转化生长因子β的信号转导
作者：陈健 牛忠英 药立波 范金水
单位：陈健 牛忠英(第四军医大学口腔医学院 口腔内科学教研室,西安710032)；药立波 范金水(第四军医大学口腔医学院 全军分子生物学重点实验室,西安710032)
关键词：转化生长因子；信号转导；Smads
细胞与分子免疫学杂志990132
提要 转化生长因子β(TGF-β)是一种对细胞的生长、分化和多种生理、病理过程起重要调节作用的细胞因子。本文综述了近年来国外在TGF-β跨膜信号转导途径方面所取得的研究进展。介绍了TGF-β受体的结构和作用方式，并着重介绍了Smads基因家族的发现及其在TGF-β的信号转导途径中的作用。
中国图书资料分类号 R392.12
, 百拇医药
转化生长因子β(TGF-β)是一种对细胞生长、分化和多种生理、病理过程起重要调节作用的细胞因子，是TGF-β细胞因子超家族的成员。在口腔医学领域对TGF-β的作用已进行了多方面的研究。免疫细胞化学和牙胚体外培养实验都证实，TGF-β在牙胚的发育和成牙本质细胞分化中起着关键地调控作用[1]。在龋病的自身修复中，TGF-β可作用于成牙本质细胞，促进反应性牙本质的形成[2]。在牙髓炎的损伤修复中，TGF-β一方面可活化巨噬细胞，趋化嗜中性粒细胞，增加血管的通透性，以清除外来病原的刺激；另一方面又可促进细胞外基质的形成，诱导牙髓细胞分化，并调节成牙本质细胞形成修复性牙本质，以修复牙体牙髓组织的损伤[3]。同时，TGF-β对牙周组织也起着重要的调节作用，研究证实，TGF-β能够明显地增强人牙周膜成纤维细胞(HPLF)的DNA合成和碱性磷酸酶的活性[4]。由于TGF-β具有重要的生物学作用，因此，进一步深入研究其作用机理，阐明其信号转导的途径和方式，成为当前国外研究的一个重点课题。
, 百拇医药
1 TGF-β受体
1.1 TGF-β受体的结构 在人的多种细胞表面存在3种类型的TGF-β糖蛋白受体(即Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型受体)，它们相对分子质量(Mr)分别为65×103，85-110×103和6×105。起信号转导作用的是Ⅰ型和Ⅱ型受体。Ⅰ型、Ⅱ型受体都是单次跨膜的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体。胞膜外区较短，胞浆区较长。胞膜外区富含半胱氨酸。胞浆区含有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的活性。与Ⅱ型受体相比，Ⅰ型受体的胞外区和胞浆区均较短。在Ⅰ型受体的胞浆区蛋白激酶结构N端与细胞膜之间，存在1个富含丝氨酸和甘氨酸的结构域，称为GS结构域。GS结构域中有一段保守的SGSGSGLP基序。GS结构域为Ⅰ型受体所特有[5]。
1.2 TGF-β受体的活化方式 TGF-β与其受体结合后，使受体活化的方式是：首先，TGF-β与细胞膜表面的Ⅱ型受体结合，形成二元复合物。与酪氨酸蛋白激酶受体的活化方式不同，TGF-βⅡ型受体在与TGF-β结合后，其磷酸化状况并不发生改变。Ⅱ型受体是组成性的自动磷酸化，即在未与配体结合时就已经发生磷酸化。I型受体不能单独与TGF-β自由结合。它是在Ⅱ型受体与TGF-β结合形成二元复合物后，识别这个二元复合物，并与之结合形成三元复合物。在此过程中，Ⅱ型受体胞浆区的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域,可将Ⅰ型受体胞浆区GS结构域的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，而使Ⅰ型受体活化。活化的Ⅰ型受体再进一步作用于细胞内的下游分子，使TGF-β的信号向细胞内转导[6]。
, 百拇医药
Ⅰ型受体和Ⅱ型受体在TGF-β的信号转导中都是必不可少的。单独表达Ⅰ型或Ⅱ型受体的细胞，对TGF-β失去反应。Feng[7]研究发现，在Ⅰ、Ⅱ型受体都高表达的情况下，二者的胞浆区会形成异源二聚体，并引起非配体依赖性的TGF-β样生物学活性。Carcamo鉴定出1种发生突变的Ⅱ型受体(P525L)。该突变受体能够与TGF-β结合，但不能将信号向细胞内转导。经cDNA序列分析，发现是由于其蛋白激酶结构域中555位的脯氨酸突变为亮氨酸，影响了蛋白激酶的活性，使其无法将Ⅰ型受体磷酸化，从而阻断了TGF-β的信号转导途径[8]。
I型受体发生磷酸化的位点位于GS结构域。Wrana[6]将磷酸化的Ⅰ型受体用胰蛋白酶水解，水解后只有1个片段是磷酸化的多肽。经电泳分析，这一磷酸化的多肽片段即为GS结构域。Souchelnytskyi[9]研究发现，Ⅰ型受体的磷酸化位点是GS结构域中的Thr-185，Thr-186，Ser-187，Ser-189，Ser-191和Ser-165。
, 百拇医药
2 TGF-β的细胞内信号转导途径
对TGF-β的细胞内信号转导途径的研究，随着对Mad和Smads家族的基因克隆成功而取得了突破性的进展。对Smads家族的研究已成为当前这个领域研究的热点。
2.1 Mad和Smads家族的发现 1995年，Sekelsky等在研究果蝇Dpp(一种果蝇体内属于TGF-β超家族的细胞因子)作用时，克隆成功1种新的基因，称之为Mad(Mothers.against Dpp)。研究证实，Mad在Dpp的信号转导途径中是必需的，是细胞内Dpp受体下游的信号转导分子。随后从线虫和蟾蜍中也克隆成功Mads的同源基因，分别被称为Sma-2，Sma-3，Sma-4和Xmad-1，Xmad-2。对它们的功能研究证实，这几个基因编码的蛋白都是TGF-β家族的特异性细胞内信号转导分子[10]。
1996年，Hoodless利用EST数据库(a database of expressed sequence tags)与Mad进行了同源性比较，筛选出与Mad同源的人基因，发现多个与Mad高度同源的序列，其中一段序列含有1个完整的开放读框。这一序列长1658bp，编码1个含455个氨基酸的蛋白质，相对分子质量(Mr)为52.3×103，与Mad的同源性为76%，命名为MADR1(MAD-related，即Smad1)。随后研究证实，Smad1是细胞内的信号转导分子，可特异地转导BMPs的信号[11]。Eppert等通过研究ESP数据库，与Smad1进行同源性比较、筛选，进而设计引物，并用人肾细胞cDNA文库作为模板进行同源PCR，克隆成功MADR2(MAD-related2，即Smad2)。Smad2的基因全长为1605bp，包含1个编码467个氨基酸的完整开放读框。通过构建Flag表位标记Smad2真核表达载体，单独转染或与TGF-β受体的基因共转染COS细胞，再经TGF-β作用后，进行免疫沉淀和Westernblot，对Smad2的功能进行了研究。发现在TGFβ受体存在的情况下，TGF-β可使Smad2磷酸化，并向核内聚积。利用蟾蜍胚胎进行的研究发现，向胚胎细胞内微注射Smad2，可产生与TGF-β相同的生物学活性。以上结果说明，Smad2是TGF-β特异的细胞内信号转导分子[12]。
, 百拇医药
在此基础上，又克隆成功Smad3～Smad8，共同构成了Smads基因家族[13，14]。
2.2 Smads家族的结构和功能
2.2.1 结构特征 Smads家族成员与已知的其它细胞内信号转导分子相比，在结构上有其独特之处。Smads分子不存在任何一种已知的信号转导结构域，也不具有任何酶活性。Smad1～Smad5在其氨基端和羧基端各有1个独特的保守的结构域，已命名为MH1和MH2结构域。在MH2结构域的羧基端有1个SSXS基序。Smad7也含有MH1和MH2两种结构域，但没有SSXS基序。Smad6只存在MH2结构域[11～13]。
2.2.2 功能 已研究证实，Smad1和Smad2转导BMPs的信号；Smad2，Smad5特异地转导TGF-β的信号；Smad8特异地转导activin的信号；Smad4是BMPs和TGF-β信号转导途经的共同分子；而Smad7则对TGF-β的信号转导起拮抗作用[13，14]。
, 百拇医药
细胞表面的TGF-βⅠ型受体，在被Ⅱ型受体磷酸化后而活化。活化的Ⅰ型受体，其胞浆区的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域便可发挥其活性，将Smad2分子中MH2结构域的SSMS基序磷酸化。磷酸化的Smad2与Smad4结合后，形成二元复合物。这个二元复合物向细胞核内聚积，进而调节目的基因的表达。Smad3的作用方式与Smad2相似。Smad7是TGF-β信号的拮抗因子，能够牢固地与TGF-βⅠ型受体结合，使之无法将Smad2磷酸化，从而阻断TGF-β的信号转导途径[13]。
MH2结构域在TGF-β的信号转导过程中起着重要的作用。Smads的磷酸化位点是MH2结构域的SSXS基序[13]。Baker[15]观察到，单独表达Smad1和Smad2的MH2结构域具有和完整Smad2相同的生物学活性。Liu发现[16]，Smad1，Smad2和Smad4的MH2结构域能通过GAL4的DNA结合结构域与DNA结合，显示转录因子的活性。以上均表明，MH2是Smads的功能性结构域，同时也提示Smads分子很可能具有转录因子的作用。
, 百拇医药
3 展望
通过对TGF-βⅠ型、Ⅱ型受体和Smads基因家族的研究，已使我们对TGF-β的信号转导方式有了部分了解。但这些仅是初步的研究成果。Smads基因家族的发现仅1年多的时间，对该家族和MH1，MH2结构域的功能，以及其下游分子和对目的基因的调控方式都还不甚了解。鉴于TGF-β在牙胚发育、成牙本质细胞分化，牙髓炎、牙周炎发病机理和损伤修复中具有重要的作用，因此，加强对TGF-β的信号转导，特别是Smads家族的研究，并以此为突破口，阐明TGF-β的作用机理，将有助于从信号转导和基因调控的水平，揭示成牙本质细胞的终末分化和龋病、牙髓病、牙周病的损伤修复机理，并为牙体、牙髓及牙周疾病的基因治疗奠定基础。
作者简介：陈健，男，29岁，医师，硕士
西安市康复路1号,Tel.(029)3376079
参考文献
, 百拇医药
[1]Rush J, Lesot H, Begue-kirn C. Odontoblast differentiation. Int J Dev Biol,1995；39(1) ：51～68
[2]Smith A, Cassidy N, Perry H,et al. Reactionary dentinogenesis. Int J Dev Biol，1995；39(1):273～280
[3]Tzifas D.Basic mechanisms of cytodifferention and dentinogenesis during dental pulp repair. Int J Dev Biol,1995；39(2):281～290
[4]牛忠英 . TGF-β对人牙周膜纤维细胞功能及基因的调控效应. Jpn J Oral Biol,1991；33(33):133～140
, 百拇医药
[5]Derynck R. TGFβ receptor-mediated signaling. TIBS,1994；19(12):548～553
[6]Wrana J, Attisano L, Wieser R,et al. Mechanism of activation of the TGF-β receptor. Nature,1994；370(6488):341～347
[7]Feng X-H, Derynck R.Ligand-independent activation of tramsforming growth factor β signaling pathways by heteromeric cytoplasmic domains of TGF-β receptors. J Biol Chem,1996；271(22):13123～13129
[8]Carcamo J, Zentella A. Disruption of transforming growth factor bata signaling by a mutation that prevents transphorylation within the receptor complex. Mol Cell Biol,1995；15(3):1573～1581
, http://www.100md.com
[9]Souchelnytskyi S, Dijke P, Miyazono K,et al. Phosphorylation of Ser 165 in TGF-β type Ⅰ receptor modulates TGF-β1-induced cellular resposes. EMBO, 1996；15( 24) : 6231～ 6240
[10]Sekelsky J, Newfeld S, Raftery L,et al. Genetic characterization and cloning of mothers against Dpp, a gene required for decapentaplegic function in drosophila melanogaster.Genetics,1995；139(3):1347～1358
[11]Hoodless P, Haery T,Abdolloh S,et al. MADR1, a Mad-related protein that functions in BMPs signaling pathway. Cell,1996；85(3):489～ 500
, 百拇医药
[12]Eppert K, Scherer S, Ozcelik H,et al. MADR2 maps to 18q21 and encodes a TGF-β-regulated MAD related protein that is funtionally mutated in colorectal carcinoma. Cell,1996；86(4):543～552
[13]Hayashi H, Abdollah S, Qiu Y,et al. The MAD-related protein Smad 7 associated with the TGF bata receptor and functions as an antagonist of TGF beta signaling. Cell,1997；89(7):1165～1173
[14]Chen Y, Bhusham A, Vale W,et al. Smad 8 mediates the signaling of the receptor serine kinase. Proc Natl Acad Sci USA, 1997；94(24):12938～12943
[15]Massague J. TGF-β signaling:receptors, transducers，and Mad pro-teins. Cell,1996；85(6):947～950
[16]Liu F, Hata A, Baker J, et al. A human Mad protein acting as a BMP-regulated transcriptional activator. Nature,1996;381(6583):620～623
(收稿 1998-05-05 修回 1998-06-17), 百拇医药
单位：陈健 牛忠英(第四军医大学口腔医学院 口腔内科学教研室,西安710032)；药立波 范金水(第四军医大学口腔医学院 全军分子生物学重点实验室,西安710032)
关键词：转化生长因子；信号转导；Smads
细胞与分子免疫学杂志990132
提要 转化生长因子β(TGF-β)是一种对细胞的生长、分化和多种生理、病理过程起重要调节作用的细胞因子。本文综述了近年来国外在TGF-β跨膜信号转导途径方面所取得的研究进展。介绍了TGF-β受体的结构和作用方式，并着重介绍了Smads基因家族的发现及其在TGF-β的信号转导途径中的作用。
中国图书资料分类号 R392.12
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转化生长因子β(TGF-β)是一种对细胞生长、分化和多种生理、病理过程起重要调节作用的细胞因子，是TGF-β细胞因子超家族的成员。在口腔医学领域对TGF-β的作用已进行了多方面的研究。免疫细胞化学和牙胚体外培养实验都证实，TGF-β在牙胚的发育和成牙本质细胞分化中起着关键地调控作用[1]。在龋病的自身修复中，TGF-β可作用于成牙本质细胞，促进反应性牙本质的形成[2]。在牙髓炎的损伤修复中，TGF-β一方面可活化巨噬细胞，趋化嗜中性粒细胞，增加血管的通透性，以清除外来病原的刺激；另一方面又可促进细胞外基质的形成，诱导牙髓细胞分化，并调节成牙本质细胞形成修复性牙本质，以修复牙体牙髓组织的损伤[3]。同时，TGF-β对牙周组织也起着重要的调节作用，研究证实，TGF-β能够明显地增强人牙周膜成纤维细胞(HPLF)的DNA合成和碱性磷酸酶的活性[4]。由于TGF-β具有重要的生物学作用，因此，进一步深入研究其作用机理，阐明其信号转导的途径和方式，成为当前国外研究的一个重点课题。
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1 TGF-β受体
1.1 TGF-β受体的结构 在人的多种细胞表面存在3种类型的TGF-β糖蛋白受体(即Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型受体)，它们相对分子质量(Mr)分别为65×103，85-110×103和6×105。起信号转导作用的是Ⅰ型和Ⅱ型受体。Ⅰ型、Ⅱ型受体都是单次跨膜的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体。胞膜外区较短，胞浆区较长。胞膜外区富含半胱氨酸。胞浆区含有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的活性。与Ⅱ型受体相比，Ⅰ型受体的胞外区和胞浆区均较短。在Ⅰ型受体的胞浆区蛋白激酶结构N端与细胞膜之间，存在1个富含丝氨酸和甘氨酸的结构域，称为GS结构域。GS结构域中有一段保守的SGSGSGLP基序。GS结构域为Ⅰ型受体所特有[5]。
1.2 TGF-β受体的活化方式 TGF-β与其受体结合后，使受体活化的方式是：首先，TGF-β与细胞膜表面的Ⅱ型受体结合，形成二元复合物。与酪氨酸蛋白激酶受体的活化方式不同，TGF-βⅡ型受体在与TGF-β结合后，其磷酸化状况并不发生改变。Ⅱ型受体是组成性的自动磷酸化，即在未与配体结合时就已经发生磷酸化。I型受体不能单独与TGF-β自由结合。它是在Ⅱ型受体与TGF-β结合形成二元复合物后，识别这个二元复合物，并与之结合形成三元复合物。在此过程中，Ⅱ型受体胞浆区的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域,可将Ⅰ型受体胞浆区GS结构域的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，而使Ⅰ型受体活化。活化的Ⅰ型受体再进一步作用于细胞内的下游分子，使TGF-β的信号向细胞内转导[6]。
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Ⅰ型受体和Ⅱ型受体在TGF-β的信号转导中都是必不可少的。单独表达Ⅰ型或Ⅱ型受体的细胞，对TGF-β失去反应。Feng[7]研究发现，在Ⅰ、Ⅱ型受体都高表达的情况下，二者的胞浆区会形成异源二聚体，并引起非配体依赖性的TGF-β样生物学活性。Carcamo鉴定出1种发生突变的Ⅱ型受体(P525L)。该突变受体能够与TGF-β结合，但不能将信号向细胞内转导。经cDNA序列分析，发现是由于其蛋白激酶结构域中555位的脯氨酸突变为亮氨酸，影响了蛋白激酶的活性，使其无法将Ⅰ型受体磷酸化，从而阻断了TGF-β的信号转导途径[8]。
I型受体发生磷酸化的位点位于GS结构域。Wrana[6]将磷酸化的Ⅰ型受体用胰蛋白酶水解，水解后只有1个片段是磷酸化的多肽。经电泳分析，这一磷酸化的多肽片段即为GS结构域。Souchelnytskyi[9]研究发现，Ⅰ型受体的磷酸化位点是GS结构域中的Thr-185，Thr-186，Ser-187，Ser-189，Ser-191和Ser-165。
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2 TGF-β的细胞内信号转导途径
对TGF-β的细胞内信号转导途径的研究，随着对Mad和Smads家族的基因克隆成功而取得了突破性的进展。对Smads家族的研究已成为当前这个领域研究的热点。
2.1 Mad和Smads家族的发现 1995年，Sekelsky等在研究果蝇Dpp(一种果蝇体内属于TGF-β超家族的细胞因子)作用时，克隆成功1种新的基因，称之为Mad(Mothers.against Dpp)。研究证实，Mad在Dpp的信号转导途径中是必需的，是细胞内Dpp受体下游的信号转导分子。随后从线虫和蟾蜍中也克隆成功Mads的同源基因，分别被称为Sma-2，Sma-3，Sma-4和Xmad-1，Xmad-2。对它们的功能研究证实，这几个基因编码的蛋白都是TGF-β家族的特异性细胞内信号转导分子[10]。
1996年，Hoodless利用EST数据库(a database of expressed sequence tags)与Mad进行了同源性比较，筛选出与Mad同源的人基因，发现多个与Mad高度同源的序列，其中一段序列含有1个完整的开放读框。这一序列长1658bp，编码1个含455个氨基酸的蛋白质，相对分子质量(Mr)为52.3×103，与Mad的同源性为76%，命名为MADR1(MAD-related，即Smad1)。随后研究证实，Smad1是细胞内的信号转导分子，可特异地转导BMPs的信号[11]。Eppert等通过研究ESP数据库，与Smad1进行同源性比较、筛选，进而设计引物，并用人肾细胞cDNA文库作为模板进行同源PCR，克隆成功MADR2(MAD-related2，即Smad2)。Smad2的基因全长为1605bp，包含1个编码467个氨基酸的完整开放读框。通过构建Flag表位标记Smad2真核表达载体，单独转染或与TGF-β受体的基因共转染COS细胞，再经TGF-β作用后，进行免疫沉淀和Westernblot，对Smad2的功能进行了研究。发现在TGFβ受体存在的情况下，TGF-β可使Smad2磷酸化，并向核内聚积。利用蟾蜍胚胎进行的研究发现，向胚胎细胞内微注射Smad2，可产生与TGF-β相同的生物学活性。以上结果说明，Smad2是TGF-β特异的细胞内信号转导分子[12]。
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在此基础上，又克隆成功Smad3～Smad8，共同构成了Smads基因家族[13，14]。
2.2 Smads家族的结构和功能
2.2.1 结构特征 Smads家族成员与已知的其它细胞内信号转导分子相比，在结构上有其独特之处。Smads分子不存在任何一种已知的信号转导结构域，也不具有任何酶活性。Smad1～Smad5在其氨基端和羧基端各有1个独特的保守的结构域，已命名为MH1和MH2结构域。在MH2结构域的羧基端有1个SSXS基序。Smad7也含有MH1和MH2两种结构域，但没有SSXS基序。Smad6只存在MH2结构域[11～13]。
2.2.2 功能 已研究证实，Smad1和Smad2转导BMPs的信号；Smad2，Smad5特异地转导TGF-β的信号；Smad8特异地转导activin的信号；Smad4是BMPs和TGF-β信号转导途经的共同分子；而Smad7则对TGF-β的信号转导起拮抗作用[13，14]。
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细胞表面的TGF-βⅠ型受体，在被Ⅱ型受体磷酸化后而活化。活化的Ⅰ型受体，其胞浆区的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域便可发挥其活性，将Smad2分子中MH2结构域的SSMS基序磷酸化。磷酸化的Smad2与Smad4结合后，形成二元复合物。这个二元复合物向细胞核内聚积，进而调节目的基因的表达。Smad3的作用方式与Smad2相似。Smad7是TGF-β信号的拮抗因子，能够牢固地与TGF-βⅠ型受体结合，使之无法将Smad2磷酸化，从而阻断TGF-β的信号转导途径[13]。
MH2结构域在TGF-β的信号转导过程中起着重要的作用。Smads的磷酸化位点是MH2结构域的SSXS基序[13]。Baker[15]观察到，单独表达Smad1和Smad2的MH2结构域具有和完整Smad2相同的生物学活性。Liu发现[16]，Smad1，Smad2和Smad4的MH2结构域能通过GAL4的DNA结合结构域与DNA结合，显示转录因子的活性。以上均表明，MH2是Smads的功能性结构域，同时也提示Smads分子很可能具有转录因子的作用。
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3 展望
通过对TGF-βⅠ型、Ⅱ型受体和Smads基因家族的研究，已使我们对TGF-β的信号转导方式有了部分了解。但这些仅是初步的研究成果。Smads基因家族的发现仅1年多的时间，对该家族和MH1，MH2结构域的功能，以及其下游分子和对目的基因的调控方式都还不甚了解。鉴于TGF-β在牙胚发育、成牙本质细胞分化，牙髓炎、牙周炎发病机理和损伤修复中具有重要的作用，因此，加强对TGF-β的信号转导，特别是Smads家族的研究，并以此为突破口，阐明TGF-β的作用机理，将有助于从信号转导和基因调控的水平，揭示成牙本质细胞的终末分化和龋病、牙髓病、牙周病的损伤修复机理，并为牙体、牙髓及牙周疾病的基因治疗奠定基础。
作者简介：陈健，男，29岁，医师，硕士
西安市康复路1号,Tel.(029)3376079
参考文献
, 百拇医药
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[2]Smith A, Cassidy N, Perry H,et al. Reactionary dentinogenesis. Int J Dev Biol，1995；39(1):273～280
[3]Tzifas D.Basic mechanisms of cytodifferention and dentinogenesis during dental pulp repair. Int J Dev Biol,1995；39(2):281～290
[4]牛忠英 . TGF-β对人牙周膜纤维细胞功能及基因的调控效应. Jpn J Oral Biol,1991；33(33):133～140
, 百拇医药
[5]Derynck R. TGFβ receptor-mediated signaling. TIBS,1994；19(12):548～553
[6]Wrana J, Attisano L, Wieser R,et al. Mechanism of activation of the TGF-β receptor. Nature,1994；370(6488):341～347
[7]Feng X-H, Derynck R.Ligand-independent activation of tramsforming growth factor β signaling pathways by heteromeric cytoplasmic domains of TGF-β receptors. J Biol Chem,1996；271(22):13123～13129
[8]Carcamo J, Zentella A. Disruption of transforming growth factor bata signaling by a mutation that prevents transphorylation within the receptor complex. Mol Cell Biol,1995；15(3):1573～1581
, http://www.100md.com
[9]Souchelnytskyi S, Dijke P, Miyazono K,et al. Phosphorylation of Ser 165 in TGF-β type Ⅰ receptor modulates TGF-β1-induced cellular resposes. EMBO, 1996；15( 24) : 6231～ 6240
[10]Sekelsky J, Newfeld S, Raftery L,et al. Genetic characterization and cloning of mothers against Dpp, a gene required for decapentaplegic function in drosophila melanogaster.Genetics,1995；139(3):1347～1358
[11]Hoodless P, Haery T,Abdolloh S,et al. MADR1, a Mad-related protein that functions in BMPs signaling pathway. Cell,1996；85(3):489～ 500
, 百拇医药
[12]Eppert K, Scherer S, Ozcelik H,et al. MADR2 maps to 18q21 and encodes a TGF-β-regulated MAD related protein that is funtionally mutated in colorectal carcinoma. Cell,1996；86(4):543～552
[13]Hayashi H, Abdollah S, Qiu Y,et al. The MAD-related protein Smad 7 associated with the TGF bata receptor and functions as an antagonist of TGF beta signaling. Cell,1997；89(7):1165～1173
[14]Chen Y, Bhusham A, Vale W,et al. Smad 8 mediates the signaling of the receptor serine kinase. Proc Natl Acad Sci USA, 1997；94(24):12938～12943
[15]Massague J. TGF-β signaling:receptors, transducers，and Mad pro-teins. Cell,1996；85(6):947～950
[16]Liu F, Hata A, Baker J, et al. A human Mad protein acting as a BMP-regulated transcriptional activator. Nature,1996;381(6583):620～623
(收稿 1998-05-05 修回 1998-06-17), 百拇医药