多器官功能不全综合征研究的现状和展望
作者：陈海龙 关凤林 吴咸中
单位：陈海龙 关凤林(大连医科大学附属第一医院普外科，116011)；吴咸中(天津市中西医结合急腹症研究所)
关键词：
中国急救医学000764 多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)是当今国际医学界所共同瞩目的研究热点，是外科学步入21世纪所面临的最大挑战，已成为ICU中死亡的主要原因。在过去的20余年里，人们对多器官功能不全综合征的研究付出了较大的努力，取得了不少进展，本文参阅新近国内外文献和我们自己的研究体会就其热点问题进行分析，并对其发展趋势作一展望。
1 多器官功能不全综合征命名的改变及其意义
多器官衰竭综合征最初是由Tilney于1973年提出来的，称之为“序贯性系统衰竭”(sequential system failure)的概念。1975年，Baue在著名的Arch Surg杂志上撰文提出严重的生理损害可以导致远隔器官损伤，因此命名为“多发性、进行性或序贯性系统衰竭”(multiple,progressive,or sequential system organ failure)并称之为“70年代综合征”(A syndrome of the 1970’s)。随后不久，1980年，Eiseman和Fry等分别命名为“多器官衰竭”(multiple organ failure,MOF)和“多系统器官功能衰竭”(multiple system organ failure,MSOF)，也成为二十年来学术界较为通用的名称沿用至今。1992年美国胸外医师学会和危重病学会(ACCP/SCCM)共同倡议将沿用多年的多系统器官功能衰竭(MSOF)改称为多器官功能不全综合征(MODS)，指机体遭受严重创伤、休克、感染等急性损害24小时后，同时或序贯出现两个以上系统或器官功能障碍以致不能维持内环境稳定的临床综合征。由于MSOF过分强调严格器官衰竭的诊断标准，不利于衰竭前的早期预警和治疗，作出诊断往往为时已晚。所以ACCP/SCCM遂倡议不再拘泥于原有的诊断指标，将MSOF改为MODS。于此同时，ACCP/SCCM还提出了一个新概念—全身性炎症反应综合征(sestemic inflammation response syndrome，SIRS)，系指致病因素作用于机体引起的全身性炎症反应。感染因素和非感染因素都可能引发SIRS，其本质是机体对原发打击因素作出的过度炎症反应。MODS既包括某些器官完全衰竭，也包括在SIRS的基础上出现2个或2个以上器官功能不断减退并超出正常值，强调其动态性和可逆性。MSOF只是狭义地反应了这个病程的终结，却没有揭示它的本质和特征。将MSOF改称为MODS，表明人们正式确认应从病程发展的总体上看待这个综合征，而不是仅仅着眼于器官衰竭这个病程的终点。这一转变反映了人们对这个综合征的发病机理认识的进步，并且毫无疑问地预示着治疗将比过去更加积极和主动。
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2 多器官功能不全综合征发病机理的研究进展
20多年的临床观察和探讨已经揭示MODS的发病机理和临床特点与其他器官衰竭不同。深入的基础性研究已使人们对其发病机理的认识渐趋一致，达成了“失控的全身炎症反应”的共识。1985年Goris在应用ZymosanA腹腔注射所制备的大鼠MODS模型进行研究后指出，MODS并非一定由细菌及其毒素所致，可能由全身炎症反应引起。由此出现了人们认识上的进步和飞跃。炎症反应本来是机体对抗外来致病因素侵袭的保护性反应，但若过分强烈，机体炎症反应失去控制，必将引起内环境稳定失衡、细胞凋亡、免疫抑制、脓毒症休克、器官功能不全。即机体在遭受细菌或内毒素的攻击下，单核-巨噬细胞系统活化从而过度表达、产生和释放大量的炎症介质，涌入体循环，进而产生持续性全身炎症反应瀑布或炎性细胞因子风暴。这种炎症反应可以不断自我加强，以致失去控制，最终导致MODS，引起MSOF和死亡。MODS主要是因机体炎症反应失控所导致的器官损伤，多种炎症介质参与是发病的关键，因此MODS在本质上应视为一种“介质病”。参与炎症反应的介质有多种，包括多种炎症细胞因子(TNF1a、ILs、PAF、LTs、EDRF、VPF等)，多种炎性介质(PGs、C3a、C5a等)以及氧自由基(1O2、O2-、H2O2、OH-)和一氧化氮(NO)等成百上千种。它们的释出和相互作用可以形成相互重叠的病理生理过程，包括内皮细胞炎症反应、血液高凝及微血栓形成、异常的血液循环状态、心肌抑制和高代谢反应等，从而构成了脓毒性反应和MODS的病理基础。
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在这个过程中，或者说在全身性炎症反应瀑布中，细菌内毒素/或脂多糖(LPS)是最重要的刺激或诱发因素，是这个连锁反应的“扳机”(Trigger)。当LPS与血循环中的LPS结合蛋白((LBP)相结合而形成LPS-LBP复合物后，就要以与单核-巨噬细胞表面的受体CD14分子相结合，启动细胞内信号传递系统而促使这些细胞表达、合成核释放多种炎症介质，通过自分泌、旁分泌和内分泌途径，作用于中性粒细胞、内皮细胞和多种器官组织细胞，促使急性相关蛋白生成、氧自由基释放、凝血途径启动、器官功能障碍。
目前，肠道屏障功能已引起了人们极大的兴趣和关注。肠道是机体最大的细菌和内毒素贮存库。正常情况下，生理机能完整的肠粘膜对肠道中的细菌和内毒素构成屏障作用，使其不能进入体内。在创伤和感染等应激情况下，肠道的屏障功能受到削弱或损害，就可使大量的细菌和内毒素经由门静脉和肠系膜淋巴系统侵入体循环，造成肠源性内毒素血症(endotoxemia)和细菌移位(baterial translocation)，并在一定条件下激发细胞因子和其它炎症介质的连锁反应，引起全身各器官的损害。因此，Marshall等将肠道称之为“创伤后多器功能衰竭的起源”，Wilmore将肠道称之为“外科应激条件下的中心器官(central organ)”。
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根据一系列体内外研究，显示肠屏障功能状态、枯否细胞功能、超高代谢反应与远处器官损伤之间存在重要的临床关系。肠源性内毒素能调节枯否细胞活动，使之释放能调节肝细胞功能的内源性介质。而肝脏的网状内皮系统，在清除从门静脉来的细菌或内毒素中起重要作用，它的损害会允许肠源性细菌或内毒素到达全身循环而增加肠屏障功能衰竭的全身影响。因此，在MODS的发生和发展过程中，肠道的屏障功能以及肠-肝-肺轴的功能状态值得进一步深入研究。
近几年来对MODS发病机理的研究已建立四个假说：感染假说、巨噬细胞(细胞因子)假说、微循环障碍(氧自由基)假说和肠道假说。这四个假说显然不是孤立的，很多内容相互关联，相互重叠。感染(内毒素)、坏死组织的存在(炎症反应)或休克(氧供不足)均可直接破坏机体正常内环境的稳定性，继而肠道屏障功能受损，内毒素血症产生，激活单核-巨噬细胞系统，产生和释放多种体液介质和炎性细胞因子，器官氧供不足，后两者反过来又损伤肠粘膜屏障，并直接或间接引起受损器官的功能不全或衰竭。其中细胞因子和各种体液介质的作用甚为重要，也可以说MODS是各种细胞因子和炎性介质作用总和的结果。
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细胞凋亡(apoptosis)，又称程序化细胞死亡(programmed cell de th,PCD)，是近年医学界的研究热点。凋亡和坏死是细胞死亡的两种基本方式。凋亡是细胞主动死亡过程，需要基因的转录和蛋白质的表达；坏死则是细胞的被动死亡。凋亡过程不引起机体炎症反应，凋亡细胞形成凋亡小体，被吞噬细胞识别、吞噬，吞噬后吞噬细胞不被激活；而细胞坏死后破裂，放出内容物，引起机体炎症反应。研究表明，细胞凋亡不仅是在生理状态下对细胞的选择、分化及衰老细胞的清除，而且参与多种疾病的发病过程。传统的观点认为，在严重感染、创伤和休克等急性过程中，机体组织细胞因缺血、缺氧及继发性损害常发生坏死，但近年来人们已开始注意到在MODS的发生中细胞凋亡的作用。对于脏器血管内皮细胞的凋亡增加，致使微血管通透性增加，炎症细胞聚集，炎症反应增强，也可能是继发性出血、坏死和DIC的原因之一；对于肠、肝、心、肾等器官的实质细胞的凋亡的大量发生可能直接使器官功能减退、不全甚至衰竭；对于胸腺细胞、淋巴细胞等由于凋亡增加而数目减少导致免疫低下，对细菌内毒素等的易感性增加而进一步导致MODS的发生；MODS过程中的炎症效应细胞如单核巨噬细胞、枯否细胞等大量增殖，被激活后可产生大量细胞因子，发挥各种效应；浸润于组织内的PMN则通过呼吸爆发释放氧自由基等毒性介质达到损害组织、扩大炎症的效果。后两种炎症细胞过度增生后，机体通过凋亡后吞噬的方式将其清除，但若凋亡延迟或凋亡得不到及时吞噬而发生迟发性坏死，都必将导致炎症的扩大，进而发生失控的全身性炎症反应和MODS。因此细胞凋亡不仅参与了MODS，而且可能在MODS的发生发展中扮演了重要角色。对细胞凋亡的重视，将使我们对MODS的认识再深入一步，更将有可能使我们发现对MODS防治的新途径。
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3 从炎症介质角度对多器官功能不全综合征进行治疗的新途径
MODS已经被认为是一种“介质病”(a disease of mediators)，在与机体过度释放众多的炎症介质所引起的的炎症反应失控，激发连锁反应导致远距离器官功能障碍或衰竭。在某些情况下，单纯的抗生素治疗或者外科手术引流可能无济于事。所以MODS的治疗除了控制感染、妥善供氧和器官支持等措施外，还要设法阻断或削弱炎症介质对靶细胞的作用，打破连锁反应和恶性循环，逆转炎症反应的病理进程，减轻组织器官损害，从而促进MODS的临床救治工作。介质疗法就是针对潜在启动因子、全身性介质、增效因子和损伤效应器的可能治疗方法。
3.1 针对潜在启动因子的疗法——抗内毒素治疗
抗内毒素疗法的吸引力在于以下几点：①内毒素可能是炎症连锁反应的潜在启动因子，能激活中性粒细胞和单核巨噬细胞释放炎症介质，并能激活补体和直接损害内皮细胞。②在脓毒症、ARDS或脓毒性休克等临床情况下，内毒素血症是比阳性细菌培养更准确的预警指标。③临床和实验研究已经证实，全身应用抗生素后，由于细菌细胞释放内毒素使血浆内毒水平明显升高。败血症或感染的病人发生ARDS或MODS时，即使给予足量抗生素并不能增加病人的生存；在某些G-脓毒症病人中，抗内毒素治疗与抗生素联用，通过切断或控制脓毒性反应可以增加生存率。已证实在脓毒症病人中，用不同的内毒素单克隆抗体能增加脓毒症病人的生存率。
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目前已获得两种极有前景的抗内毒素单克隆抗体制剂：E5和HA-1A。E5是直接针对脂多糖类脂A(Lipid A)的鼠IgM抗体，它可以同各种与临床有关的G-的脂多糖结合。在小鼠，它可以对抗致命性大肠杆菌J5内毒素。人对E5抗体治疗完全能够耐受。HA-1A是一种内毒素核心糖脂的人单克隆抗体。实验证实，HA-IA能使G-菌血症病人的死亡率从40%下降至30%。它们的不足之外在于仅对一部分G-细菌感染的病人有效，而且在病情严重时，并不能影响已激活的巨噬细胞和已分泌的细胞因子。因此，在治疗中，并不排除需要阻断TNF、IL-1及其它介质。
新近又发现LBP和CD14系统是体内增敏内毒素细胞应答反应的重要环节之一，它在机体失控的炎症反应、MODS发生中可能具有一定意义，其免疫调理研究可能为严重感染并发症的防治开辟新的途径。目前，应用抗LBP抗体、抗CD14 抗体和sCD14干预LBP的作用过程，均显示有一定的治疗效果。杀菌/通透性增加蛋白(BPI)对内毒素的脂多糖分子具有高度亲和力，可有效阻止脂多糖激发的一系列免疫病理反应，对致死性内毒素血症具有保护性拮抗作用。BPI强有力的中和内毒素及杀灭G-菌，脓毒症及相关疾病的治疗可能具有广阔的应用前景。
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3.2 针对全身性介质的治疗—抗细胞因子疗法
抗细胞因子疗法有两种对策，一是抑制或减少细胞因子的合成和释放；二是削弱或阻断细胞因子的作用。
已经发现，细胞内cAMP水平的增加可能通过某种未知的机制阻断TNF基因的转录活性，从而降低LPS刺激后TNF mRNA的扩增。已酮可可碱(pentoxifyline)通过增加细胞内cAMP的浓度，在动物模型和人志愿者中能明显减少TNF的产生。氨吡酮(amrinone)是一种磷酸二酯酶同功酶Ⅲ的选择性抑制剂，能增加细胞内cAMP浓度，能阻断TNF的产生，甚至比已酮可可碱作用更强。某些β受体拮抗剂，包括多巴酚丁胺(dobutamine)也可以通过增加细胞内cAMP的浓度来减少TNF的产生。皮质类固醇(corticosteroids)通过减少TNF mRNA的翻译活性能够减少TNF对刺激的反应性分泌。当巨噬细胞用内毒素刺激后，随即给予毫微克分子的糖皮质激素(地塞米松)，即可明显地抑制TNF基因的转录、TNF mRNA的翻译，阻止TNF合成。大剂量应用虽然可以阻止TNF合成，但却能引起持久的非特异性的免疫抑制。但是，当mRNA转译已经开始进行，糖皮质激素则不起作用。这一结果似乎可以解释临床上在败血症已经进展的情况下使用糖皮质激素作用甚差的原因之一。
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为了达到阻断或削弱细胞因子的作用，目前要用三类物质，①抗体，包括抗细胞因子抗体或抗受体抗体可影响细胞因子的释放。例如：抗肿瘤因子抗体(Anti-TNF)、受体抗体(Anti-IL-IR)、抗白细胞介素1抗体(Anti-IL-1)等。②抑制物，即受体的细胞外片段脱落，进入血循环后与相应的细胞因子相结合，阻止生物效应的产生。例如：可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)、可溶性(sIL-IR)等。③受体拮抗物，即某些类细胞因子分子与相应的受体结合，使信息的转录机制无法启动。例如：白细胞介素1受体拮抗剂(IL-IRa)、血小板活化因子受体拮抗剂(PAFa)等。目前世界范围内正在就不同细胞因子的抗体、抑制物或受体拮抗剂对特定的病人群体进行前瞻性随机对照的临床试验研究。其中作用明确、疗效肯定的有TNF-α单克隆抗体(TNF-MAb)-CB006单抗、IL-1受体拮抗剂(IL-Ira)和PAF受体拮抗剂(PAFa)，分别已进入Ⅰ～Ⅲ期临床。
3.3 作用于效应器的治疗
, http://www.100md.com 在微循环和组织水平，针对引起组织损伤的特异效应者如中性白细胞、氧化剂和蛋白酶、黄嘌呤氧化酶产氧化剂等进行治疗有潜在可行性；还要设法预防和限制中性白细胞-内皮细胞的相互作用。活化中性粒细胞在肺和其它器官中的聚集在ARDS、MODS的病理生理机制中起关键作用。中性粒细胞表面的膜糖脂CO11-CD18复合物在介导白细胞向内皮细胞的粘附过程中起特别重要作用。抗CD18单克隆抗体能够阻断由内毒素、IL-1和TNF诱发的中性粒细胞-内皮细胞的粘附。也有应用抗内皮细胞间粘附分子(ICAM-1)和内皮细胞白细胞粘附分子(ELAM-1)的抗体来防止中性粒细胞粘附到内皮细胞上的实验研究，另外一些辅助治疗措施包括环氧化酶抑制剂(如类固醇抗炎药布洛芬、消炎痛和Medofenamate等)、白三烯抑制剂、补体抑制剂(如Cl抑制剂、C4a抗体等)、钙通道阻滞剂、磷脂酶A2单克隆抗体、前列腺素类(PGE1、PGI2)、免疫调节剂(IFN-γ、GM-CSF、胸腺啧丁等)以及其他中性白细胞抑制剂(腺苷、氨苯矾、去铁敏等)和多种氧自由基清除剂(SOD、CAT、Allopurine、VC、VE)等等。目前尚处于实验研究或初期临床应用阶段。
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3.4 中医药防治MODS
近年来在治疗方面最引人注目的是针对脓毒症和MODS的发病机制所进行的大规模抗炎治疗的研究。虽然这些对抗介质的治疗能够在一定程度上对实验动物和临床病人提供保护，但炎症反应以至MODS是多种介质综合作用的结果，一旦瀑布反应启动，很难指望几种“单抗”就能有效地遏制MODS的发展。就在西方学者热衷于介质研究的同时，我国的中西医结合工作者却独辟蹊径，开始了应用中医药进行防治MODS的尝试，结果令人满意。主要是应用中医的清热解毒、通里攻下、活血化淤等中医治疗大法，通过清除内毒素、保护肠道屏障、拮抗炎性细胞因子、提高机体免疫力、增加器官功能贮备等途径，起到了“菌毒并治”、“釜底抽薪”的功效，进而防治MODS。
MODS的中西医结合防治的研究已经取得了不少进展，但还有许多方面需要进一步深入研究。目前中药的应用和机理的探讨同步进行，以法定方，以方选药；从成方到复方再到单味药，最后必定发现确切的方剂和药味；药物的剂型还不能满足当前体内外研究的需要。在研究的手段上还需要积极利用现代科学技术的手段和方法，特别是分子生物学、病理生理学等。另外，对于中医药对内毒素增敏系统、对巨噬细胞活化后细胞内的信号传递、对内皮细胞和PMN的相互作用、对效应细胞细胞凋亡的影响以及对肠道屏障保护作用的细胞分子生物学机制等方面还需进行深入研究。
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MODS主要是因感染、损伤、缺血等因素刺激引起的机体炎症反应失控所导致的多器官损伤，多种炎症介质参与是发病关键。它实质上是一种“介质病”。在细胞因子之间、细胞因子与其它介质之间存在着复杂的连锁反应和网络联系。试图通过阻抑这些细胞因子的产生和作用以预防MODS的发生或在MODS已经发生后阻断其序贯性，为其治疗开辟了新的途径。但没有任何一种疗法或制剂能作为解决MODS所有问题的“万能钥匙”(mgaic bullet)，多种方法或制剂的联合应用(鸡尾酒式综合疗法cooktail therapy)是最好的途径。同时，还要注意到这些细胞因子在过量时对机体有害，但低水平的细胞因子对环境稳定却有着重要调节作用。因此，治疗时还要考虑到一种微妙的平衡，要以消除有害反应，恢复机体调控为手段达到治疗目的。
收稿：1999-06-25，修回：1999-12-30, 百拇医药
单位：陈海龙 关凤林(大连医科大学附属第一医院普外科，116011)；吴咸中(天津市中西医结合急腹症研究所)
关键词：
中国急救医学000764 多器官功能不全综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)是当今国际医学界所共同瞩目的研究热点，是外科学步入21世纪所面临的最大挑战，已成为ICU中死亡的主要原因。在过去的20余年里，人们对多器官功能不全综合征的研究付出了较大的努力，取得了不少进展，本文参阅新近国内外文献和我们自己的研究体会就其热点问题进行分析，并对其发展趋势作一展望。
1 多器官功能不全综合征命名的改变及其意义
多器官衰竭综合征最初是由Tilney于1973年提出来的，称之为“序贯性系统衰竭”(sequential system failure)的概念。1975年，Baue在著名的Arch Surg杂志上撰文提出严重的生理损害可以导致远隔器官损伤，因此命名为“多发性、进行性或序贯性系统衰竭”(multiple,progressive,or sequential system organ failure)并称之为“70年代综合征”(A syndrome of the 1970’s)。随后不久，1980年，Eiseman和Fry等分别命名为“多器官衰竭”(multiple organ failure,MOF)和“多系统器官功能衰竭”(multiple system organ failure,MSOF)，也成为二十年来学术界较为通用的名称沿用至今。1992年美国胸外医师学会和危重病学会(ACCP/SCCM)共同倡议将沿用多年的多系统器官功能衰竭(MSOF)改称为多器官功能不全综合征(MODS)，指机体遭受严重创伤、休克、感染等急性损害24小时后，同时或序贯出现两个以上系统或器官功能障碍以致不能维持内环境稳定的临床综合征。由于MSOF过分强调严格器官衰竭的诊断标准，不利于衰竭前的早期预警和治疗，作出诊断往往为时已晚。所以ACCP/SCCM遂倡议不再拘泥于原有的诊断指标，将MSOF改为MODS。于此同时，ACCP/SCCM还提出了一个新概念—全身性炎症反应综合征(sestemic inflammation response syndrome，SIRS)，系指致病因素作用于机体引起的全身性炎症反应。感染因素和非感染因素都可能引发SIRS，其本质是机体对原发打击因素作出的过度炎症反应。MODS既包括某些器官完全衰竭，也包括在SIRS的基础上出现2个或2个以上器官功能不断减退并超出正常值，强调其动态性和可逆性。MSOF只是狭义地反应了这个病程的终结，却没有揭示它的本质和特征。将MSOF改称为MODS，表明人们正式确认应从病程发展的总体上看待这个综合征，而不是仅仅着眼于器官衰竭这个病程的终点。这一转变反映了人们对这个综合征的发病机理认识的进步，并且毫无疑问地预示着治疗将比过去更加积极和主动。
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2 多器官功能不全综合征发病机理的研究进展
20多年的临床观察和探讨已经揭示MODS的发病机理和临床特点与其他器官衰竭不同。深入的基础性研究已使人们对其发病机理的认识渐趋一致，达成了“失控的全身炎症反应”的共识。1985年Goris在应用ZymosanA腹腔注射所制备的大鼠MODS模型进行研究后指出，MODS并非一定由细菌及其毒素所致，可能由全身炎症反应引起。由此出现了人们认识上的进步和飞跃。炎症反应本来是机体对抗外来致病因素侵袭的保护性反应，但若过分强烈，机体炎症反应失去控制，必将引起内环境稳定失衡、细胞凋亡、免疫抑制、脓毒症休克、器官功能不全。即机体在遭受细菌或内毒素的攻击下，单核-巨噬细胞系统活化从而过度表达、产生和释放大量的炎症介质，涌入体循环，进而产生持续性全身炎症反应瀑布或炎性细胞因子风暴。这种炎症反应可以不断自我加强，以致失去控制，最终导致MODS，引起MSOF和死亡。MODS主要是因机体炎症反应失控所导致的器官损伤，多种炎症介质参与是发病的关键，因此MODS在本质上应视为一种“介质病”。参与炎症反应的介质有多种，包括多种炎症细胞因子(TNF1a、ILs、PAF、LTs、EDRF、VPF等)，多种炎性介质(PGs、C3a、C5a等)以及氧自由基(1O2、O2-、H2O2、OH-)和一氧化氮(NO)等成百上千种。它们的释出和相互作用可以形成相互重叠的病理生理过程，包括内皮细胞炎症反应、血液高凝及微血栓形成、异常的血液循环状态、心肌抑制和高代谢反应等，从而构成了脓毒性反应和MODS的病理基础。
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在这个过程中，或者说在全身性炎症反应瀑布中，细菌内毒素/或脂多糖(LPS)是最重要的刺激或诱发因素，是这个连锁反应的“扳机”(Trigger)。当LPS与血循环中的LPS结合蛋白((LBP)相结合而形成LPS-LBP复合物后，就要以与单核-巨噬细胞表面的受体CD14分子相结合，启动细胞内信号传递系统而促使这些细胞表达、合成核释放多种炎症介质，通过自分泌、旁分泌和内分泌途径，作用于中性粒细胞、内皮细胞和多种器官组织细胞，促使急性相关蛋白生成、氧自由基释放、凝血途径启动、器官功能障碍。
目前，肠道屏障功能已引起了人们极大的兴趣和关注。肠道是机体最大的细菌和内毒素贮存库。正常情况下，生理机能完整的肠粘膜对肠道中的细菌和内毒素构成屏障作用，使其不能进入体内。在创伤和感染等应激情况下，肠道的屏障功能受到削弱或损害，就可使大量的细菌和内毒素经由门静脉和肠系膜淋巴系统侵入体循环，造成肠源性内毒素血症(endotoxemia)和细菌移位(baterial translocation)，并在一定条件下激发细胞因子和其它炎症介质的连锁反应，引起全身各器官的损害。因此，Marshall等将肠道称之为“创伤后多器功能衰竭的起源”，Wilmore将肠道称之为“外科应激条件下的中心器官(central organ)”。
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根据一系列体内外研究，显示肠屏障功能状态、枯否细胞功能、超高代谢反应与远处器官损伤之间存在重要的临床关系。肠源性内毒素能调节枯否细胞活动，使之释放能调节肝细胞功能的内源性介质。而肝脏的网状内皮系统，在清除从门静脉来的细菌或内毒素中起重要作用，它的损害会允许肠源性细菌或内毒素到达全身循环而增加肠屏障功能衰竭的全身影响。因此，在MODS的发生和发展过程中，肠道的屏障功能以及肠-肝-肺轴的功能状态值得进一步深入研究。
近几年来对MODS发病机理的研究已建立四个假说：感染假说、巨噬细胞(细胞因子)假说、微循环障碍(氧自由基)假说和肠道假说。这四个假说显然不是孤立的，很多内容相互关联，相互重叠。感染(内毒素)、坏死组织的存在(炎症反应)或休克(氧供不足)均可直接破坏机体正常内环境的稳定性，继而肠道屏障功能受损，内毒素血症产生，激活单核-巨噬细胞系统，产生和释放多种体液介质和炎性细胞因子，器官氧供不足，后两者反过来又损伤肠粘膜屏障，并直接或间接引起受损器官的功能不全或衰竭。其中细胞因子和各种体液介质的作用甚为重要，也可以说MODS是各种细胞因子和炎性介质作用总和的结果。
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细胞凋亡(apoptosis)，又称程序化细胞死亡(programmed cell de th,PCD)，是近年医学界的研究热点。凋亡和坏死是细胞死亡的两种基本方式。凋亡是细胞主动死亡过程，需要基因的转录和蛋白质的表达；坏死则是细胞的被动死亡。凋亡过程不引起机体炎症反应，凋亡细胞形成凋亡小体，被吞噬细胞识别、吞噬，吞噬后吞噬细胞不被激活；而细胞坏死后破裂，放出内容物，引起机体炎症反应。研究表明，细胞凋亡不仅是在生理状态下对细胞的选择、分化及衰老细胞的清除，而且参与多种疾病的发病过程。传统的观点认为，在严重感染、创伤和休克等急性过程中，机体组织细胞因缺血、缺氧及继发性损害常发生坏死，但近年来人们已开始注意到在MODS的发生中细胞凋亡的作用。对于脏器血管内皮细胞的凋亡增加，致使微血管通透性增加，炎症细胞聚集，炎症反应增强，也可能是继发性出血、坏死和DIC的原因之一；对于肠、肝、心、肾等器官的实质细胞的凋亡的大量发生可能直接使器官功能减退、不全甚至衰竭；对于胸腺细胞、淋巴细胞等由于凋亡增加而数目减少导致免疫低下，对细菌内毒素等的易感性增加而进一步导致MODS的发生；MODS过程中的炎症效应细胞如单核巨噬细胞、枯否细胞等大量增殖，被激活后可产生大量细胞因子，发挥各种效应；浸润于组织内的PMN则通过呼吸爆发释放氧自由基等毒性介质达到损害组织、扩大炎症的效果。后两种炎症细胞过度增生后，机体通过凋亡后吞噬的方式将其清除，但若凋亡延迟或凋亡得不到及时吞噬而发生迟发性坏死，都必将导致炎症的扩大，进而发生失控的全身性炎症反应和MODS。因此细胞凋亡不仅参与了MODS，而且可能在MODS的发生发展中扮演了重要角色。对细胞凋亡的重视，将使我们对MODS的认识再深入一步，更将有可能使我们发现对MODS防治的新途径。
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3 从炎症介质角度对多器官功能不全综合征进行治疗的新途径
MODS已经被认为是一种“介质病”(a disease of mediators)，在与机体过度释放众多的炎症介质所引起的的炎症反应失控，激发连锁反应导致远距离器官功能障碍或衰竭。在某些情况下，单纯的抗生素治疗或者外科手术引流可能无济于事。所以MODS的治疗除了控制感染、妥善供氧和器官支持等措施外，还要设法阻断或削弱炎症介质对靶细胞的作用，打破连锁反应和恶性循环，逆转炎症反应的病理进程，减轻组织器官损害，从而促进MODS的临床救治工作。介质疗法就是针对潜在启动因子、全身性介质、增效因子和损伤效应器的可能治疗方法。
3.1 针对潜在启动因子的疗法——抗内毒素治疗
抗内毒素疗法的吸引力在于以下几点：①内毒素可能是炎症连锁反应的潜在启动因子，能激活中性粒细胞和单核巨噬细胞释放炎症介质，并能激活补体和直接损害内皮细胞。②在脓毒症、ARDS或脓毒性休克等临床情况下，内毒素血症是比阳性细菌培养更准确的预警指标。③临床和实验研究已经证实，全身应用抗生素后，由于细菌细胞释放内毒素使血浆内毒水平明显升高。败血症或感染的病人发生ARDS或MODS时，即使给予足量抗生素并不能增加病人的生存；在某些G-脓毒症病人中，抗内毒素治疗与抗生素联用，通过切断或控制脓毒性反应可以增加生存率。已证实在脓毒症病人中，用不同的内毒素单克隆抗体能增加脓毒症病人的生存率。
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目前已获得两种极有前景的抗内毒素单克隆抗体制剂：E5和HA-1A。E5是直接针对脂多糖类脂A(Lipid A)的鼠IgM抗体，它可以同各种与临床有关的G-的脂多糖结合。在小鼠，它可以对抗致命性大肠杆菌J5内毒素。人对E5抗体治疗完全能够耐受。HA-1A是一种内毒素核心糖脂的人单克隆抗体。实验证实，HA-IA能使G-菌血症病人的死亡率从40%下降至30%。它们的不足之外在于仅对一部分G-细菌感染的病人有效，而且在病情严重时，并不能影响已激活的巨噬细胞和已分泌的细胞因子。因此，在治疗中，并不排除需要阻断TNF、IL-1及其它介质。
新近又发现LBP和CD14系统是体内增敏内毒素细胞应答反应的重要环节之一，它在机体失控的炎症反应、MODS发生中可能具有一定意义，其免疫调理研究可能为严重感染并发症的防治开辟新的途径。目前，应用抗LBP抗体、抗CD14 抗体和sCD14干预LBP的作用过程，均显示有一定的治疗效果。杀菌/通透性增加蛋白(BPI)对内毒素的脂多糖分子具有高度亲和力，可有效阻止脂多糖激发的一系列免疫病理反应，对致死性内毒素血症具有保护性拮抗作用。BPI强有力的中和内毒素及杀灭G-菌，脓毒症及相关疾病的治疗可能具有广阔的应用前景。
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3.2 针对全身性介质的治疗—抗细胞因子疗法
抗细胞因子疗法有两种对策，一是抑制或减少细胞因子的合成和释放；二是削弱或阻断细胞因子的作用。
已经发现，细胞内cAMP水平的增加可能通过某种未知的机制阻断TNF基因的转录活性，从而降低LPS刺激后TNF mRNA的扩增。已酮可可碱(pentoxifyline)通过增加细胞内cAMP的浓度，在动物模型和人志愿者中能明显减少TNF的产生。氨吡酮(amrinone)是一种磷酸二酯酶同功酶Ⅲ的选择性抑制剂，能增加细胞内cAMP浓度，能阻断TNF的产生，甚至比已酮可可碱作用更强。某些β受体拮抗剂，包括多巴酚丁胺(dobutamine)也可以通过增加细胞内cAMP的浓度来减少TNF的产生。皮质类固醇(corticosteroids)通过减少TNF mRNA的翻译活性能够减少TNF对刺激的反应性分泌。当巨噬细胞用内毒素刺激后，随即给予毫微克分子的糖皮质激素(地塞米松)，即可明显地抑制TNF基因的转录、TNF mRNA的翻译，阻止TNF合成。大剂量应用虽然可以阻止TNF合成，但却能引起持久的非特异性的免疫抑制。但是，当mRNA转译已经开始进行，糖皮质激素则不起作用。这一结果似乎可以解释临床上在败血症已经进展的情况下使用糖皮质激素作用甚差的原因之一。
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为了达到阻断或削弱细胞因子的作用，目前要用三类物质，①抗体，包括抗细胞因子抗体或抗受体抗体可影响细胞因子的释放。例如：抗肿瘤因子抗体(Anti-TNF)、受体抗体(Anti-IL-IR)、抗白细胞介素1抗体(Anti-IL-1)等。②抑制物，即受体的细胞外片段脱落，进入血循环后与相应的细胞因子相结合，阻止生物效应的产生。例如：可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)、可溶性(sIL-IR)等。③受体拮抗物，即某些类细胞因子分子与相应的受体结合，使信息的转录机制无法启动。例如：白细胞介素1受体拮抗剂(IL-IRa)、血小板活化因子受体拮抗剂(PAFa)等。目前世界范围内正在就不同细胞因子的抗体、抑制物或受体拮抗剂对特定的病人群体进行前瞻性随机对照的临床试验研究。其中作用明确、疗效肯定的有TNF-α单克隆抗体(TNF-MAb)-CB006单抗、IL-1受体拮抗剂(IL-Ira)和PAF受体拮抗剂(PAFa)，分别已进入Ⅰ～Ⅲ期临床。
3.3 作用于效应器的治疗
, http://www.100md.com 在微循环和组织水平，针对引起组织损伤的特异效应者如中性白细胞、氧化剂和蛋白酶、黄嘌呤氧化酶产氧化剂等进行治疗有潜在可行性；还要设法预防和限制中性白细胞-内皮细胞的相互作用。活化中性粒细胞在肺和其它器官中的聚集在ARDS、MODS的病理生理机制中起关键作用。中性粒细胞表面的膜糖脂CO11-CD18复合物在介导白细胞向内皮细胞的粘附过程中起特别重要作用。抗CD18单克隆抗体能够阻断由内毒素、IL-1和TNF诱发的中性粒细胞-内皮细胞的粘附。也有应用抗内皮细胞间粘附分子(ICAM-1)和内皮细胞白细胞粘附分子(ELAM-1)的抗体来防止中性粒细胞粘附到内皮细胞上的实验研究，另外一些辅助治疗措施包括环氧化酶抑制剂(如类固醇抗炎药布洛芬、消炎痛和Medofenamate等)、白三烯抑制剂、补体抑制剂(如Cl抑制剂、C4a抗体等)、钙通道阻滞剂、磷脂酶A2单克隆抗体、前列腺素类(PGE1、PGI2)、免疫调节剂(IFN-γ、GM-CSF、胸腺啧丁等)以及其他中性白细胞抑制剂(腺苷、氨苯矾、去铁敏等)和多种氧自由基清除剂(SOD、CAT、Allopurine、VC、VE)等等。目前尚处于实验研究或初期临床应用阶段。
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3.4 中医药防治MODS
近年来在治疗方面最引人注目的是针对脓毒症和MODS的发病机制所进行的大规模抗炎治疗的研究。虽然这些对抗介质的治疗能够在一定程度上对实验动物和临床病人提供保护，但炎症反应以至MODS是多种介质综合作用的结果，一旦瀑布反应启动，很难指望几种“单抗”就能有效地遏制MODS的发展。就在西方学者热衷于介质研究的同时，我国的中西医结合工作者却独辟蹊径，开始了应用中医药进行防治MODS的尝试，结果令人满意。主要是应用中医的清热解毒、通里攻下、活血化淤等中医治疗大法，通过清除内毒素、保护肠道屏障、拮抗炎性细胞因子、提高机体免疫力、增加器官功能贮备等途径，起到了“菌毒并治”、“釜底抽薪”的功效，进而防治MODS。
MODS的中西医结合防治的研究已经取得了不少进展，但还有许多方面需要进一步深入研究。目前中药的应用和机理的探讨同步进行，以法定方，以方选药；从成方到复方再到单味药，最后必定发现确切的方剂和药味；药物的剂型还不能满足当前体内外研究的需要。在研究的手段上还需要积极利用现代科学技术的手段和方法，特别是分子生物学、病理生理学等。另外，对于中医药对内毒素增敏系统、对巨噬细胞活化后细胞内的信号传递、对内皮细胞和PMN的相互作用、对效应细胞细胞凋亡的影响以及对肠道屏障保护作用的细胞分子生物学机制等方面还需进行深入研究。
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MODS主要是因感染、损伤、缺血等因素刺激引起的机体炎症反应失控所导致的多器官损伤，多种炎症介质参与是发病关键。它实质上是一种“介质病”。在细胞因子之间、细胞因子与其它介质之间存在着复杂的连锁反应和网络联系。试图通过阻抑这些细胞因子的产生和作用以预防MODS的发生或在MODS已经发生后阻断其序贯性，为其治疗开辟了新的途径。但没有任何一种疗法或制剂能作为解决MODS所有问题的“万能钥匙”(mgaic bullet)，多种方法或制剂的联合应用(鸡尾酒式综合疗法cooktail therapy)是最好的途径。同时，还要注意到这些细胞因子在过量时对机体有害，但低水平的细胞因子对环境稳定却有着重要调节作用。因此，治疗时还要考虑到一种微妙的平衡，要以消除有害反应，恢复机体调控为手段达到治疗目的。
收稿：1999-06-25，修回：1999-12-30, 百拇医药