴情况 见表1。
表1 A、B两组治疗前后HBeAg及HBV-DNA阴转情况 指 标
A 组
B组
+
-
阴转率(%)
+
-
阴转率(%)
HBeAg
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治疗前
2 9
0
0
27
0
0
治疗后
21
8
27.6
21
6
22.2
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HBV-DNA
治疗前
29
0
0
27
0
0
治疗后
13
16
55.2
13
14
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3.2 干扰素治疗无效者应用PFA治疗前后HBeAg，HBV-DNA 阴转情况 A、 B两组有11例在接受PFA治疗3个月前曾接受干扰素 抗病毒治疗无效，其中1例干扰素治疗70d，4例治疗90d，5例治疗180d，1例治疗300d。PFA 治疗结束时HBeAg和HBV-DNA分别有2例(18.2%)和3例(27.2%)阴转。
4 不良反应
见表2。表2 56例慢性乙肝患者与PFA有关的不良反应 A组(29例)
B组(27例)
例数
发生率(%)[ ZB)〗
纳差
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2
6.9
5
18.5
恶心
1
3.4
2
7.4
呕吐
1
3.4
1
3.7
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乏力
3
10.3
8
29.6
头痛
1
3.4
5
18.5
腰痛
1
3.4
1
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3.7
合计
29
34.5
22
81.5
例数
发生率(%)
本组56例中出现与静滴PFA肯定或可能有关的不良反应共12例(21.4%),主要为乏力 、纳差、恶心、呕吐、头痛、全身酸软、腰痛等。不良反应多在用药2～3d后出现，不需特 殊处理，继续用药症状自行消失。PFA与干扰素合用时其不良反应明显增高。
讨 论
, http://www.100md.com
PFA为广谱抗病毒药物，国内外研究表明，可抑制人类巨细胞病毒、EB病毒、 带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒等DNA病毒及流感病毒、免疫缺陷病毒等RNA病毒[1] ，通过抑制乙肝病毒聚合酶而起到抗乙肝病毒的作用。体外研究表明，使50%HBV-DNA聚合 酶活性受抑制的浓度为10～100μmol/L[2],本研究采用PFA2.4g，q12h 的给药方法,其血药峰浓度和谷浓度均能达到此浓度。本试验观察56例慢性乙肝患者,A、B两 组治疗结束时其HBeAg阴转率分别为27.6%及22.2%,HBV-DNA阴转率分别为55.2%及51.9% ,与文献报道[3]一致。单用PFA与合用干扰素组在病毒指标的阴转方面无显著性 差异，可能与干扰素疗程长发挥作用较慢有关。提示:PFA合用干扰素与单用PFA 治疗慢性乙肝,其近期疗效相近,远期疗效有待追踪观察。
11例曾用干扰素治疗无效者应用PFA治疗,疗程结束时其HBeAg，HBV-DNA阴转率分别为 18.2%及27.2%，如能延长疗程或联合用药，有望进一步提高疗效，从而为曾抗病毒治疗无效 者提供一个新的治疗方法。
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本组资料中，除3例患者在治疗过程中曾一度出现ALT升高外，其余患者ALT及T-Bil恢 复正 常或明显下降。提示PFA可能具有护肝、降酶、退黄及改善症状的作用。但由于本组资 料中，部分患者在应用PFA的同时，也合用了其他降酶、退黄药物，因此PFA的上 述作用尚难作出判断，有待进一步研究。
[作者简介]黄元成(1964-)，男，硕士，主治医师。主要从事病毒性肝炎的发病机制和临床治疗等方面的研究。
[参考文献]
[1]Oberg B.Antiviral effects of phosphonoformate(PFA,foscarnet sodium)[J].Pharmac Ther,1989，40∶213-216.
[2]Nordenfelt E,Helgstrand E,Oberg B.Trisodium phosphonoformate inhibits hep atitis B Dane particle DNA polymerase[J].Acta Path Microbiol Scand.1978,87∶75-78.
[3]冯善丞，张木森，姜素椿，等.膦甲酸治疗慢性乙、丙型肝炎近期疗效观察小结[J].中国抗生素杂志，1998，1∶23-25.
收稿日期：2000-04-19
修回日期：2000-09-25, 百拇医药