肉毒毒素的临床应用及抵抗的产生
作者：韩筱玉 杨小鸿
单位：兰州军区兰州总医院，兰州 730050
关键词：肉毒毒素；适应证；抵抗
西北国防医学杂志990324 中图分类号：Q 936 文献标识码：A 文章编号：1007-8622(1999)03-0214-02
肉毒毒素(BOTOX)最早用于治疗斜视，后治疗眼睑和面肌痉挛，疗效较好。治疗病例逐年增加，对其研究也逐步深入，本文就作用机理、临床应用、剂量及疗效等方面的进展进行综述。
1 作用机理
BOTOX是肉毒梭状杆菌在生长繁殖过程中产生的一种外毒素，属于高分子蛋白神经毒素。BOTOX注射于肌肉内后，迅速而有力地与突触前胆碱能神经终板结合，减少周围运动神经末梢和神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，抑制细胞外乙酰胆碱，造成肌肉松弛和麻痹。它不影响神经或肌肉的电刺激感应性或传导性。注射后几小时即可见到终板电位麻痹，但临床效果延迟发生。电生理研究发现[1]，BOTOX是通过注射侧传入纤维和传出的alpha运动神经元双重作用，达到症状改善。
, 百拇医药
2 适应证
2.1 锥体外系疾病：治疗面肌和眼睑痉挛病例最多，有效率达90%以上，BOTOX注射已是痉挛性斜颈的一线治疗方法，可以减轻疼痛，使头部姿势恢复正常。BOTOX注射可使痉挛性构音障碍者语言和声音功能明显改善[2]；注射于甲状软骨，可使咽喉肌张力障碍所致严重呼吸困难得以改善[3]；注射于颏舌肌，治疗由于口下颌肌张力障碍或Meige′s综合征引起的舌前突，有效期15±2周[4]。治疗书写痉挛[5]、单纯性头部或手震颤病例均有报告[6]。Pacchetti等治疗30例帕金森氏病并发的肌张力障碍，21例3～7月内疼痛完全消失，肌张力减低，行走姿势改善。
2.2 锥体系疾病：Pascual等[7]治疗39例小儿脑瘫，70%功能有中度以上改善，痉挛症状明显减轻，技巧性运动改善，疗效维持4～4.5个月。Heinen报告1例6个月小儿，因胸腰部脊膜膨出，引起双下肢严重的间歇性肌张力障碍性姿势及进行性肌张力亢进，治疗后症状显著改善。
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2.3 其他神经系统疾病：对特发性小脑震颤的肢体运动功能和疼痛的减轻均有效[8]。
2.4 非神经系疾病：Ascher等[9]用BOTOX注射，治疗19例眉间和眶周有较深皱纹者，注射区皱纹明显减少，局部皮肤光滑。Shaari等[10]根据BOTOX是一种胆碱能阻滞剂的理论，推理它可以阻滞鼻液分泌，用4只雄性犬作实验，将浸泡过BOTOX的纱布填塞于左鼻腔1 h，右鼻腔用盐水纱布填塞对照。6 d后分别从鼻前庭收集鼻液，BOTOX充填侧鼻液平均较对侧减少41%。由此认为BOTOX可用于治疗人的血管运动性鼻炎。Adler等[11]给3例颈脊髓脊神经根病、1例第5颈椎骨折患者，手术前注射BOTOX，结果可改善颈椎融合的稳定性，促进术后恢复。
3 治疗剂量和途径
用药剂量差异较大，主要取决于不同病种、肌肉大小、注射部位、BOTOX种类和各国用药习惯。痉挛性构音障碍注射于后环杓肌，每次仅用1.25～5 U。痉挛性斜颈病人每次平均用量在51.3～450 U不等。帕金森氏病每次每块肌肉用到40 U。头部震颤每次每块颈肌高达107±38 U。
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BOTOX为粉针剂，注射前用生理盐水稀释，可依据不同肌肉、所需剂量，稀释成不同浓度，每位点注射0.1～0.3 ml。除作动物实验治疗血管运动性鼻炎是用BOTOX浸泡过的纱布填塞于鼻腔，其他疾病治疗均为肌肉内注射。细小或深部肌肉应在EMG引导下注射。
4 疗 效
临床有效率40%～100%，痉挛性斜颈病人主观疼痛改善优于客观症状，76.4%疼痛消失，头位改善者64.3%。治疗后1～3 d见效，7 d达高峰期，疗效维持12～19周。注射后如复发，可再次用药，重复注射不使疗效下降。可于第一次治疗后，症状复发时再做第二次治疗，亦可1周内连续注射2次。
早期治疗失败原因：①药物储藏不当；②毒素组成不当。后期失败原因：①剂量不足；②注射肌肉不适当；③肌张力障碍恶化或类型改变；④可能有深部肌肉受累，而注射深度不够；⑤发生肌萎缩；⑥产生特异性抗体。
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5 关于抵抗的产生
BOTOX依不同抗原，分为A、B、C、D、E、F、G7型，A型最早用于临床，90年代后发现用A型可出现抵抗，先后有B型[12]、C型[13]和F型[14]用于临床。目前我国只有A型。
开始认为反复用无抗药性，后逐步发现一些病人注射BOTOX A后，症状无改善。这类病人分2种情况，一种是第一次治疗就无效，称原发性抵抗，另一种是开始治疗有效，几次治疗后，再治疗无效，称继发性抵抗，发生率约为5%～10%[15]。继发性抵抗者血清抗体阳性率0%～60%。抗体阳性率差异如此大的原因：①同一疾病的异种病人，需要不同剂量的BOTOX A；②抗体检测方法不同。
5.1 抵抗产生的原因：原发性抵抗原因不明，多见于病程长、痉挛重、一次用量不足者。继发性抵抗者常在血清中查到抗体，抗体阻滞BOTOX A与突触神经终板结合，妨碍其生物活性作用。但Sankhla的继发性抵抗病例，无一例查到抗体。说明继发性抵抗并不都是由抗体所致。
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5.2 产生抗体的危险因素：①注射频率高，两次注射间隔时间短，使剂量堆积；②注射时使用Booster辅助剂；③每次治疗用较大剂量；④身体瘦小而使用与他人相同剂量，产生抵抗的危险性更大。各国1 ng BOTOX A所含毒素量也不尽相同，美国1 ng含毒素2.5 U，英国1 ng含毒素40 U。
5.3 测定抗体的方法：现测定抗体的方法有：①酶联免疫吸附试验(Elisa法)；②球联免疫诊断试验(Slida法)；③活体毒素中和试验。前两种方法阳性率高，中和试验阳性率低。
5.4 抵抗产生后的处理：BOTOX治疗各种肌张力障碍时，均可发生抵抗。用A型发生继发性抵抗者，改用其它型仍可有效，因为各型的抗原不同。但原发性抵抗者，改用其它型亦无效，说明原发性抵抗不是因毒素的类型所致，而是反应缺乏。少数病人虽然血清中检出抗体，继续用A型仍有效，可能是抗体滴度低，或与安慰作用有关。有的病人停药一段时间后，再用A型仍有效。
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Sloop等[16]通过EMG，注射前后测伸趾短肌M波波幅，绘出反应曲线，比较A型和B型疗效。发现用15～20 U A型产生的肌麻痹程度大于用B型320～480 U者；注射后11周B型组肌麻痹完全恢复，而A型组只18%恢复。B、C和F型所用剂量均大于A型，其麻痹维持时间亦较短。
6 不良反应
局部不良反应因注射部位不同有很大差异，常见局部不良反应有：睑下垂；眼睑闭合不能；暴露性角膜炎；眼干或泪液分泌过多；结膜炎；鼻唇沟不对称；轻度吞咽困难；过度呼吸；喉部轻度出血；轻度喘鸣；颈肌无力；注射部疼痛；声音嘶哑；吸入性肺炎。不良反应发生率12.9%～74%，不良反应多数较轻，且为一过性。
反复注射，局部有纤维化和肌萎缩。注射于颈肌者，从股外侧肌做肌肉活检，发现病人组萎缩的IIB型纤维较对照组增多，推测这种改变是由于BOTOX远距离作用，引起非治疗肌肉进行性变性样改变[17]，还可出现全身性肌无力、非注射肌肉的EMG异常、流感样综合征。
, http://www.100md.com
BOTOX治疗肌张力障碍疗效肯定，临床应用范围和治疗病例逐步增多，由于它是产生化学性失神经改变，所以疗效是暂时的，是一种症状性治疗。尽管早期认为它是一种安全、操作简单的治疗方法，但目前所观察到的不良反应越来越多，故应慎重选择病例。
作者简介：韩筱玉(1937-)，女，主任医师
参考文献：
[1]Giladi N.The mechanism of action of botulinum toxin type A in focal dystonia is most probably through ist dual effect on efferent(motor) and afferent pathways at the injected site[J].J Neurol Sci，1997，152：132-135.
, 百拇医药 [2]Garcia Ruiz PJ,Cenjor EC,Sanchez PR,et al.Laryngeal dystonia.Comparison of trascutaneous and transoral injection of botulinum toxin[J].Neurologia，1996，11：216-219.
[3]Zwirner P,Dressler D,Kruse E.Spasmodic larygeal dyspnea:a rare manifestation of larygeal dystonia[J].Eur Arch Otorhinolaryngol，1997，254：242-245.
[4]Charles PD,Davis TL,Shannon KM,et al.Tongue protrusion dystonia:treatment with botunum toxin[J].South MED J，1997，90：522-525.
, http://www.100md.com
[5]Wissel J,Kabus C,Wenzel E,et al.Botunum toxin in writer's cramp:objective response evaluation in 31 patients[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1996，61：172-175.
[6]Wissel J,Masuhr F,Schelosky L,et al. Quantitative assessment of botunum toxin treatment in 43 patients with head tremor[J].Mov Disord，1997，12：722-726.
[7]Pascual SI,Sanchez MP,Roche MC,et al.Botunum toxin as a treatment for infantile cerebral palsy[J].Rev Neurol.1997，25：1369-1375.
, http://www.100md.com
[8]Pullmon SL,Greene P,Fahn S,et al.Spproachtothe treatment to limb disorders with botulinum toxin A Experience with 187 patiebts[J].Arch Neurology，1996，53：617-624.
[9]Ascher B,Klap P,Marion MH,et al.Botulinum toxin in the treatment of frontogiabellar and periorhital wrinkles an initial study[J].Ann Chir Plast Esthet，1995，40：67-76.
[10]Shaari CM,Sanders I,Wu BL,et al.Rhinorrhea is decreased in dogs after nasal application of botulinum toxin[J].Otolaryngol Head Neck Surg，1995，112：566-571.
, http://www.100md.com
[11]Adler CH,Zimmerman RS,Lyons MK,et al.Perioperative use botulinum toxin for movement disorder induced spine disease[J].Mor Disord，1996，11：78-81.
[12]Truong DD,Cullis PA,O'Brien CF,et al.Botulinum toxin type B:evaluation of safety and tolerability in botulinum toxin type A-resistant cervical dystonia patients[J].Mov Disord，1997，12：772-775.
[13]Eleopra R,Tugnoli V,Rossetto O,et al.Botulinum neurotoxin serotype C:a novel effective botulinum toxin therapy in human[J].Neurosci Lett，1997，224：91-94.
, 百拇医药
[14]Sankhla C,Jankovic J,Duane D.Variabillty of the immunologic and clinical response in dystonic patients munoresistant to botulinum toxin[J].Mov disord，1998，13：150-154.
[15]Kessler KR,Benecke R.The EBD test-a clinical test for the detection of antibodies to botulinum toxin type A[J].Mov Disord，1997，12：95-99.
[16]Sloop RR,Cole BA,Escutin RO.Human response to botulinum toxin injection:type B compared with type A[J].Neurology，1997，49：189-194.
[17]Ansved T,Odergren T,Borg K.Muscle fiber atrophy in leg muscles after botulinum toxin type A treatment of cervical dystonis[J].Neurology，1997，48：1440-1442.
收稿日期：1999-03-23 修稿日期：1999-06-04, 百拇医药
单位：兰州军区兰州总医院，兰州 730050
关键词：肉毒毒素；适应证；抵抗
西北国防医学杂志990324 中图分类号：Q 936 文献标识码：A 文章编号：1007-8622(1999)03-0214-02
肉毒毒素(BOTOX)最早用于治疗斜视，后治疗眼睑和面肌痉挛，疗效较好。治疗病例逐年增加，对其研究也逐步深入，本文就作用机理、临床应用、剂量及疗效等方面的进展进行综述。
1 作用机理
BOTOX是肉毒梭状杆菌在生长繁殖过程中产生的一种外毒素，属于高分子蛋白神经毒素。BOTOX注射于肌肉内后，迅速而有力地与突触前胆碱能神经终板结合，减少周围运动神经末梢和神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，抑制细胞外乙酰胆碱，造成肌肉松弛和麻痹。它不影响神经或肌肉的电刺激感应性或传导性。注射后几小时即可见到终板电位麻痹，但临床效果延迟发生。电生理研究发现[1]，BOTOX是通过注射侧传入纤维和传出的alpha运动神经元双重作用，达到症状改善。
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2 适应证
2.1 锥体外系疾病：治疗面肌和眼睑痉挛病例最多，有效率达90%以上，BOTOX注射已是痉挛性斜颈的一线治疗方法，可以减轻疼痛，使头部姿势恢复正常。BOTOX注射可使痉挛性构音障碍者语言和声音功能明显改善[2]；注射于甲状软骨，可使咽喉肌张力障碍所致严重呼吸困难得以改善[3]；注射于颏舌肌，治疗由于口下颌肌张力障碍或Meige′s综合征引起的舌前突，有效期15±2周[4]。治疗书写痉挛[5]、单纯性头部或手震颤病例均有报告[6]。Pacchetti等治疗30例帕金森氏病并发的肌张力障碍，21例3～7月内疼痛完全消失，肌张力减低，行走姿势改善。
2.2 锥体系疾病：Pascual等[7]治疗39例小儿脑瘫，70%功能有中度以上改善，痉挛症状明显减轻，技巧性运动改善，疗效维持4～4.5个月。Heinen报告1例6个月小儿，因胸腰部脊膜膨出，引起双下肢严重的间歇性肌张力障碍性姿势及进行性肌张力亢进，治疗后症状显著改善。
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2.3 其他神经系统疾病：对特发性小脑震颤的肢体运动功能和疼痛的减轻均有效[8]。
2.4 非神经系疾病：Ascher等[9]用BOTOX注射，治疗19例眉间和眶周有较深皱纹者，注射区皱纹明显减少，局部皮肤光滑。Shaari等[10]根据BOTOX是一种胆碱能阻滞剂的理论，推理它可以阻滞鼻液分泌，用4只雄性犬作实验，将浸泡过BOTOX的纱布填塞于左鼻腔1 h，右鼻腔用盐水纱布填塞对照。6 d后分别从鼻前庭收集鼻液，BOTOX充填侧鼻液平均较对侧减少41%。由此认为BOTOX可用于治疗人的血管运动性鼻炎。Adler等[11]给3例颈脊髓脊神经根病、1例第5颈椎骨折患者，手术前注射BOTOX，结果可改善颈椎融合的稳定性，促进术后恢复。
3 治疗剂量和途径
用药剂量差异较大，主要取决于不同病种、肌肉大小、注射部位、BOTOX种类和各国用药习惯。痉挛性构音障碍注射于后环杓肌，每次仅用1.25～5 U。痉挛性斜颈病人每次平均用量在51.3～450 U不等。帕金森氏病每次每块肌肉用到40 U。头部震颤每次每块颈肌高达107±38 U。
, 百拇医药
BOTOX为粉针剂，注射前用生理盐水稀释，可依据不同肌肉、所需剂量，稀释成不同浓度，每位点注射0.1～0.3 ml。除作动物实验治疗血管运动性鼻炎是用BOTOX浸泡过的纱布填塞于鼻腔，其他疾病治疗均为肌肉内注射。细小或深部肌肉应在EMG引导下注射。
4 疗 效
临床有效率40%～100%，痉挛性斜颈病人主观疼痛改善优于客观症状，76.4%疼痛消失，头位改善者64.3%。治疗后1～3 d见效，7 d达高峰期，疗效维持12～19周。注射后如复发，可再次用药，重复注射不使疗效下降。可于第一次治疗后，症状复发时再做第二次治疗，亦可1周内连续注射2次。
早期治疗失败原因：①药物储藏不当；②毒素组成不当。后期失败原因：①剂量不足；②注射肌肉不适当；③肌张力障碍恶化或类型改变；④可能有深部肌肉受累，而注射深度不够；⑤发生肌萎缩；⑥产生特异性抗体。
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5 关于抵抗的产生
BOTOX依不同抗原，分为A、B、C、D、E、F、G7型，A型最早用于临床，90年代后发现用A型可出现抵抗，先后有B型[12]、C型[13]和F型[14]用于临床。目前我国只有A型。
开始认为反复用无抗药性，后逐步发现一些病人注射BOTOX A后，症状无改善。这类病人分2种情况，一种是第一次治疗就无效，称原发性抵抗，另一种是开始治疗有效，几次治疗后，再治疗无效，称继发性抵抗，发生率约为5%～10%[15]。继发性抵抗者血清抗体阳性率0%～60%。抗体阳性率差异如此大的原因：①同一疾病的异种病人，需要不同剂量的BOTOX A；②抗体检测方法不同。
5.1 抵抗产生的原因：原发性抵抗原因不明，多见于病程长、痉挛重、一次用量不足者。继发性抵抗者常在血清中查到抗体，抗体阻滞BOTOX A与突触神经终板结合，妨碍其生物活性作用。但Sankhla的继发性抵抗病例，无一例查到抗体。说明继发性抵抗并不都是由抗体所致。
, 百拇医药
5.2 产生抗体的危险因素：①注射频率高，两次注射间隔时间短，使剂量堆积；②注射时使用Booster辅助剂；③每次治疗用较大剂量；④身体瘦小而使用与他人相同剂量，产生抵抗的危险性更大。各国1 ng BOTOX A所含毒素量也不尽相同，美国1 ng含毒素2.5 U，英国1 ng含毒素40 U。
5.3 测定抗体的方法：现测定抗体的方法有：①酶联免疫吸附试验(Elisa法)；②球联免疫诊断试验(Slida法)；③活体毒素中和试验。前两种方法阳性率高，中和试验阳性率低。
5.4 抵抗产生后的处理：BOTOX治疗各种肌张力障碍时，均可发生抵抗。用A型发生继发性抵抗者，改用其它型仍可有效，因为各型的抗原不同。但原发性抵抗者，改用其它型亦无效，说明原发性抵抗不是因毒素的类型所致，而是反应缺乏。少数病人虽然血清中检出抗体，继续用A型仍有效，可能是抗体滴度低，或与安慰作用有关。有的病人停药一段时间后，再用A型仍有效。
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Sloop等[16]通过EMG，注射前后测伸趾短肌M波波幅，绘出反应曲线，比较A型和B型疗效。发现用15～20 U A型产生的肌麻痹程度大于用B型320～480 U者；注射后11周B型组肌麻痹完全恢复，而A型组只18%恢复。B、C和F型所用剂量均大于A型，其麻痹维持时间亦较短。
6 不良反应
局部不良反应因注射部位不同有很大差异，常见局部不良反应有：睑下垂；眼睑闭合不能；暴露性角膜炎；眼干或泪液分泌过多；结膜炎；鼻唇沟不对称；轻度吞咽困难；过度呼吸；喉部轻度出血；轻度喘鸣；颈肌无力；注射部疼痛；声音嘶哑；吸入性肺炎。不良反应发生率12.9%～74%，不良反应多数较轻，且为一过性。
反复注射，局部有纤维化和肌萎缩。注射于颈肌者，从股外侧肌做肌肉活检，发现病人组萎缩的IIB型纤维较对照组增多，推测这种改变是由于BOTOX远距离作用，引起非治疗肌肉进行性变性样改变[17]，还可出现全身性肌无力、非注射肌肉的EMG异常、流感样综合征。
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BOTOX治疗肌张力障碍疗效肯定，临床应用范围和治疗病例逐步增多，由于它是产生化学性失神经改变，所以疗效是暂时的，是一种症状性治疗。尽管早期认为它是一种安全、操作简单的治疗方法，但目前所观察到的不良反应越来越多，故应慎重选择病例。
作者简介：韩筱玉(1937-)，女，主任医师
参考文献：
[1]Giladi N.The mechanism of action of botulinum toxin type A in focal dystonia is most probably through ist dual effect on efferent(motor) and afferent pathways at the injected site[J].J Neurol Sci，1997，152：132-135.
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[7]Pascual SI,Sanchez MP,Roche MC,et al.Botunum toxin as a treatment for infantile cerebral palsy[J].Rev Neurol.1997，25：1369-1375.
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[9]Ascher B,Klap P,Marion MH,et al.Botulinum toxin in the treatment of frontogiabellar and periorhital wrinkles an initial study[J].Ann Chir Plast Esthet，1995，40：67-76.
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[12]Truong DD,Cullis PA,O'Brien CF,et al.Botulinum toxin type B:evaluation of safety and tolerability in botulinum toxin type A-resistant cervical dystonia patients[J].Mov Disord，1997，12：772-775.
[13]Eleopra R,Tugnoli V,Rossetto O,et al.Botulinum neurotoxin serotype C:a novel effective botulinum toxin therapy in human[J].Neurosci Lett，1997，224：91-94.
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[14]Sankhla C,Jankovic J,Duane D.Variabillty of the immunologic and clinical response in dystonic patients munoresistant to botulinum toxin[J].Mov disord，1998，13：150-154.
[15]Kessler KR,Benecke R.The EBD test-a clinical test for the detection of antibodies to botulinum toxin type A[J].Mov Disord，1997，12：95-99.
[16]Sloop RR,Cole BA,Escutin RO.Human response to botulinum toxin injection:type B compared with type A[J].Neurology，1997，49：189-194.
[17]Ansved T,Odergren T,Borg K.Muscle fiber atrophy in leg muscles after botulinum toxin type A treatment of cervical dystonis[J].Neurology，1997，48：1440-1442.
收稿日期：1999-03-23 修稿日期：1999-06-04, 百拇医药