重组白介素-1受体拮抗剂对实验性肝损伤保护作用的初步研究
作者：邓存良 陈国民 余光开 刘林
单位：邓存良，余光开：州医学院附属医院传染病科，泸州646000；陈国民 刘林泸：重庆医科大学病毒性肝炎研究所
关键词：肝纤维化；重组白介素-1；受体拮抗剂；四氯化碳
细胞与分子免疫学杂志990213摘 要：白介素-1(IL-1)是重要的炎症因子之一，在肝损伤中起着重要的作用。为研究重组IL-1受体拮抗剂rIL-1ra)对四氯化碳(CCI4)诱导的肝损伤的保护作用，将24只Wistar大鼠随机分为5组：即正常对照组(n=5)，造模组(n=5)，rIL-1ra高剂量(0.5mg/100g)组(n=5),中剂量(0.2mg/100g)组(n=5)和低剂量(o.1mg/100g)组(n=4)。检测处理6周末血清肝酶学(ALT，AST)和肝纤维化指标：Ⅲ型前胶原(PcⅢ)、透明质酸(HA)和层粘蛋白(LN)。结果：与造模组相比较，rIL-1ra各剂量组血清ALT和AST的水平下降(P<0.001和P<0.01)，但组间无差异；而对于肝纤维化指标，虽然数值下降趋势，但只有高剂量才具有统计学意义(P<0.05)。表明rIL-1ra(0.5mg/100g)可阻断肝细胞的急、慢性损伤，抑制肝纤维化的形成，从而可间接地反映IL-1参与CCI4导致肝损伤的发病过程。
, http://www.100md.com
中国图书资料分类号：R392.11
The role of recombinant interleukin-1 receptor antagonist(rIL-1ra)
in protecting liver from injury induced by carbon
tetrachloride in Wastar rats
Deng Cunliang, Chen Guomin, Yu Guangkai, Liu Lin
(Departrnent of Infectious Disease, Affiliated Hospitol, Luzhou Medical College, Luzhou 646000)
, 百拇医药
Keywords：hepatic fibrosis rIL-lra CCl4
Abstract：To examine the effect of IL-1ra on blocking the development of experimental hepatic injury induced by carbon tetracholride(CCl4), Wistar rats were divided into five groups, namely, control (n=5), CCl4(n=5), CCl4+ rIL-1ra [rIL-1ra doses: low: 0.1 mg/100 g/d(n=4), median:0.2 mg/100 g/d(n=5) and high: 0.5 mg/100 g/d(n=5)], respectively. For each group, the serum levels of the ALT, AST, procollagen III (PcIII), hylauronic acid(HA) and laminin (LN) were measured. In group treated with CCl4+ rIL-1ra, we observed a decreased serum levels of ALT, AST, Pc III, HA and LN as compared with those treated with CCl4 alone and the decline degrees were dose dependent with rIL-1ra in the serum levels of Pc III, HA, LN while the decline level of ALT, AST in serum did not show the relationship mentioned above. The significant difference in the serum level of ALT, AST (P<0.001) and P<0.01) was found in all doses of IL-1ra. but the significant difference in the serum level of PcⅢ ,HA , LN was only found in high dose of rIL-1ra. These findings suggested that administration of rIL-1ra may be effective in preventing the developing of experimental hepatic injury and hepatic fibrosis. It suggests that IL-1 is involved in the deveaoping of hepatic damage induced by CCl4.
, http://www.100md.com
已有研究表明，IL-1参与了肝脏的炎症坏死、肝纤维化和肝硬化的发病过程〔1〕。通过阻断IL-1的病理作用是否可以保护或减轻致病因子对肝脏的损伤作用，国内外罕见报道。为此，本文采用经典的肝硬化模型〔2〕，探讨了重组白介素-1受体拮抗剂(rIL-1ra)对大鼠实验性肝损伤的保护作用。
1 材料和方法
1.1 实验动物 Wistar大鼠24只，雌雄各半，体重170g～220g，由重庆医科大学实验动物中心提供。
1.2 主要试剂 四氯化碳(CCl4)，为重庆化学试剂厂产品；III型前胶原(PcIII)，为重庆肿瘤研究所产品；秀明质酸(HA)和层粘蛋白(LN)，为上海海军医学研究所产品。rIL-lra由北京医科大学分子免疫学教研室马大龙教授惠赠。
1.3 造模方法 造模方法按韩德伍法〔2〕稍加改动进行。选Wistar大鼠24只，随机分为5组，即正常对照组(n=5)、造模组(n=5)及rIL-lra处理的低(n=4)、中(n=5)和高(n=5)3个剂量组(0.1mg/100g.d,0.2mg/100g.d,0.5mg/100g.d,皮下注射)。除正常对照组外，其余各组均于实验0d皮下注射CCl4(液体石蜡油配制成40%的浓度)0.5ml/100g体重，以后每隔3d皮下注射相同浓度的CCl40.3ml/100g.d；同时用79.5%单纯玉米粉，20%猪油及0.5%胆固醇混同饲料喂养，自由饮用自来水。于第43天断颈取血、分离血清进行检测。
, 百拇医药
1.4 检测指标 肝脏酶学检测：用肝功能检测仪(汽巴康宁，560型，美国)，由专人检测。血清PcIII,HA和LN的浓度，采用125I放射免疫法检测，具体操作按说明书进行。
1.5 统计方法 所有指标均采用X±SD表示，所有变量进行正态和方差齐性分析后，进行F检验；两两间比较采用q(Newman-Keuls法)检验；肝脏酶学指标与纤维化指标间的关系采用直线相关分析，示出r值，并对其进行显著性检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 rIL-1ra对血清ALT，AST，PcIII，HA和LN的影响 ALT和AST在造模组与各剂量组之间的差异性非常显著(分别为P<0.001和P<0.01)。rIL-1ra各剂量组与正常对照组，以及rIL-1ra各剂量组之间比较均无统计学意义(P>0.05)，表明rIL-1ra可阻断肝细胞的受损。高剂量rIL-1ra处理组血清PcIII，LN和HA的水平明显低于造模组(P<0.05),但与正常组比较差异不显著(P>0.05)。中、低剂量rIL-1ra组血清PcIII的水平亦明显低于造模组(P<0.05)，而LN和HA的水平与造模组相比较虽有降低，但尚无统计学意义(P>0.05)。rIL-1ra各剂量组两两间比较差异性不显著(P>0.05)，表明高剂量rIL-1ra能抑制肝纤维化的发生(表1)
, 百拇医药
表1 rIL-1ra对血清ALT，AST，PcIII，HA和LN水平的影响(X±SD)
Tab1 The effects of rIL-1ra on rat sera ALT,AST，PcIII，HA and LN
Group
n
ALT(mmol/L)
AST(mmol/L)
PcIII(μg/L)
HA(μg/L)
LN(μg/L)
Control
, http://www.100md.com
5
61.9 ± 7.4
243.8± 54.2
55.0± 11.6
49.1± 7.9
355.3± 123.6
Model
5
192.3± 75.1△
81.0± 107.5△△
4 83.5± 3.0△△
, http://www.100md.com
67.3± 5.6△△
1820.4± 1185.1△△
rIL-lra (0.1 mg/100 g)
4
63.2± 18.6*
239.8± 28.2＃
80.4± 2.4@
58.3± 9.7
1001.2± 916.7
rIL=lra (0.2 mg/100 g)
, http://www.100md.com
5
5 81.0± 15.7*
237.4± 30.0＃
61.0± 11.6@
56.5± 12.3
1240.4± 872.5
rIL-lra (0.5 mg/100 g)
5
5 65.0± 33.7*
243.3± 61.7＃
, http://www.100md.com
53.0± 6.3@
54.1± 5.8 @
179.7± 31.7@
△P <0.01；△△P <0.05 vs control；*P<0.001，＃P<0.01，@P<0.05 vs model；
2.2 血清ALT，AST与PcIII，HA和LN之间的关系 经直线相关分析，造模组ALT和AST与PcIII，HA和LN之间无相关性(r=0.367;P>0.05)，表明ALT和AST的升高程度与肝纤维化无直接关系。
3 讨论
, http://www.100md.com
rIL-lra是IL-1的一种特异性抑制剂，国内、外已用于多种炎性疾病的实验室和临床研究。发现rIL-lra不仅是一种新型的抗炎药物，而且无任何毒、付作用。动物实验表明，rIL-lra对肝脏无任何急、慢性损伤〔2〕。本实验表明，不同剂量的rIL-lra作用于CCl4造模的Wistar大鼠，于第6周末，血清ALT和AST的浓度明显低于造模组(P<0.001和P<0.01)，而与正常对照组相比较则无统计学差异(P>0.05)，且rIL-lra不同剂量组之间也无差异性(P>0.05)。说明rIL-lra在0.1mg/100g剂量时，已能减少CCl4对实验性大鼠肝脏的急性损伤，但此作用不随rIL-lra剂量的加大而增加。
致肝损伤因子的长期刺激，可导致肝脏结缔组织增生、纤维化形成。血清PcIII，LN和HA的变化能从不同角度反映肝纤维化的病理过程，已广泛用于慢性肝损伤肝纤维化形成因素的监测〔4〕。本实验表明，rIL-lra高剂量组能降低大鼠血清Pc Ⅲ，LN和HA的水平，与造模组相比较有显著性差异(P<0.05)，但与政党对照组相比较,无显著性差异。中、低剂量rIL-lra组血清PcIII的水平亦明显低于造模组(P<0.05)；而LN和HA的水平与造模组相比较虽有降低，但尚无统计学意义(P>0.05)。表明rIL-lra在(0.1～0.2)mg/100g之间只能降低实验动物血清PcIII的水平，而对LN和HA作用不明显。在rIL-lra为0.5mg/100g剂量时，可降低血清PcIII，LN和HA的水平。提示rIL-lra能减轻实验性大鼠慢性肝损伤，抑制肝纤维化的过程，此作用的大小可能与rIL-lra的剂量高低有关系。本研究还表明，实验性动物血清肝纤维化指标与肝功酶学指标间无相关性(r=0.367,P>0.05)。提示在实验的第6周末，动物肝实质和间质的损伤程度不一致，与韩德伍等〔2〕的报道不同。他们认为，CCl4诱导的肝损伤早期(前2周)以肝实质变性、坏死为主，中期(3周～4周)和晚期(6周末)以间质损伤为主；中期表现为纤维化，晚期为肝硬化。晚期的特点是肝小叶重建，结节与假小叶形成，血清ALT活力与肝硬化的严重程度呈平行关系。但是，本实验单纯造模组动物晚期血清酶学(ALT和AST)与肝纤维化指标之间相关性不明显，这可能与实验方法不完全相同或实验动物间的差异性有关。
, 百拇医药
目前，CCl4对肝细胞损伤的机理尚未完全阐明，除CCl4的代谢产物可引起肝脏损伤外，现认为免疫机制也可能参与了其发病过程〔5〕。但其具体的免疫发病机制尚不清楚，推测与CCl4的毒性代谢产物激活单核-巨噬细胞，释放大量IL-1有关。异常升高的IL-1可通过以下机制损伤肝脏：①IL-1异常激活T细胞、B细胞、NK细胞和单核细胞等，导致免疫功能紊乱；②IL-1诱导肝细胞合成和分泌急性期蛋白，减少白蛋白的合成；③IL-1刺激储脂细胞(Ito细胞)活化，促进Ito细胞增生及增加细胞外基质(extacelluarmatrix,ECM)的合成。同时，可抑制ECM降解，诱导或促进肝纤维化形成。④高浓度的IL-1可通过参与机体微循环障碍和DIC，而促使肝细胞坏死和多器官功能衰竭。此外，IL-1还能诱导TNF-α，TGF-β1及IL-6等细胞因子并产生级联反应，而加重肝脏的损伤。
总之，本研究发现，rIL-lra能降低实验性肝损伤动物血清ALT，AST，PcIII，LN和HA的水平，表明rIL-lra对实验性肝损伤有一定的保护作用，并间接反映了IL-1可参与CCl4所致肝损伤的发病过程。
, 百拇医药
作者简介：邓存良，男，33岁，副主任医师，硕士。四川省泸州市太平街25号，Tel.(0830)2392712-5619
参考文献
[1]邓存良，余光开.细胞因子与肝纤维化.泸州医学院学报，1996；19(6):480～483
[2]韩德伍，马学惠，赵元昌.肝纤维化动物模型的研究.山西医药杂志，1979；4：1～3
[3]Mancini R, Benedetti A, Jezequel AM. An interleukin-1 receptor antagonist decreases fibrosis induced by dimethylnitrosamine in rat liver. Virchows Archows Archiv, 1994: 424:25～31
[4]Schuppan D. Connective tissue polypeptides in serum as parameters to moniter antifibrotic treatment in hepatic fibrogensis. J Hepatol, 1991; 13:S17～ S25
[5]程明亮，刘三都主编.肝纤维化的基础研究与临床.北京：第1版.人民卫生出版社，1996：88～92
收稿：1998-07-15
修回：1998-09-29, http://www.100md.com
单位：邓存良，余光开：州医学院附属医院传染病科，泸州646000；陈国民 刘林泸：重庆医科大学病毒性肝炎研究所
关键词：肝纤维化；重组白介素-1；受体拮抗剂；四氯化碳
细胞与分子免疫学杂志990213摘 要：白介素-1(IL-1)是重要的炎症因子之一，在肝损伤中起着重要的作用。为研究重组IL-1受体拮抗剂rIL-1ra)对四氯化碳(CCI4)诱导的肝损伤的保护作用，将24只Wistar大鼠随机分为5组：即正常对照组(n=5)，造模组(n=5)，rIL-1ra高剂量(0.5mg/100g)组(n=5),中剂量(0.2mg/100g)组(n=5)和低剂量(o.1mg/100g)组(n=4)。检测处理6周末血清肝酶学(ALT，AST)和肝纤维化指标：Ⅲ型前胶原(PcⅢ)、透明质酸(HA)和层粘蛋白(LN)。结果：与造模组相比较，rIL-1ra各剂量组血清ALT和AST的水平下降(P<0.001和P<0.01)，但组间无差异；而对于肝纤维化指标，虽然数值下降趋势，但只有高剂量才具有统计学意义(P<0.05)。表明rIL-1ra(0.5mg/100g)可阻断肝细胞的急、慢性损伤，抑制肝纤维化的形成，从而可间接地反映IL-1参与CCI4导致肝损伤的发病过程。
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中国图书资料分类号：R392.11
The role of recombinant interleukin-1 receptor antagonist(rIL-1ra)
in protecting liver from injury induced by carbon
tetrachloride in Wastar rats
Deng Cunliang, Chen Guomin, Yu Guangkai, Liu Lin
(Departrnent of Infectious Disease, Affiliated Hospitol, Luzhou Medical College, Luzhou 646000)
, 百拇医药
Keywords：hepatic fibrosis rIL-lra CCl4
Abstract：To examine the effect of IL-1ra on blocking the development of experimental hepatic injury induced by carbon tetracholride(CCl4), Wistar rats were divided into five groups, namely, control (n=5), CCl4(n=5), CCl4+ rIL-1ra [rIL-1ra doses: low: 0.1 mg/100 g/d(n=4), median:0.2 mg/100 g/d(n=5) and high: 0.5 mg/100 g/d(n=5)], respectively. For each group, the serum levels of the ALT, AST, procollagen III (PcIII), hylauronic acid(HA) and laminin (LN) were measured. In group treated with CCl4+ rIL-1ra, we observed a decreased serum levels of ALT, AST, Pc III, HA and LN as compared with those treated with CCl4 alone and the decline degrees were dose dependent with rIL-1ra in the serum levels of Pc III, HA, LN while the decline level of ALT, AST in serum did not show the relationship mentioned above. The significant difference in the serum level of ALT, AST (P<0.001) and P<0.01) was found in all doses of IL-1ra. but the significant difference in the serum level of PcⅢ ,HA , LN was only found in high dose of rIL-1ra. These findings suggested that administration of rIL-1ra may be effective in preventing the developing of experimental hepatic injury and hepatic fibrosis. It suggests that IL-1 is involved in the deveaoping of hepatic damage induced by CCl4.
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已有研究表明，IL-1参与了肝脏的炎症坏死、肝纤维化和肝硬化的发病过程〔1〕。通过阻断IL-1的病理作用是否可以保护或减轻致病因子对肝脏的损伤作用，国内外罕见报道。为此，本文采用经典的肝硬化模型〔2〕，探讨了重组白介素-1受体拮抗剂(rIL-1ra)对大鼠实验性肝损伤的保护作用。
1 材料和方法
1.1 实验动物 Wistar大鼠24只，雌雄各半，体重170g～220g，由重庆医科大学实验动物中心提供。
1.2 主要试剂 四氯化碳(CCl4)，为重庆化学试剂厂产品；III型前胶原(PcIII)，为重庆肿瘤研究所产品；秀明质酸(HA)和层粘蛋白(LN)，为上海海军医学研究所产品。rIL-lra由北京医科大学分子免疫学教研室马大龙教授惠赠。
1.3 造模方法 造模方法按韩德伍法〔2〕稍加改动进行。选Wistar大鼠24只，随机分为5组，即正常对照组(n=5)、造模组(n=5)及rIL-lra处理的低(n=4)、中(n=5)和高(n=5)3个剂量组(0.1mg/100g.d,0.2mg/100g.d,0.5mg/100g.d,皮下注射)。除正常对照组外，其余各组均于实验0d皮下注射CCl4(液体石蜡油配制成40%的浓度)0.5ml/100g体重，以后每隔3d皮下注射相同浓度的CCl40.3ml/100g.d；同时用79.5%单纯玉米粉，20%猪油及0.5%胆固醇混同饲料喂养，自由饮用自来水。于第43天断颈取血、分离血清进行检测。
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1.4 检测指标 肝脏酶学检测：用肝功能检测仪(汽巴康宁，560型，美国)，由专人检测。血清PcIII,HA和LN的浓度，采用125I放射免疫法检测，具体操作按说明书进行。
1.5 统计方法 所有指标均采用X±SD表示，所有变量进行正态和方差齐性分析后，进行F检验；两两间比较采用q(Newman-Keuls法)检验；肝脏酶学指标与纤维化指标间的关系采用直线相关分析，示出r值，并对其进行显著性检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 rIL-1ra对血清ALT，AST，PcIII，HA和LN的影响 ALT和AST在造模组与各剂量组之间的差异性非常显著(分别为P<0.001和P<0.01)。rIL-1ra各剂量组与正常对照组，以及rIL-1ra各剂量组之间比较均无统计学意义(P>0.05)，表明rIL-1ra可阻断肝细胞的受损。高剂量rIL-1ra处理组血清PcIII，LN和HA的水平明显低于造模组(P<0.05),但与正常组比较差异不显著(P>0.05)。中、低剂量rIL-1ra组血清PcIII的水平亦明显低于造模组(P<0.05)，而LN和HA的水平与造模组相比较虽有降低，但尚无统计学意义(P>0.05)。rIL-1ra各剂量组两两间比较差异性不显著(P>0.05)，表明高剂量rIL-1ra能抑制肝纤维化的发生(表1)
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表1 rIL-1ra对血清ALT，AST，PcIII，HA和LN水平的影响(X±SD)
Tab1 The effects of rIL-1ra on rat sera ALT,AST，PcIII，HA and LN
Group
n
ALT(mmol/L)
AST(mmol/L)
PcIII(μg/L)
HA(μg/L)
LN(μg/L)
Control
, http://www.100md.com
5
61.9 ± 7.4
243.8± 54.2
55.0± 11.6
49.1± 7.9
355.3± 123.6
Model
5
192.3± 75.1△
81.0± 107.5△△
4 83.5± 3.0△△
, http://www.100md.com
67.3± 5.6△△
1820.4± 1185.1△△
rIL-lra (0.1 mg/100 g)
4
63.2± 18.6*
239.8± 28.2＃
80.4± 2.4@
58.3± 9.7
1001.2± 916.7
rIL=lra (0.2 mg/100 g)
, http://www.100md.com
5
5 81.0± 15.7*
237.4± 30.0＃
61.0± 11.6@
56.5± 12.3
1240.4± 872.5
rIL-lra (0.5 mg/100 g)
5
5 65.0± 33.7*
243.3± 61.7＃
, http://www.100md.com
53.0± 6.3@
54.1± 5.8 @
179.7± 31.7@
△P <0.01；△△P <0.05 vs control；*P<0.001，＃P<0.01，@P<0.05 vs model；
2.2 血清ALT，AST与PcIII，HA和LN之间的关系 经直线相关分析，造模组ALT和AST与PcIII，HA和LN之间无相关性(r=0.367;P>0.05)，表明ALT和AST的升高程度与肝纤维化无直接关系。
3 讨论
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rIL-lra是IL-1的一种特异性抑制剂，国内、外已用于多种炎性疾病的实验室和临床研究。发现rIL-lra不仅是一种新型的抗炎药物，而且无任何毒、付作用。动物实验表明，rIL-lra对肝脏无任何急、慢性损伤〔2〕。本实验表明，不同剂量的rIL-lra作用于CCl4造模的Wistar大鼠，于第6周末，血清ALT和AST的浓度明显低于造模组(P<0.001和P<0.01)，而与正常对照组相比较则无统计学差异(P>0.05)，且rIL-lra不同剂量组之间也无差异性(P>0.05)。说明rIL-lra在0.1mg/100g剂量时，已能减少CCl4对实验性大鼠肝脏的急性损伤，但此作用不随rIL-lra剂量的加大而增加。
致肝损伤因子的长期刺激，可导致肝脏结缔组织增生、纤维化形成。血清PcIII，LN和HA的变化能从不同角度反映肝纤维化的病理过程，已广泛用于慢性肝损伤肝纤维化形成因素的监测〔4〕。本实验表明，rIL-lra高剂量组能降低大鼠血清Pc Ⅲ，LN和HA的水平，与造模组相比较有显著性差异(P<0.05)，但与政党对照组相比较,无显著性差异。中、低剂量rIL-lra组血清PcIII的水平亦明显低于造模组(P<0.05)；而LN和HA的水平与造模组相比较虽有降低，但尚无统计学意义(P>0.05)。表明rIL-lra在(0.1～0.2)mg/100g之间只能降低实验动物血清PcIII的水平，而对LN和HA作用不明显。在rIL-lra为0.5mg/100g剂量时，可降低血清PcIII，LN和HA的水平。提示rIL-lra能减轻实验性大鼠慢性肝损伤，抑制肝纤维化的过程，此作用的大小可能与rIL-lra的剂量高低有关系。本研究还表明，实验性动物血清肝纤维化指标与肝功酶学指标间无相关性(r=0.367,P>0.05)。提示在实验的第6周末，动物肝实质和间质的损伤程度不一致，与韩德伍等〔2〕的报道不同。他们认为，CCl4诱导的肝损伤早期(前2周)以肝实质变性、坏死为主，中期(3周～4周)和晚期(6周末)以间质损伤为主；中期表现为纤维化，晚期为肝硬化。晚期的特点是肝小叶重建，结节与假小叶形成，血清ALT活力与肝硬化的严重程度呈平行关系。但是，本实验单纯造模组动物晚期血清酶学(ALT和AST)与肝纤维化指标之间相关性不明显，这可能与实验方法不完全相同或实验动物间的差异性有关。
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目前，CCl4对肝细胞损伤的机理尚未完全阐明，除CCl4的代谢产物可引起肝脏损伤外，现认为免疫机制也可能参与了其发病过程〔5〕。但其具体的免疫发病机制尚不清楚，推测与CCl4的毒性代谢产物激活单核-巨噬细胞，释放大量IL-1有关。异常升高的IL-1可通过以下机制损伤肝脏：①IL-1异常激活T细胞、B细胞、NK细胞和单核细胞等，导致免疫功能紊乱；②IL-1诱导肝细胞合成和分泌急性期蛋白，减少白蛋白的合成；③IL-1刺激储脂细胞(Ito细胞)活化，促进Ito细胞增生及增加细胞外基质(extacelluarmatrix,ECM)的合成。同时，可抑制ECM降解，诱导或促进肝纤维化形成。④高浓度的IL-1可通过参与机体微循环障碍和DIC，而促使肝细胞坏死和多器官功能衰竭。此外，IL-1还能诱导TNF-α，TGF-β1及IL-6等细胞因子并产生级联反应，而加重肝脏的损伤。
总之，本研究发现，rIL-lra能降低实验性肝损伤动物血清ALT，AST，PcIII，LN和HA的水平，表明rIL-lra对实验性肝损伤有一定的保护作用，并间接反映了IL-1可参与CCl4所致肝损伤的发病过程。
, 百拇医药
作者简介：邓存良，男，33岁，副主任医师，硕士。四川省泸州市太平街25号，Tel.(0830)2392712-5619
参考文献
[1]邓存良，余光开.细胞因子与肝纤维化.泸州医学院学报，1996；19(6):480～483
[2]韩德伍，马学惠，赵元昌.肝纤维化动物模型的研究.山西医药杂志，1979；4：1～3
[3]Mancini R, Benedetti A, Jezequel AM. An interleukin-1 receptor antagonist decreases fibrosis induced by dimethylnitrosamine in rat liver. Virchows Archows Archiv, 1994: 424:25～31
[4]Schuppan D. Connective tissue polypeptides in serum as parameters to moniter antifibrotic treatment in hepatic fibrogensis. J Hepatol, 1991; 13:S17～ S25
[5]程明亮，刘三都主编.肝纤维化的基础研究与临床.北京：第1版.人民卫生出版社，1996：88～92
收稿：1998-07-15
修回：1998-09-29, http://www.100md.com