经肝动脉介入性热疗对犬肝功的影响
作者：梁志会 王执民 张洪新 齐连君 郭卫平 王义清 倪代会 关彦 李文献
单位：梁志会(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)；王执民(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)；张洪新(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)；齐连君(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)；郭卫平(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)；王义清(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)；倪代会(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)
关键词：介入性热疗；肝功；数字减影血管造影
第四军医大学学报000412 摘 要:目的 研究60℃灌注液经肝动脉行灌注性热疗后，肝功各项指标的变化情 况，为临床灌注性热化疗提供安全数据. 方法 经犬肝动脉(n=10)灌注入60℃ 生理盐水200 mL，30 min 灌完. 分别于灌注前及灌注后1,3,5,7 d检查肝功的动态变化情况. 结果 DSA示肝动脉扩张，肝实质显影延迟；ALT,AST于灌注后开始升高(ALT 10倍、AST 3倍)，之后逐渐恢复，1 wk后全部恢复正常，而胆红素、白蛋白及γ-GT则无明显变化. 结 论 经肝动脉60℃介入性热疗对肝脏损伤轻微，临床应用此温度下的灌注性热化疗 是安全的.
, 百拇医药
中图号：R571.1 文献标识码：A
文章编号：1000-2790(2000)04-0430-03
Effect of interventional thermotherapy through hepatic artery on liver function in dogs
LIANG Zhi-Hui, WANG Zhi-Min, ZHANG Hong-Xin, QI Lian-Jun, GOU Wei-Ping, WAN G Yi-Qing, NI Dai-Hui, GUAN Yan, LI Wen-Xian
(Department of Interventional Radiology, Tangdu Hospital, Fourth Military Medica l University, Xi'an 710038，China)
, 百拇医药
Abstract: AIM To evaluate the injury of interventional the rmotherapy on live r tissue at 60℃ through hepatic artery. METHODS 200 mL salin e at 60℃ was perfused through hepatic artery in 30 minutes. Liver function was checked befor e perfusion and 1,3, 5 and 7 days after the perfusion. RESULTS DSA indicated a little dilation of hepatic artery and delayed image of hepatic parenchyma. AL T, AST became abnormal (ALT 10 times, AST 3 times ) after the perfusioncnbut reve rsed in a week, while BIL, ALB, γ-GT indicated no significant changes at all. CONCLUSION Interventional thermotherapy at 60℃ through hepati c artery resultsin minor injury on liver tissues, so it is safe in clinical appl ication.
, http://www.100md.com
Keywords:interventional thermotherapy； liver function ； digital substract angiography (DSA)
0引言
介入性热化疗(Interventional thermochemoth-
erapy)是在X线电视导引下，将导管选择性置于肿瘤供应动脉，然后灌注加热的化疗药液进行治疗的方法. 它既可以增加病灶局部药物浓度，减少全身毒副作用，又可以发挥高温对化疗的增敏作用[1]，从 而大大提高抗肿瘤效果. 但是灌注液的温度不能无限制地提高，因为在治疗过程中灌注液会向非瘤区分流，过高的温度必然会对正常组织产生一定的损伤. 由于深部脏器测温和控温技术的不成熟，目前只能通过控制灌注液温度的方法来实现热疗的高效安全. 关于灌注液的安全温度是多少，经检索国内外这方面的报道甚少，目前仅有杨继金粗略估计，安全范围应在50 ℃以下[2]. 我们经过一定的理论推算，认为安全温度应该在60℃. 介入性热疗 目前主要用于肝癌的治疗，我们就以与人比较接近的狗为对象，来研究60℃灌注药液对肝脏的损伤情况，为临床治疗提供较可靠的数据.
, http://www.100md.com
1 材料和方法
1.1 材料 德国Siemens公司生产的1250 mA,Polydoros-100附带 DSA的大功 率X线机,美国Cook公司生产的 RH5F导管、C15F导管、动脉穿刺针、动脉防漏套鞘及超滑导丝，恒温水浴箱，380 g.L-1泛影葡胺，速眠新合剂(846), 健康家犬10只， 质量 20±2 kg，雌雄不限，由本院实验外科提供.
1.2 方法 治疗前于清晨空腹条件下，从犬后肢浅静脉抽血2 mL，缓慢注入干燥管内，注意不要产生气泡并立即送检验科测定肝功各项指标. 然后进行介入性热疗：以846合剂对犬进行全麻，剂量0.13 mL.kg-1，臀部im，10 min左右麻醉成功. 将犬仰卧置于手术台 上，固定四肢. 右腹股沟区脱毛、消毒、铺单，以Seldinger技术从犬右侧股动脉穿刺. 确 认进入股动脉无误后，在导丝导引下送入RH5F导管，电视透视下于主动脉弓水平行导管塑形 ，第一腰椎上缘水平搜寻腹腔动脉. 注入少量760 g.L-1泛影葡胺确认为靶动脉后， 以超滑导丝导引，将导管选择性置于肝固有动脉. 760 g.L-1泛影葡胺15 mL，以3 mL.s -1的 速度注入，行正位DSA ( digital substract angiography), 曝光速度2帧/s. 以10 mL注射 器抽取水浴箱中恒温于60℃的生理盐水，经肝固有动脉进行匀速灌注. 每10 mL盐水于1.5 min推完，30 min总共灌入200 mL. 热疗完毕后再以相同浓度造影剂及相同速度行正位DSA，然后拔管，穿刺点处加压包扎. 治疗过程中若犬有清醒征兆，可肌注安定5 mg以确保治疗顺利进行. 由于个体差异，一些犬以C15F导管进行选择性操作比较容易. 热疗后1,3,5,7 d分别于清晨、空腹条件下从犬的后肢浅静脉抽血2 mL，测定肝功各项指标.
, 百拇医药
2 结果
热疗前后DSA的变化:灌注前，肝动脉期肝左、肝右动脉显影良好，肝实 质于第11帧(5.5 s)显影达到最为显著；进行热灌注后，肝动脉及肝左、肝右动脉略有扩 张，显影稍浓，肝实质于第14帧(7 s)显影最浓(Fig 1～3).
热疗后肝功的变化：热灌注后，犬的血丙氨酸转氨酶(ALT)，天门冬氨酸转氨酶(AST)明显升 高，1 wk后恢复正常，而γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)，白蛋白(ALB)，总胆红素(TBIL)未发 生明显变化(Fig 1).
图 1 导管到达肝固有动脉时的血管造影
Fig 1 Angiography when the catheter was in hepatic artery
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图 2 第5.5 s时肝实质显影
Fig 2 Image of hepatic parenchyma at 5.5 s
图 3 热疗后再次造影
Fig 3 Once more angiography after thermotherapy
A:Hepatic artery dilated; B:Image of hepatic parenchyam at 7 s.
3 讨论
体外实验已证明，将肿瘤均匀加热至43℃并维持 30 min具有最大的抗肿瘤效果而又不损伤正常组织[1]. 临床上对肿瘤热疗的加热要求是使肿瘤组织被均匀加热至41 ～45℃并维持一定时间[3]. 理论上，若人的体温以37℃计，那么60℃的灌注液注入肿瘤 局部时，混合后的温度应为(37+60)/2=48.5℃. 同时，考虑到推注过程中室温(恒温于25℃左右)对灌注液的冷却作用以及灌注液在导管中的散热，我们将热灌注后肝组织局部的温度估计为41～45℃，这是符合上述治疗标准的. 这就是试用60℃生理盐水进行灌注的原因. 另外，虽然介入性化疗已经广泛应用于全身各部位肿瘤，但介入性热化疗目前仅限于肝脏等少数器官，故本实验仅研究热疗对肝脏的损伤. 如Fig 1～3所示，热疗后，肝动脉及 肝 左、肝右动脉均有扩张，肝实质显影延迟，说明血流速度减慢. 临床上，瘤区血流速度减慢 具有非常重要的意义. 因为这意味着化疗药液在瘤区的滞留时间延长，从而更大程度地发挥 其杀伤肿瘤的作用. 关于上述血流动力学发生的原因，我们认为与武忠弼[4]的报 道相一致 ：组织受伤后，该部位的血流动力学变化按如下顺序发生：首先，动脉发生短暂收缩，时间 持续约3～5 min；随后，血管扩张，血流加速，这个过程随刺激强度的不同持续约10～30 mi n不等；而后，血流速度减慢.
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表 1 犬热疗后肝功指标动态变化
Tab 1 changes of liver function before and after thermotherapy Liver
Before
After therapy
function
therapy
1
3
5
7
ALT(u.L-1)
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38±5
362±11
125±9
80±3
35±6
AST(u.L-1)
50±4
123±10
85±9
61±6
46±6
γ-GT(u.L-1)
, 百拇医药
43±7
48±7
50±7
40±6
41±6
TBIL(μmol.L-1)
4±1
4±1
5±1
4±1
4±1
ALB(g.L-1)
, 百拇医药
36±8
36±8
38±8
32±7
33±6
反映肝组织受损伤的常见指标是ALT和AST. 本实验的结果表明，在进行介入热疗后 ， ALT,AST均可明显增高，ALT最多可升高10倍，AST可升高3倍，与热疗前相比有显著差异( P<0.01). 这说明肝组织受到了一定程度的损伤. 但对两个指标的动态监测表明，二者 的升 高是一过性的，很快即开始下降，至热疗后1 wk全部恢复至正常范围(P>0.05). 血清 γ-GT主 要来源于肝脏，它的提高主要提示肝细胞的坏死、癌变或肝硬变失代偿[5]. 热疗 前后γ-GT无明显差异(P<0.05)，提示无肝细胞坏死的发生. 合成白蛋白和清除血中 的胆 红素是肝脏重要的生理功能. 我们对白蛋白和血清胆红素进行了为期1 wk的监 测，未发生有 意义的变化(P>0.05). 综上所述，经过60℃的介入性热疗，犬的肝组织受到轻微的一 过性损伤，但无肝细胞坏死的发生，肝的正常生理功能亦未受到明显破坏.
, http://www.100md.com
本结果提示，临床上对肝癌患者应用经肝动脉60℃介入性热疗也是安全的. 原因如下：对肝癌患者的DSA研究结果表明，发生肝癌时肿瘤供血动脉增粗，流向肿瘤区域的血液明显增多，由于血流动力学上的虹吸现象[6]，流向非瘤区的血液(灌注 液)明显减少，对正常肝组织的损伤将相应减少. 在本实验中，当以60℃生理盐水经犬肝动脉进行热灌注时，肝脏仅发生轻微而可逆的损伤，对肝癌患者而言，由于其血流动力学的上述特点，肝脏的损伤将更小，即介入性热疗更为安全.
作者简介：梁志会(1971-)，男(汉族)，河北省石家庄市人. 硕士(导师王执民 ),住院医师. Tel.(029)3577754 Email.tdjrfsk@fmmu.edu.
关彦(第四军医大学唐都医院介入放射科,陕西 西安 710038)
李文献(第四军医大学唐都医院介入放射科,陕西 西安 710038)
, http://www.100md.com
参考文献:
[1] Murray TG. In vitro efficacy of carboplatin and hyperthe rmia in a murine r etinoblastoma cell line[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1997; 38(12):2 516-2522.
[2] 杨继金，朱永法. 经动脉热化疗治疗大鼠肝肿瘤[J]. 中华放射学杂志，1 995;29(5):331-333.
[3] 张天泽，徐光炜. 肿瘤学[M]. 上海:上海科技出版社，1995:781-790.
[4] 武忠弼. 病理学[M]. 北京:人民卫生出版社，1993:91-92.
[5] 王淑娟，周惠平. 现代实验诊断学手册[M]. 北京:北京医科大学. 中国 协和医科大学联合出版社，1990:332-340.
[6] 王执民，徐山淡. 用数字血管造影观察中晚期肝癌血液动力学改变的临床意 义[J]. 第四军医大学学报，1993;14(6):430-435.
收稿日期：1999-07-08; 修回日期：1999-10-27, http://www.100md.com
单位：梁志会(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)；王执民(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)；张洪新(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)；齐连君(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)；郭卫平(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)；王义清(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)；倪代会(第四军医大学唐都医院介入放射科 陕西 西安 710038)
关键词：介入性热疗；肝功；数字减影血管造影
第四军医大学学报000412 摘 要:目的 研究60℃灌注液经肝动脉行灌注性热疗后，肝功各项指标的变化情 况，为临床灌注性热化疗提供安全数据. 方法 经犬肝动脉(n=10)灌注入60℃ 生理盐水200 mL，30 min 灌完. 分别于灌注前及灌注后1,3,5,7 d检查肝功的动态变化情况. 结果 DSA示肝动脉扩张，肝实质显影延迟；ALT,AST于灌注后开始升高(ALT 10倍、AST 3倍)，之后逐渐恢复，1 wk后全部恢复正常，而胆红素、白蛋白及γ-GT则无明显变化. 结 论 经肝动脉60℃介入性热疗对肝脏损伤轻微，临床应用此温度下的灌注性热化疗 是安全的.
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中图号：R571.1 文献标识码：A
文章编号：1000-2790(2000)04-0430-03
Effect of interventional thermotherapy through hepatic artery on liver function in dogs
LIANG Zhi-Hui, WANG Zhi-Min, ZHANG Hong-Xin, QI Lian-Jun, GOU Wei-Ping, WAN G Yi-Qing, NI Dai-Hui, GUAN Yan, LI Wen-Xian
(Department of Interventional Radiology, Tangdu Hospital, Fourth Military Medica l University, Xi'an 710038，China)
, 百拇医药
Abstract: AIM To evaluate the injury of interventional the rmotherapy on live r tissue at 60℃ through hepatic artery. METHODS 200 mL salin e at 60℃ was perfused through hepatic artery in 30 minutes. Liver function was checked befor e perfusion and 1,3, 5 and 7 days after the perfusion. RESULTS DSA indicated a little dilation of hepatic artery and delayed image of hepatic parenchyma. AL T, AST became abnormal (ALT 10 times, AST 3 times ) after the perfusioncnbut reve rsed in a week, while BIL, ALB, γ-GT indicated no significant changes at all. CONCLUSION Interventional thermotherapy at 60℃ through hepati c artery resultsin minor injury on liver tissues, so it is safe in clinical appl ication.
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Keywords:interventional thermotherapy； liver function ； digital substract angiography (DSA)
0引言
介入性热化疗(Interventional thermochemoth-
erapy)是在X线电视导引下，将导管选择性置于肿瘤供应动脉，然后灌注加热的化疗药液进行治疗的方法. 它既可以增加病灶局部药物浓度，减少全身毒副作用，又可以发挥高温对化疗的增敏作用[1]，从 而大大提高抗肿瘤效果. 但是灌注液的温度不能无限制地提高，因为在治疗过程中灌注液会向非瘤区分流，过高的温度必然会对正常组织产生一定的损伤. 由于深部脏器测温和控温技术的不成熟，目前只能通过控制灌注液温度的方法来实现热疗的高效安全. 关于灌注液的安全温度是多少，经检索国内外这方面的报道甚少，目前仅有杨继金粗略估计，安全范围应在50 ℃以下[2]. 我们经过一定的理论推算，认为安全温度应该在60℃. 介入性热疗 目前主要用于肝癌的治疗，我们就以与人比较接近的狗为对象，来研究60℃灌注药液对肝脏的损伤情况，为临床治疗提供较可靠的数据.
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1 材料和方法
1.1 材料 德国Siemens公司生产的1250 mA,Polydoros-100附带 DSA的大功 率X线机,美国Cook公司生产的 RH5F导管、C15F导管、动脉穿刺针、动脉防漏套鞘及超滑导丝，恒温水浴箱，380 g.L-1泛影葡胺，速眠新合剂(846), 健康家犬10只， 质量 20±2 kg，雌雄不限，由本院实验外科提供.
1.2 方法 治疗前于清晨空腹条件下，从犬后肢浅静脉抽血2 mL，缓慢注入干燥管内，注意不要产生气泡并立即送检验科测定肝功各项指标. 然后进行介入性热疗：以846合剂对犬进行全麻，剂量0.13 mL.kg-1，臀部im，10 min左右麻醉成功. 将犬仰卧置于手术台 上，固定四肢. 右腹股沟区脱毛、消毒、铺单，以Seldinger技术从犬右侧股动脉穿刺. 确 认进入股动脉无误后，在导丝导引下送入RH5F导管，电视透视下于主动脉弓水平行导管塑形 ，第一腰椎上缘水平搜寻腹腔动脉. 注入少量760 g.L-1泛影葡胺确认为靶动脉后， 以超滑导丝导引，将导管选择性置于肝固有动脉. 760 g.L-1泛影葡胺15 mL，以3 mL.s -1的 速度注入，行正位DSA ( digital substract angiography), 曝光速度2帧/s. 以10 mL注射 器抽取水浴箱中恒温于60℃的生理盐水，经肝固有动脉进行匀速灌注. 每10 mL盐水于1.5 min推完，30 min总共灌入200 mL. 热疗完毕后再以相同浓度造影剂及相同速度行正位DSA，然后拔管，穿刺点处加压包扎. 治疗过程中若犬有清醒征兆，可肌注安定5 mg以确保治疗顺利进行. 由于个体差异，一些犬以C15F导管进行选择性操作比较容易. 热疗后1,3,5,7 d分别于清晨、空腹条件下从犬的后肢浅静脉抽血2 mL，测定肝功各项指标.
, 百拇医药
2 结果
热疗前后DSA的变化:灌注前，肝动脉期肝左、肝右动脉显影良好，肝实 质于第11帧(5.5 s)显影达到最为显著；进行热灌注后，肝动脉及肝左、肝右动脉略有扩 张，显影稍浓，肝实质于第14帧(7 s)显影最浓(Fig 1～3).
热疗后肝功的变化：热灌注后，犬的血丙氨酸转氨酶(ALT)，天门冬氨酸转氨酶(AST)明显升 高，1 wk后恢复正常，而γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)，白蛋白(ALB)，总胆红素(TBIL)未发 生明显变化(Fig 1).
图 1 导管到达肝固有动脉时的血管造影
Fig 1 Angiography when the catheter was in hepatic artery
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图 2 第5.5 s时肝实质显影
Fig 2 Image of hepatic parenchyma at 5.5 s
图 3 热疗后再次造影
Fig 3 Once more angiography after thermotherapy
A:Hepatic artery dilated; B:Image of hepatic parenchyam at 7 s.
3 讨论
体外实验已证明，将肿瘤均匀加热至43℃并维持 30 min具有最大的抗肿瘤效果而又不损伤正常组织[1]. 临床上对肿瘤热疗的加热要求是使肿瘤组织被均匀加热至41 ～45℃并维持一定时间[3]. 理论上，若人的体温以37℃计，那么60℃的灌注液注入肿瘤 局部时，混合后的温度应为(37+60)/2=48.5℃. 同时，考虑到推注过程中室温(恒温于25℃左右)对灌注液的冷却作用以及灌注液在导管中的散热，我们将热灌注后肝组织局部的温度估计为41～45℃，这是符合上述治疗标准的. 这就是试用60℃生理盐水进行灌注的原因. 另外，虽然介入性化疗已经广泛应用于全身各部位肿瘤，但介入性热化疗目前仅限于肝脏等少数器官，故本实验仅研究热疗对肝脏的损伤. 如Fig 1～3所示，热疗后，肝动脉及 肝 左、肝右动脉均有扩张，肝实质显影延迟，说明血流速度减慢. 临床上，瘤区血流速度减慢 具有非常重要的意义. 因为这意味着化疗药液在瘤区的滞留时间延长，从而更大程度地发挥 其杀伤肿瘤的作用. 关于上述血流动力学发生的原因，我们认为与武忠弼[4]的报 道相一致 ：组织受伤后，该部位的血流动力学变化按如下顺序发生：首先，动脉发生短暂收缩，时间 持续约3～5 min；随后，血管扩张，血流加速，这个过程随刺激强度的不同持续约10～30 mi n不等；而后，血流速度减慢.
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表 1 犬热疗后肝功指标动态变化
Tab 1 changes of liver function before and after thermotherapy Liver
Before
After therapy
function
therapy
1
3
5
7
ALT(u.L-1)
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38±5
362±11
125±9
80±3
35±6
AST(u.L-1)
50±4
123±10
85±9
61±6
46±6
γ-GT(u.L-1)
, 百拇医药
43±7
48±7
50±7
40±6
41±6
TBIL(μmol.L-1)
4±1
4±1
5±1
4±1
4±1
ALB(g.L-1)
, 百拇医药
36±8
36±8
38±8
32±7
33±6
反映肝组织受损伤的常见指标是ALT和AST. 本实验的结果表明，在进行介入热疗后 ， ALT,AST均可明显增高，ALT最多可升高10倍，AST可升高3倍，与热疗前相比有显著差异( P<0.01). 这说明肝组织受到了一定程度的损伤. 但对两个指标的动态监测表明，二者 的升 高是一过性的，很快即开始下降，至热疗后1 wk全部恢复至正常范围(P>0.05). 血清 γ-GT主 要来源于肝脏，它的提高主要提示肝细胞的坏死、癌变或肝硬变失代偿[5]. 热疗 前后γ-GT无明显差异(P<0.05)，提示无肝细胞坏死的发生. 合成白蛋白和清除血中 的胆 红素是肝脏重要的生理功能. 我们对白蛋白和血清胆红素进行了为期1 wk的监 测，未发生有 意义的变化(P>0.05). 综上所述，经过60℃的介入性热疗，犬的肝组织受到轻微的一 过性损伤，但无肝细胞坏死的发生，肝的正常生理功能亦未受到明显破坏.
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本结果提示，临床上对肝癌患者应用经肝动脉60℃介入性热疗也是安全的. 原因如下：对肝癌患者的DSA研究结果表明，发生肝癌时肿瘤供血动脉增粗，流向肿瘤区域的血液明显增多，由于血流动力学上的虹吸现象[6]，流向非瘤区的血液(灌注 液)明显减少，对正常肝组织的损伤将相应减少. 在本实验中，当以60℃生理盐水经犬肝动脉进行热灌注时，肝脏仅发生轻微而可逆的损伤，对肝癌患者而言，由于其血流动力学的上述特点，肝脏的损伤将更小，即介入性热疗更为安全.
作者简介：梁志会(1971-)，男(汉族)，河北省石家庄市人. 硕士(导师王执民 ),住院医师. Tel.(029)3577754 Email.tdjrfsk@fmmu.edu.
关彦(第四军医大学唐都医院介入放射科,陕西 西安 710038)
李文献(第四军医大学唐都医院介入放射科,陕西 西安 710038)
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参考文献:
[1] Murray TG. In vitro efficacy of carboplatin and hyperthe rmia in a murine r etinoblastoma cell line[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1997; 38(12):2 516-2522.
[2] 杨继金，朱永法. 经动脉热化疗治疗大鼠肝肿瘤[J]. 中华放射学杂志，1 995;29(5):331-333.
[3] 张天泽，徐光炜. 肿瘤学[M]. 上海:上海科技出版社，1995:781-790.
[4] 武忠弼. 病理学[M]. 北京:人民卫生出版社，1993:91-92.
[5] 王淑娟，周惠平. 现代实验诊断学手册[M]. 北京:北京医科大学. 中国 协和医科大学联合出版社，1990:332-340.
[6] 王执民，徐山淡. 用数字血管造影观察中晚期肝癌血液动力学改变的临床意 义[J]. 第四军医大学学报，1993;14(6):430-435.
收稿日期：1999-07-08; 修回日期：1999-10-27, http://www.100md.com