新一代抗疱疹病毒药——伐昔洛韦骆丹徐文严
作者：骆 丹 徐文严
单位：骆丹 210029南京医科大学第一附属医院皮肤科；徐文严 中国医学科学院 中国协和医科大学皮肤病研究所
关键词：
中华皮肤科杂志990355
伐昔洛韦(valaciclovir),即盐酸万乃洛韦，是阿昔洛韦(ACV)——无环鸟苷的前体药，并且具有与母体相似的抗疱疹病毒感染的作用[1]。现将与伐昔洛韦治疗作用有关的主要药效学、药代动力学、动物毒性试验及临床验证资料等介绍如下。
一、伐昔洛韦的体外抗病毒作用
由于伐昔洛韦具有抗单纯疱疹病毒1、2型(HSV1、2)的作用，故可用Vero细胞培养的方法观察本品对细胞的毒性及其抗单纯疱疹病毒的活性，并与阿昔洛韦进行比较。结果显示：伐昔洛韦的半数中毒剂量(TC50)平均>10μg/mL，最大无毒浓度(TC0)为5μg/mL；阿昔洛韦TC50则为(5.31±0.32)μg/mL，TC02.5μg/mL。提示伐昔洛韦对Vero细胞的毒性比阿昔洛韦小46.9%。病毒感染细胞的药物抑制试验结果表明：伐昔洛韦对HSV1、2型细胞病变的抑制作用略低于阿昔洛韦，前者IC50分别为0.086μg/mL和0.25μg/mL，后者IC50分别为0.09μg/mL和0.19μg/mL；但前者治疗指数分别为116.29和40.0，均高于阿昔洛韦，后者分别为66.38和27.95。故从治疗指数角度而言，前者2项分别高于后者42.91%和30.13%。空斑形成抑制作用亦显示伐昔洛韦的半数有效浓度(ED50)略低于阿昔洛韦，但前者治疗指数亦高于后者，其HSV1高38.68%，HSV2高22.50%。总之，实验表明伐昔洛韦在细胞培养内对单纯疱疹病毒1、2型(HSV1、2)有较好的抑制作用，对细胞毒性亦小于阿昔洛韦46.9%。
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二、伐昔洛韦对动物体内HSV感染的抑制作用[2]
实验小鼠腹腔感染HSV1和HSV2，感染后2h开始投药治疗，每日2次共7d。结果表明：伐昔洛韦对HSV1感染保护即ED50为(84.31±13.37)mg/kg，延长生命的ED50为>(134.67±92.39)mg/kg；对HSV2分别为(82.20±1.13)mg/kg和(106.81±66.75)mg/kg。而阿昔洛韦对HSV1感染的实验结果分别为>(102.95±4.17)mg/kg及(147.31±74.51)mg/kg，对HSV2则分别为(106.49±38.06)mg/kg和>(141.29±83.03)mg/kg。说明伐昔洛韦疗效略高于阿昔洛韦。就敏感性而言，两药对HSV1和HSV2两型敏感性相似。延迟给药时间(如感染8h后给药)或增加病毒感染量，则因感染加重而降低治疗效果。
据此认为对HSV1、2感染者应早期给予伐昔洛韦，以此可降低小鼠死亡百分率，延长生活日数，治疗效果具有一定的量效关系，其ED50低于阿昔洛韦，且HSV1与HSV2的敏感性相同。
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三、伐昔洛韦的药代动力学[3，4]
伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，口服吸收迅速，并在体内很快地转化为阿昔洛韦，故其药理活性亦是阿昔洛韦的作用，因此有关的血浆浓度测定及相对生物利用度的测定均以阿昔洛韦为对照品。
采用液相色谱分析的实验结果表明：口服600mg伐昔洛韦片的11例自愿受试者的经时血药浓度均高于口服600mg阿昔洛韦的经时血药浓度，通过3P87药代动力学程序对血药浓度经时数据进行处理，采用非室模型，以统计矩计算各受试者Auco→∞，发现伐昔洛韦药代动力学参数平均值为(22.33±5.26)μg·h-1·mL-1，而阿昔洛韦为(8.85±1.31)μg·h-1·mL-1；对两组参数配对检验结果表明：伐昔洛韦片口服吸收后的体内过程与阿昔洛韦有差异，其吸收速度快于阿昔洛韦，且相对生物利用度可达(364.9±67.8)%。
, 百拇医药 四、伐昔洛韦的动物急性毒性试验[2，3]
对灌胃及腹腔注射途径给药的NIH小鼠及SD大鼠进行急性毒性试验。实验结果表明，灌胃给药较高剂量组的动物出现竖毛、活动减少，所有死亡均发生于给药后2d(大鼠)及4d(小鼠)内，死亡动物的心、肝、脾、肺、肾等主要脏器内未见有明显病理变化。经腹腔注射给药剂量较大的小鼠一般在24h内死亡，存活者可在24h后逐渐正常。进一步试验结果表明：伐昔洛韦片小鼠灌胃的LD50为3.75g/kg，95%可信限为(3.03～4.64)g/kg，腹腔注射的LD50为1.92g/kg，95%可信限为(1.70～2.16)g/kg。大鼠灌胃LD50为7.16g/kg，95%可信限为(5.44～10.26)g/kg。应提出的是本品片剂与原料灌胃的LD50一致。
五、伐昔洛韦的临床验证[5，6]
将具典型病史和体征、病程在5d内的带状疱疹患者或病程在3d内的单纯疱疹患者(亦包括生殖器疱疹)列入试验，共223例，治疗组144例，其中带状疱疹110例，单纯疱疹34例；对照组79例，其中带状疱疹56例，单纯疱疹23例，年龄18～60岁，妊娠和哺乳期除外，严重肝肾功能不全、免疫功能低下或对阿昔洛韦过敏或不能耐受者除外，1周内未服或外用过抗病毒药。给药方案：治疗组每日口服伐昔洛韦600mg，分2次饭前服用，对照组每日服阿昔洛韦片1000mg，分5次服用。带状疱疹用药10d，单纯疱疹用药7d，均不配用其他药物。按病情评分标准分别在第3d、7d、10d记录皮疹(红斑、水疱、水疱簇数)、淋巴结肿大、发热及自觉症状(痛、痒)变化，以疗效指数，即：
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进行疗效判断，分痊愈(疗效指数100%)、显效(疗效指数70%～99%)、进步(疗效指数30%～69%)和无效(病情评分加重或疗效指数<30%)4个等级。此外在治疗前后检测血尿常规、ALT、血尿素氮、肌酐各1次，并注意观察不良反应。治疗前两组一般情况病情等均无显著性差异。
验证的结果表明：治疗组110例带状疱疹患者中痊愈88例，治愈率80%，总有效率97.27%(107例)；对照组56例，痊愈31例，治愈率55.35%，总有效率87.50%(48例)，经统计学处理T=2.735,P<0.01，两组疗效有非常显著性差异。治疗组34例单纯疱疹中，痊愈31例，治愈率91.17%，总有效率97.05%(33例)；对照组23例，痊愈20例，治愈率86.95%，总有效率100%(23例)，经统计学处理T=0.246,P>0.05，两组间无显著性差异。对总疗效而言，虽然两者起效时间相一致，但伐昔洛韦的疗效明显优于阿昔洛韦组，经统计学处理T=2.305,P<0.05。其他的检查结果亦证明本品对尿常规、肝肾功能无影响，且由于具有水溶性好，口服生物利用度高的特点，故可减少用量(每日600mg)，缩短疗程，因此也减少了药物的不良反应[7]。
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本实验中，带状疱疹组的伐昔洛韦用量每次300mg，每日服药2次，疗程10d，总用量6000mg/例；但有20例患者(20/110)用量<6000mg，最小用量仅为1800mg，疗程3d即告治愈。而阿昔洛韦每次200mg，每日5次，疗程10d，总用量10000mg/例，最小用量4800mg，疗程5d。在单纯疱疹组，伐昔洛韦每次300mg，每日2次，疗程7d，总用量4200mg/例，但有5例(5/34)用量<4200mg，其中4例用量为800mg，疗程3d即告治愈。而阿昔洛韦每次200mg，每日5次，疗程7d，总用量7000mg/例，最小用量3200mg，疗程4d。由此可见，伐昔洛韦治疗病毒性疱疹用药量较阿昔洛韦少，用药次数少，疗程亦较短。
总之，伐昔洛韦对带状疱疹和单纯疱疹疗效确切，治疗带状疱疹治愈率80%，有效率97.27%；治疗单纯疱疹治愈率91.17%，有效率97.05%，明显优于阿昔洛韦，且用量少，起效快，疗程短，用药3～10d即取得显著疗效，且无明显不良反应。因此认为伐昔洛韦片剂可以作为一种安全、有效的治疗病毒性疱疹新药用于临床。
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参考文献
1 Jacobson MA. Valaciclovir (BW 256 U87): the L valyl ester of acyclovir. J Med Virol, 1993,Suppl(1):150- 153.
2 Burnette T, de Miranda P. Metabolic disposition of BW 256 U87, the L valyl ester of acyclovir, in the rat. Antivir Res, 1992,17(Suppl):142- 144.
3 Soul Lawton S, Seaber E, On N, et al. Absolute bioavailability and metabolic disposition of valaciclovir, the L valyl ester of acyclovir, following oral administration to humans. Antimicrob Agents Chemother, 1995,39:2759- 2764.
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4 Well S, Blum MR, Doucette M, et al. Pharmacokinetics of the acyclovir pro drug valaciclovir after escalating single and multiple dose administration to normal volunteers. Clin Pharmacol Ther, 1993,54:595- 605.
5 Beutner KR, Friedman DJ, Forszpanid C. Valaciclovir compared with ayclovir for improved therapy for herpes zoster in adult. Aitimicrob Agents Chemother, 1995,39:1546- 1553.
7 Wood MJ, Ogan PH, McKendrick MW, et al. Efficacy of oral acyclovir treatment of acute herpes zoster. Am J Med, 1988,85:79- 83.
8 林宝珠，卞宗沛，唐素华，等.盐酸万乃洛韦治疗病毒性疱疹.中华皮肤科杂志，1998，31：127.
(收稿：1998-07-25修回：1998-10-06), http://www.100md.com
单位：骆丹 210029南京医科大学第一附属医院皮肤科；徐文严 中国医学科学院 中国协和医科大学皮肤病研究所
关键词：
中华皮肤科杂志990355
伐昔洛韦(valaciclovir),即盐酸万乃洛韦，是阿昔洛韦(ACV)——无环鸟苷的前体药，并且具有与母体相似的抗疱疹病毒感染的作用[1]。现将与伐昔洛韦治疗作用有关的主要药效学、药代动力学、动物毒性试验及临床验证资料等介绍如下。
一、伐昔洛韦的体外抗病毒作用
由于伐昔洛韦具有抗单纯疱疹病毒1、2型(HSV1、2)的作用，故可用Vero细胞培养的方法观察本品对细胞的毒性及其抗单纯疱疹病毒的活性，并与阿昔洛韦进行比较。结果显示：伐昔洛韦的半数中毒剂量(TC50)平均>10μg/mL，最大无毒浓度(TC0)为5μg/mL；阿昔洛韦TC50则为(5.31±0.32)μg/mL，TC02.5μg/mL。提示伐昔洛韦对Vero细胞的毒性比阿昔洛韦小46.9%。病毒感染细胞的药物抑制试验结果表明：伐昔洛韦对HSV1、2型细胞病变的抑制作用略低于阿昔洛韦，前者IC50分别为0.086μg/mL和0.25μg/mL，后者IC50分别为0.09μg/mL和0.19μg/mL；但前者治疗指数分别为116.29和40.0，均高于阿昔洛韦，后者分别为66.38和27.95。故从治疗指数角度而言，前者2项分别高于后者42.91%和30.13%。空斑形成抑制作用亦显示伐昔洛韦的半数有效浓度(ED50)略低于阿昔洛韦，但前者治疗指数亦高于后者，其HSV1高38.68%，HSV2高22.50%。总之，实验表明伐昔洛韦在细胞培养内对单纯疱疹病毒1、2型(HSV1、2)有较好的抑制作用，对细胞毒性亦小于阿昔洛韦46.9%。
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二、伐昔洛韦对动物体内HSV感染的抑制作用[2]
实验小鼠腹腔感染HSV1和HSV2，感染后2h开始投药治疗，每日2次共7d。结果表明：伐昔洛韦对HSV1感染保护即ED50为(84.31±13.37)mg/kg，延长生命的ED50为>(134.67±92.39)mg/kg；对HSV2分别为(82.20±1.13)mg/kg和(106.81±66.75)mg/kg。而阿昔洛韦对HSV1感染的实验结果分别为>(102.95±4.17)mg/kg及(147.31±74.51)mg/kg，对HSV2则分别为(106.49±38.06)mg/kg和>(141.29±83.03)mg/kg。说明伐昔洛韦疗效略高于阿昔洛韦。就敏感性而言，两药对HSV1和HSV2两型敏感性相似。延迟给药时间(如感染8h后给药)或增加病毒感染量，则因感染加重而降低治疗效果。
据此认为对HSV1、2感染者应早期给予伐昔洛韦，以此可降低小鼠死亡百分率，延长生活日数，治疗效果具有一定的量效关系，其ED50低于阿昔洛韦，且HSV1与HSV2的敏感性相同。
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三、伐昔洛韦的药代动力学[3，4]
伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，口服吸收迅速，并在体内很快地转化为阿昔洛韦，故其药理活性亦是阿昔洛韦的作用，因此有关的血浆浓度测定及相对生物利用度的测定均以阿昔洛韦为对照品。
采用液相色谱分析的实验结果表明：口服600mg伐昔洛韦片的11例自愿受试者的经时血药浓度均高于口服600mg阿昔洛韦的经时血药浓度，通过3P87药代动力学程序对血药浓度经时数据进行处理，采用非室模型，以统计矩计算各受试者Auco→∞，发现伐昔洛韦药代动力学参数平均值为(22.33±5.26)μg·h-1·mL-1，而阿昔洛韦为(8.85±1.31)μg·h-1·mL-1；对两组参数配对检验结果表明：伐昔洛韦片口服吸收后的体内过程与阿昔洛韦有差异，其吸收速度快于阿昔洛韦，且相对生物利用度可达(364.9±67.8)%。
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对灌胃及腹腔注射途径给药的NIH小鼠及SD大鼠进行急性毒性试验。实验结果表明，灌胃给药较高剂量组的动物出现竖毛、活动减少，所有死亡均发生于给药后2d(大鼠)及4d(小鼠)内，死亡动物的心、肝、脾、肺、肾等主要脏器内未见有明显病理变化。经腹腔注射给药剂量较大的小鼠一般在24h内死亡，存活者可在24h后逐渐正常。进一步试验结果表明：伐昔洛韦片小鼠灌胃的LD50为3.75g/kg，95%可信限为(3.03～4.64)g/kg，腹腔注射的LD50为1.92g/kg，95%可信限为(1.70～2.16)g/kg。大鼠灌胃LD50为7.16g/kg，95%可信限为(5.44～10.26)g/kg。应提出的是本品片剂与原料灌胃的LD50一致。
五、伐昔洛韦的临床验证[5，6]
将具典型病史和体征、病程在5d内的带状疱疹患者或病程在3d内的单纯疱疹患者(亦包括生殖器疱疹)列入试验，共223例，治疗组144例，其中带状疱疹110例，单纯疱疹34例；对照组79例，其中带状疱疹56例，单纯疱疹23例，年龄18～60岁，妊娠和哺乳期除外，严重肝肾功能不全、免疫功能低下或对阿昔洛韦过敏或不能耐受者除外，1周内未服或外用过抗病毒药。给药方案：治疗组每日口服伐昔洛韦600mg，分2次饭前服用，对照组每日服阿昔洛韦片1000mg，分5次服用。带状疱疹用药10d，单纯疱疹用药7d，均不配用其他药物。按病情评分标准分别在第3d、7d、10d记录皮疹(红斑、水疱、水疱簇数)、淋巴结肿大、发热及自觉症状(痛、痒)变化，以疗效指数，即：
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进行疗效判断，分痊愈(疗效指数100%)、显效(疗效指数70%～99%)、进步(疗效指数30%～69%)和无效(病情评分加重或疗效指数<30%)4个等级。此外在治疗前后检测血尿常规、ALT、血尿素氮、肌酐各1次，并注意观察不良反应。治疗前两组一般情况病情等均无显著性差异。
验证的结果表明：治疗组110例带状疱疹患者中痊愈88例，治愈率80%，总有效率97.27%(107例)；对照组56例，痊愈31例，治愈率55.35%，总有效率87.50%(48例)，经统计学处理T=2.735,P<0.01，两组疗效有非常显著性差异。治疗组34例单纯疱疹中，痊愈31例，治愈率91.17%，总有效率97.05%(33例)；对照组23例，痊愈20例，治愈率86.95%，总有效率100%(23例)，经统计学处理T=0.246,P>0.05，两组间无显著性差异。对总疗效而言，虽然两者起效时间相一致，但伐昔洛韦的疗效明显优于阿昔洛韦组，经统计学处理T=2.305,P<0.05。其他的检查结果亦证明本品对尿常规、肝肾功能无影响，且由于具有水溶性好，口服生物利用度高的特点，故可减少用量(每日600mg)，缩短疗程，因此也减少了药物的不良反应[7]。
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本实验中，带状疱疹组的伐昔洛韦用量每次300mg，每日服药2次，疗程10d，总用量6000mg/例；但有20例患者(20/110)用量<6000mg，最小用量仅为1800mg，疗程3d即告治愈。而阿昔洛韦每次200mg，每日5次，疗程10d，总用量10000mg/例，最小用量4800mg，疗程5d。在单纯疱疹组，伐昔洛韦每次300mg，每日2次，疗程7d，总用量4200mg/例，但有5例(5/34)用量<4200mg，其中4例用量为800mg，疗程3d即告治愈。而阿昔洛韦每次200mg，每日5次，疗程7d，总用量7000mg/例，最小用量3200mg，疗程4d。由此可见，伐昔洛韦治疗病毒性疱疹用药量较阿昔洛韦少，用药次数少，疗程亦较短。
总之，伐昔洛韦对带状疱疹和单纯疱疹疗效确切，治疗带状疱疹治愈率80%，有效率97.27%；治疗单纯疱疹治愈率91.17%，有效率97.05%，明显优于阿昔洛韦，且用量少，起效快，疗程短，用药3～10d即取得显著疗效，且无明显不良反应。因此认为伐昔洛韦片剂可以作为一种安全、有效的治疗病毒性疱疹新药用于临床。
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参考文献
1 Jacobson MA. Valaciclovir (BW 256 U87): the L valyl ester of acyclovir. J Med Virol, 1993,Suppl(1):150- 153.
2 Burnette T, de Miranda P. Metabolic disposition of BW 256 U87, the L valyl ester of acyclovir, in the rat. Antivir Res, 1992,17(Suppl):142- 144.
3 Soul Lawton S, Seaber E, On N, et al. Absolute bioavailability and metabolic disposition of valaciclovir, the L valyl ester of acyclovir, following oral administration to humans. Antimicrob Agents Chemother, 1995,39:2759- 2764.
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4 Well S, Blum MR, Doucette M, et al. Pharmacokinetics of the acyclovir pro drug valaciclovir after escalating single and multiple dose administration to normal volunteers. Clin Pharmacol Ther, 1993,54:595- 605.
5 Beutner KR, Friedman DJ, Forszpanid C. Valaciclovir compared with ayclovir for improved therapy for herpes zoster in adult. Aitimicrob Agents Chemother, 1995,39:1546- 1553.
7 Wood MJ, Ogan PH, McKendrick MW, et al. Efficacy of oral acyclovir treatment of acute herpes zoster. Am J Med, 1988,85:79- 83.
8 林宝珠，卞宗沛，唐素华，等.盐酸万乃洛韦治疗病毒性疱疹.中华皮肤科杂志，1998，31：127.
(收稿：1998-07-25修回：1998-10-06), http://www.100md.com