氢醌单戊酸酯的研制和治疗黄褐斑的疗效观察
作者：李文全 丁鑫 甘一平 沈剑鸣
单位：300211 天津医科大学第二医院皮肤科(李文全 甘一平 沈剑鸣)，药剂科制剂室(丁鑫)
关键词：
中华皮肤科杂志/980416 氢醌(HQ)，又谓对苯二酚，这一传统的皮肤脱色剂迄今仍作为有效的药物之一被广泛用于治疗黄褐斑、雀斑、皮肤色素沉着，但因易氧化、不稳定而减弱其脱色效果，增大刺激性和副作用，并使制剂变色不宜久存。我们与天津合成材料研究所一起合成氢醌单丙、单丁、单戊酸酯，经稳定性试验、动物皮肤刺激试验、健康人皮肤斑贴试验优选出氢醌单戊酸酯并试用治疗黄褐斑，效果满意，现报道如下。
一、氢醌单戊酸酯霜剂的研制
(一)氢醌单丙、单丁、单戊酸酯的合成：氢醌与丙酸酐、丁酸酐在一定的溶剂中反应而制得氢醌单丙、单丁酸酯；氢醌与戊酰氯在催化剂的作用下进行酯化而制得氢醌单戊酸酯[1～3]，经气相色谱法验证。
, http://www.100md.com
(二)稳定性试验：将3%氢醌单丙、单丁、单戊酸酯霜剂及霜剂基质样品(各10个)分别在室温下和35℃±1℃恒温箱中贮藏3个月，每月观察其色泽、外观、质地等物理性状的变化，同时从三种制剂取样用气相色谱法检测氢醌脂肪酸酯的分解产物——氢醌及其衍生物的含量[4]。于试验前和试验3个月后分别检测三种制剂样品中各氢醌脂肪酸酯的含量，然后测算出三种制剂各氢醌脂肪酸酯的剩余率。在室温下存放3个月，观察结果是4种样品的色泽、外观等物理性状无变化，三种制剂均未测到分解产物。在35℃±1℃恒温箱中存放3个月，在三种制剂中唯氢醌单戊酸酯制剂色泽外观等无改变，并且未检测到氢醌脂肪酸酯的分解产物，终末测得氢醌单丙、单丁、单戊酸酯的剩余率分别为原制剂样品的83%、87%、100%，证实氢醌单戊酸酯较稳定。
(三)动物皮肤刺激试验：将基质和三种氢醌单(丙、丁、戊)脂肪酸酯制剂分别涂布在40只白色豚鼠(雌雄各半)背部限定的4个除毛皮区上，每天2次，连续3天，每日观察，3日后目测评价，然后即分别取下四个受试部位的皮肤做成组织切片显微镜下观察。肉眼观察结果为所有受试部位的皮肤正常如初无变化，显微镜下其皮肤组织未见炎症反应。
, http://www.100md.com
(四)健康志愿者皮肤斑贴试验：受试者22例，女16例，男6例，斑贴氢醌单丙、单丁、单戊酸酯及基质，48小时后从受试者背部取下斑试器(上海卫生材料厂)，30分钟后目测评价。根据ICDRG标准：无变化(-)；轻微发红(±可疑)；红斑浸润伴丘疹(+弱阳性)；红斑、丘疹、浸润、小水疱(++强阳性)，伴大疱(+++极强阳性)[2]，观察结果表明三种制剂对皮肤几乎无刺激性，彼此间无差异。
二、氢醌单戊酸酯霜剂治疗黄褐斑
(一)临床资料：选择专科门诊黄褐斑患者99例，均为女性并无肝、肾、内分泌等疾患，随机分成两组。试验组53例，年龄19～49岁，平均29.3岁；病程6个月至20年，中位数2.3年。对照组46例，年龄20～47岁，平均31.2岁，病程5个月至18年，中位数2.7年。与妊娠有关者试验组为4例、对照组为3例；与化妆品有关者试验组为3例、对照组为2例；与口服避孕药有关者(停药后色素斑仍存在)试验组为2例，对照组为2例。两组患者发病都与日晒有关，夏季加重。
, http://www.100md.com
(二)治疗方法：所有患者均从事室内工作，出门必须涂遮光剂(防晒霜)，并戴遮阳帽或打伞避免日晒，下班后和晚睡前各擦3%氢醌单戊酸酯霜剂(试验)或3%氢醌霜剂(对照)共2次[3]，每2周观察并记录一次，连用3个月，之后做出观察评价。
(三)疗效判断：黄褐斑皮疹分4级，重度为带灰黑色黄褐色斑，中度为深黄褐色斑，轻度为浅黄褐色斑，0度为转正常皮色。痊愈为色素斑完全消退转正常皮色。显效为色素变淡下降2级或色素变淡下降1级并面积减少>50%。进步为色素变淡下降1级并面积减少30%～50%。无效为色素变淡下降1级和面积减少<30%或无改变。结果见附表。
附表 氢醌单戊酸酯霜和氢醌霜治疗
黄褐斑的疗效比较 组别
例数
痊愈
, http://www.100md.com
显效
进步
无效
有效率
试验组
53
10
33
4
6
81.13%
对照组
46
1
, 百拇医药
21
5
19
47.83%
有效率比较：χ2=19.6，P<0.01。痊愈率比较：χ2=6.94，P<0.01
三、讨论
疗效结果经统计学处理后显示试验组的有效率和痊愈率明显高于对照组，表明氢醌单戊酸酯霜疗效明显优于氢醌霜。实验揭示除氢醌乙酸酯外，氢醌脂肪酸酯在含水凝胶内，40℃放置30天后氢醌丙酸酯残余率是91%，氢醌戊酸酯是100%，而氢醌是48%，前两者都比氢醌更稳定[1，4]。我们做的稳定性试验结果亦证实氢醌单戊酸酯较氢醌单丙酸酯更稳定。稳定性与疗效密切相关，外用氢醌单戊酸酯于皮肤后其脱色能力之所以大于氢醌在一定程度上是由于氢醌脂肪酸酯有较好的稳定性，在皮表不易被氧化从而减少了损失并同时增加了经皮肤吸收的量。实验研究确认氢醌脂肪酸酯的脱色活性物质就是在皮肤和细胞内它们被水解而释放出的氢醌。在脂肪酸链上所含碳原子数少于8个的氢醌脂肪酸酯在皮肤内可迅速地被水解而释放出氢醌发挥脱色作用[1]，其中的氢醌单戊酸酯是一个更稳定、较氢醌脱色能力更强的制剂，若加一些抗氧化剂，则可更提高其稳定性，实用价值更大，值得进一步推广。
, 百拇医药
参 考 文 献
1 Hashimoto A. Hasegawa K, Asai T, et al. Depigmenting potency of hydroquinone fatty acid esters on the skin. J Dermatol, 1988,15∶37-43.
2 杨瑞曦综述. 斑贴试验. 国外医学皮肤病学分册, 1985,11∶129-131.
3 万苗坚综述. 黄褐斑研究进展. 国外医学皮肤性病学分册, 1996,22∶209-211.
4 沈大为, 姚志道, 王明珍, 等. 对苯二酚单丙酸酯治疗黄褐斑. 临床皮肤科杂志,1991,20∶25.
(收稿：1997-08-04 修回：1997-10-14), 百拇医药
单位：300211 天津医科大学第二医院皮肤科(李文全 甘一平 沈剑鸣)，药剂科制剂室(丁鑫)
关键词：
中华皮肤科杂志/980416 氢醌(HQ)，又谓对苯二酚，这一传统的皮肤脱色剂迄今仍作为有效的药物之一被广泛用于治疗黄褐斑、雀斑、皮肤色素沉着，但因易氧化、不稳定而减弱其脱色效果，增大刺激性和副作用，并使制剂变色不宜久存。我们与天津合成材料研究所一起合成氢醌单丙、单丁、单戊酸酯，经稳定性试验、动物皮肤刺激试验、健康人皮肤斑贴试验优选出氢醌单戊酸酯并试用治疗黄褐斑，效果满意，现报道如下。
一、氢醌单戊酸酯霜剂的研制
(一)氢醌单丙、单丁、单戊酸酯的合成：氢醌与丙酸酐、丁酸酐在一定的溶剂中反应而制得氢醌单丙、单丁酸酯；氢醌与戊酰氯在催化剂的作用下进行酯化而制得氢醌单戊酸酯[1～3]，经气相色谱法验证。
, http://www.100md.com
(二)稳定性试验：将3%氢醌单丙、单丁、单戊酸酯霜剂及霜剂基质样品(各10个)分别在室温下和35℃±1℃恒温箱中贮藏3个月，每月观察其色泽、外观、质地等物理性状的变化，同时从三种制剂取样用气相色谱法检测氢醌脂肪酸酯的分解产物——氢醌及其衍生物的含量[4]。于试验前和试验3个月后分别检测三种制剂样品中各氢醌脂肪酸酯的含量，然后测算出三种制剂各氢醌脂肪酸酯的剩余率。在室温下存放3个月，观察结果是4种样品的色泽、外观等物理性状无变化，三种制剂均未测到分解产物。在35℃±1℃恒温箱中存放3个月，在三种制剂中唯氢醌单戊酸酯制剂色泽外观等无改变，并且未检测到氢醌脂肪酸酯的分解产物，终末测得氢醌单丙、单丁、单戊酸酯的剩余率分别为原制剂样品的83%、87%、100%，证实氢醌单戊酸酯较稳定。
(三)动物皮肤刺激试验：将基质和三种氢醌单(丙、丁、戊)脂肪酸酯制剂分别涂布在40只白色豚鼠(雌雄各半)背部限定的4个除毛皮区上，每天2次，连续3天，每日观察，3日后目测评价，然后即分别取下四个受试部位的皮肤做成组织切片显微镜下观察。肉眼观察结果为所有受试部位的皮肤正常如初无变化，显微镜下其皮肤组织未见炎症反应。
, http://www.100md.com
(四)健康志愿者皮肤斑贴试验：受试者22例，女16例，男6例，斑贴氢醌单丙、单丁、单戊酸酯及基质，48小时后从受试者背部取下斑试器(上海卫生材料厂)，30分钟后目测评价。根据ICDRG标准：无变化(-)；轻微发红(±可疑)；红斑浸润伴丘疹(+弱阳性)；红斑、丘疹、浸润、小水疱(++强阳性)，伴大疱(+++极强阳性)[2]，观察结果表明三种制剂对皮肤几乎无刺激性，彼此间无差异。
二、氢醌单戊酸酯霜剂治疗黄褐斑
(一)临床资料：选择专科门诊黄褐斑患者99例，均为女性并无肝、肾、内分泌等疾患，随机分成两组。试验组53例，年龄19～49岁，平均29.3岁；病程6个月至20年，中位数2.3年。对照组46例，年龄20～47岁，平均31.2岁，病程5个月至18年，中位数2.7年。与妊娠有关者试验组为4例、对照组为3例；与化妆品有关者试验组为3例、对照组为2例；与口服避孕药有关者(停药后色素斑仍存在)试验组为2例，对照组为2例。两组患者发病都与日晒有关，夏季加重。
, http://www.100md.com
(二)治疗方法：所有患者均从事室内工作，出门必须涂遮光剂(防晒霜)，并戴遮阳帽或打伞避免日晒，下班后和晚睡前各擦3%氢醌单戊酸酯霜剂(试验)或3%氢醌霜剂(对照)共2次[3]，每2周观察并记录一次，连用3个月，之后做出观察评价。
(三)疗效判断：黄褐斑皮疹分4级，重度为带灰黑色黄褐色斑，中度为深黄褐色斑，轻度为浅黄褐色斑，0度为转正常皮色。痊愈为色素斑完全消退转正常皮色。显效为色素变淡下降2级或色素变淡下降1级并面积减少>50%。进步为色素变淡下降1级并面积减少30%～50%。无效为色素变淡下降1级和面积减少<30%或无改变。结果见附表。
附表 氢醌单戊酸酯霜和氢醌霜治疗
黄褐斑的疗效比较 组别
例数
痊愈
, http://www.100md.com
显效
进步
无效
有效率
试验组
53
10
33
4
6
81.13%
对照组
46
1
, 百拇医药
21
5
19
47.83%
有效率比较：χ2=19.6，P<0.01。痊愈率比较：χ2=6.94，P<0.01
三、讨论
疗效结果经统计学处理后显示试验组的有效率和痊愈率明显高于对照组，表明氢醌单戊酸酯霜疗效明显优于氢醌霜。实验揭示除氢醌乙酸酯外，氢醌脂肪酸酯在含水凝胶内，40℃放置30天后氢醌丙酸酯残余率是91%，氢醌戊酸酯是100%，而氢醌是48%，前两者都比氢醌更稳定[1，4]。我们做的稳定性试验结果亦证实氢醌单戊酸酯较氢醌单丙酸酯更稳定。稳定性与疗效密切相关，外用氢醌单戊酸酯于皮肤后其脱色能力之所以大于氢醌在一定程度上是由于氢醌脂肪酸酯有较好的稳定性，在皮表不易被氧化从而减少了损失并同时增加了经皮肤吸收的量。实验研究确认氢醌脂肪酸酯的脱色活性物质就是在皮肤和细胞内它们被水解而释放出的氢醌。在脂肪酸链上所含碳原子数少于8个的氢醌脂肪酸酯在皮肤内可迅速地被水解而释放出氢醌发挥脱色作用[1]，其中的氢醌单戊酸酯是一个更稳定、较氢醌脱色能力更强的制剂，若加一些抗氧化剂，则可更提高其稳定性，实用价值更大，值得进一步推广。
, 百拇医药
参 考 文 献
1 Hashimoto A. Hasegawa K, Asai T, et al. Depigmenting potency of hydroquinone fatty acid esters on the skin. J Dermatol, 1988,15∶37-43.
2 杨瑞曦综述. 斑贴试验. 国外医学皮肤病学分册, 1985,11∶129-131.
3 万苗坚综述. 黄褐斑研究进展. 国外医学皮肤性病学分册, 1996,22∶209-211.
4 沈大为, 姚志道, 王明珍, 等. 对苯二酚单丙酸酯治疗黄褐斑. 临床皮肤科杂志,1991,20∶25.
(收稿：1997-08-04 修回：1997-10-14), 百拇医药