小肠移植术后肠内营养因素对FK506血药浓度的影响
作者：赵京霞 王为忠 宋维亮 吴国生 罗宁宁 陈新莉 徐菊丽
单位：赵京霞(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)；王为忠(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)；宋维亮(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)；吴国生(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)；罗宁宁(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)；陈新莉(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)
关键词：FK506；小肠移植；血药浓度
第四军医大学学报000643 摘要：目的 探讨小肠移植术后FK506血药浓度的影响因素，为临床合理化用药提供依据. 方法 观察活体部分小肠移植术后肠内营养等因素对FK506血药浓度的影响. 结果 肠内营养物质重量、移植肠造口排出量与FK506血药浓度关系密切. 结论 小肠移植术后应常规性的监测FK506血药浓度，随时调整其合理用量.
, 百拇医药
中图号：R656.7 文献标识码：A
文章编号：1000-2790(2000)06-0779-02
Effect of internal nutrition on the FK506 blood drug concentration after small intestine transplantation
ZHAO Jing-Xia WANG Wei-Zhong SONG Wei-Liang WU Guo-Sheng LUO Ning-Ning CHEN Xin-Li XU Ju-Li
(Department of Gastrointestinal Surgery Xijing HospitalFourth Military Medical University, Xi'an 710033， China)
, 百拇医药
Abstract：AIM To study the effect of internal nutrition on the FK506 blood drug concentration after small intestine transplantation so as to provide a rational basis for the use of drugs clinically. METHODS To observe a patient post transplantation of partial small intestine in vivo to determine the effect of internal nutrition and some other factors on the FK506 blood drug concentration. RESULTS It was found that there was a close correlation between the amount of internal nutrition, the intestinal juice drained on the one hand and the FK506 blood drug concentration on the other. CONCLUSION After small intestine transplantation, the FK506 blood drug concentration should be monitored on a routine basis and its dosage should be adjusted accordingly.
, 百拇医药
Keywords:FK506, small intestine transplantation, blood drug concentration
0 引言
FK506(tacrolimus)是近年国外进行小肠移植的首选免疫抑制剂. 1999-05-20我院开展的我国首例活体部分小肠移植手术亦采用以该药为主的联合免疫抑制方案. 现就FK506血药浓度(下称血药浓度)及其影响因素，结合文献报告如下：
1 对象和方法
1.1 对象 患者男性，18岁. 因肠扭转、肠坏死行小肠大部分切除术，残余空肠仅40 cm. 诊断为短肠综合征，行活体部分小肠移植术. 切取供体(患者父亲)回肠 150 cm，灌洗修整后，分别将移植肠动静脉与受体腹主动脉及下腔静脉端侧吻合. 切断受体空肠，移植肠近端与空肠近端行端端吻合，远侧与空肠远端行端侧吻合，末端造口. 术后给予抗凝、抗排斥及抗感染治疗，并在肠外营养的同时，于术后第3日、第10日先后进食全流食及半流食，术后31 d完全脱离肠外营养. 患者术后恢复顺利，反映小肠吸收功能的指标：D-木糖吸收率，除术后第6日为21.8%，以后均波动在29.7%～30%(正常参考值>25% ). 肝肾功能无明显异常，46 d内体质量变化不大.
, 百拇医药
1.2 方法 FK506从术后第2日开始，均通过胃肠道给药. 每日用量 7～13 mg(0.146～0.27 mg*kg-1*d-1)， 1 mo内监测血药浓度谷值每晨 1次，以后改为 2～3 d监测 1次. 同时观察下列指标：肠内营养物质中蛋白质含量，脂肪含量，碳水化合物含量，肠内营养物质重量，所提供热卡数，移植肠造口排出量，肛门排便量， 24 h摄入水量，尿量，服药量，服药用水量，服药前、后2 h的进食量以及排便总量(分别以变量x1～x14代表). 肠内营养物质重量利用天平准确称量. 多元逐步回归分析采用我校统计教研室的SPLM软件完成. 统计图来自Microsoft Excel软件. 食物中三大营养素含量计算采用解放军总医院营养软件获得. FK506血药浓度值利用美国Abbott公司 FK506 试剂盒并使用该公司 IMX仪测得.
2 结果
2.1 术后46 d内血药浓度的动态变化 患者术后血药浓度在第4日达最高峰，为41.2 μg*L-1，以后呈“波浪状”波动. 尽管用药量在逐渐增加，由最初的7 mg提高为8～10 mg，但血药浓度却呈下降趋势. 38 d后用药量提高至11～13 mg ，血药浓度趋于稳定(Fig 1).
, 百拇医药
2.2 给药量与血药浓度的关系 在本病例的给药范围内，随着给药量的增加，血药浓度却降低，二者呈负相关(
=36-1.46x,r=-0.36,P<0.05，Fig 2).
图 1 小肠移植术后46 d内FK506血药浓度的动态变化
Fig 1 The change of FK506 blood drug concentration within the first 46 days after small intestine transplantation
图 2 FK506服药量与血药浓度的关系
, http://www.100md.com
Fig 2 The relationship between the dosage and blood drug concentration
2.3 各变量与血药浓度的关系 以血药浓度为应变量(
)，其他14个指标为自变量( Xn)进行多元逐步回归分析(门坎值F=1.00)得一般回归方程：(x14)＝ 10.2595-0.0035x4+ 0.0037x9-0.0114x6-0.0596x11 + 1.4926x10+0.0342x2决定系数为0.708 进入方程的有 6个变量，其中x4(肠内营养物质重量)，x9(尿量)，x6(移植肠造口排出量)， x10(服药量)，x11(服药时的用水量)，x2(食物中脂肪含量).
, 百拇医药
当门坎值F=3.00 得一般回归方程：(x14)=24.4338-0.0021x4+0.0024x9-0.0167x6 决定系数为0.623
由上述两个方程可以看出：FK506血药浓度受肠内营养物质重量、移植肠造口排出量、尿量、服药量、服药用水量、食物中脂肪含量这 6种因素影响. 而前3项为主要的影响因素.
3 讨论
小肠属于高免疫源性器官，故小肠移植术后，机体对移植物的排斥反应较其他器官移植大的多，常可因严重的排斥反应导致移植失败. FK506是迄今国际公认的强效免疫抑制剂，也是目前小肠移植的首选药物. 但因FK506的治疗指数低，其使用剂量过大，可引起肝肾功能损害及神经系统障碍，还可强烈抑制自身免疫系统，使患者感染的危险性增加；使用剂量过小，则易出现排斥反应，甚至使移植物失活而导致移植失败. 由于不同患者FK506生物利用度差异较大，且FK506的吸收受多种因素的影响，因此血药浓度监测值是临床调整用药剂量的重要依据. FK506脂溶性较强，在水中溶解度低，不宜通过胃肠道吸收. 为增加吸收，常用羟丙基甲基纤维素将制备成固体分散物以供临床应用. 大量研究证实，FK506吸收部位主要是空肠和回肠. Mekki等[1]研究表明，进食可影响该药物的吸收， 含一定脂肪的食物可降低该药物的吸收速度和数量. 空腹口服药物后其平均最高血药浓度大约是进食时的两倍. 且空腹时药物达峰时间为 1 h，而进食时需 3 h[2]. 目前食物中其他成分的含量对FK506血药浓度的吸收影响尚不清楚. 本结果提示：在该病例的服药剂量范围内，FK506血药浓度与服药量呈负相关，说明FK506血药浓度受很多其他因素的影响. 这些影响因素以肠内营养物质重量、移植肠造口排出量、尿量为主. 肠内营养物质重量越大，FK506血药浓度越低. 在给药量相同时，进食<400 g时患者的血药浓度约是进食>1800 g时的 2倍，与文献报道相近，其机制可能系药物在胃肠道内被食物吸附并稀释使生物利用度降低所致. 移植肠造口排出量的多少，很大程度上仍取决于肠内营养物质重量. 肠内营养量越多，造口排出量就越多，FK506通过粪便排出也越多，血药浓度就越低. 随着肠内营养比例增加，造口及肛门排便总量也增加. 水分随粪便排出增多，尿量即呈下降趋势，似乎与FK506血药浓度的变化一致，考虑可能还是肠道摄食量增加的原因所致. 小肠移植术后口服FK506，其血药浓度主要受肠内营养物质重量等因素的影响，有必要常规性监测血药浓度，以调整FK506合理用量. 另外，在保证患者有足够的营养供给前提下，定时、定量进食，尽可能使FK506的血药浓度维持在一个较为稳定的水平.
, 百拇医药
作者简介：赵京霞(1963-)，女(汉族)，陕西澄城人. 主管护师. Tel.(029)3375265
徐菊丽(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)
参考文献:
[1] Mekki O, lee C, Carrier S et al .The effect of food onoral bioavailability of tacrolimus (FK506) in liver transplant patients[J]. Clin Pharmacol Ther, 1993;53(2):229-230.
[2] Sewing KFr. Pharmacokinetics, dosing principles and blood level monitoring of FK506[J]. Transpl Proc, 1994;26(6): 3267-3269.
收稿日期：2000-01-12
修回日期：2000-03-05, http://www.100md.com
单位：赵京霞(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)；王为忠(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)；宋维亮(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)；吴国生(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)；罗宁宁(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)；陈新莉(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)
关键词：FK506；小肠移植；血药浓度
第四军医大学学报000643 摘要：目的 探讨小肠移植术后FK506血药浓度的影响因素，为临床合理化用药提供依据. 方法 观察活体部分小肠移植术后肠内营养等因素对FK506血药浓度的影响. 结果 肠内营养物质重量、移植肠造口排出量与FK506血药浓度关系密切. 结论 小肠移植术后应常规性的监测FK506血药浓度，随时调整其合理用量.
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中图号：R656.7 文献标识码：A
文章编号：1000-2790(2000)06-0779-02
Effect of internal nutrition on the FK506 blood drug concentration after small intestine transplantation
ZHAO Jing-Xia WANG Wei-Zhong SONG Wei-Liang WU Guo-Sheng LUO Ning-Ning CHEN Xin-Li XU Ju-Li
(Department of Gastrointestinal Surgery Xijing HospitalFourth Military Medical University, Xi'an 710033， China)
, 百拇医药
Abstract：AIM To study the effect of internal nutrition on the FK506 blood drug concentration after small intestine transplantation so as to provide a rational basis for the use of drugs clinically. METHODS To observe a patient post transplantation of partial small intestine in vivo to determine the effect of internal nutrition and some other factors on the FK506 blood drug concentration. RESULTS It was found that there was a close correlation between the amount of internal nutrition, the intestinal juice drained on the one hand and the FK506 blood drug concentration on the other. CONCLUSION After small intestine transplantation, the FK506 blood drug concentration should be monitored on a routine basis and its dosage should be adjusted accordingly.
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Keywords:FK506, small intestine transplantation, blood drug concentration
0 引言
FK506(tacrolimus)是近年国外进行小肠移植的首选免疫抑制剂. 1999-05-20我院开展的我国首例活体部分小肠移植手术亦采用以该药为主的联合免疫抑制方案. 现就FK506血药浓度(下称血药浓度)及其影响因素，结合文献报告如下：
1 对象和方法
1.1 对象 患者男性，18岁. 因肠扭转、肠坏死行小肠大部分切除术，残余空肠仅40 cm. 诊断为短肠综合征，行活体部分小肠移植术. 切取供体(患者父亲)回肠 150 cm，灌洗修整后，分别将移植肠动静脉与受体腹主动脉及下腔静脉端侧吻合. 切断受体空肠，移植肠近端与空肠近端行端端吻合，远侧与空肠远端行端侧吻合，末端造口. 术后给予抗凝、抗排斥及抗感染治疗，并在肠外营养的同时，于术后第3日、第10日先后进食全流食及半流食，术后31 d完全脱离肠外营养. 患者术后恢复顺利，反映小肠吸收功能的指标：D-木糖吸收率，除术后第6日为21.8%，以后均波动在29.7%～30%(正常参考值>25% ). 肝肾功能无明显异常，46 d内体质量变化不大.
, 百拇医药
1.2 方法 FK506从术后第2日开始，均通过胃肠道给药. 每日用量 7～13 mg(0.146～0.27 mg*kg-1*d-1)， 1 mo内监测血药浓度谷值每晨 1次，以后改为 2～3 d监测 1次. 同时观察下列指标：肠内营养物质中蛋白质含量，脂肪含量，碳水化合物含量，肠内营养物质重量，所提供热卡数，移植肠造口排出量，肛门排便量， 24 h摄入水量，尿量，服药量，服药用水量，服药前、后2 h的进食量以及排便总量(分别以变量x1～x14代表). 肠内营养物质重量利用天平准确称量. 多元逐步回归分析采用我校统计教研室的SPLM软件完成. 统计图来自Microsoft Excel软件. 食物中三大营养素含量计算采用解放军总医院营养软件获得. FK506血药浓度值利用美国Abbott公司 FK506 试剂盒并使用该公司 IMX仪测得.
2 结果
2.1 术后46 d内血药浓度的动态变化 患者术后血药浓度在第4日达最高峰，为41.2 μg*L-1，以后呈“波浪状”波动. 尽管用药量在逐渐增加，由最初的7 mg提高为8～10 mg，但血药浓度却呈下降趋势. 38 d后用药量提高至11～13 mg ，血药浓度趋于稳定(Fig 1).
, 百拇医药
2.2 给药量与血药浓度的关系 在本病例的给药范围内，随着给药量的增加，血药浓度却降低，二者呈负相关(
=36-1.46x,r=-0.36,P<0.05，Fig 2).图 1 小肠移植术后46 d内FK506血药浓度的动态变化
Fig 1 The change of FK506 blood drug concentration within the first 46 days after small intestine transplantation
图 2 FK506服药量与血药浓度的关系
, http://www.100md.com
Fig 2 The relationship between the dosage and blood drug concentration
2.3 各变量与血药浓度的关系 以血药浓度为应变量(
)，其他14个指标为自变量( Xn)进行多元逐步回归分析(门坎值F=1.00)得一般回归方程：(x14)＝ 10.2595-0.0035x4+ 0.0037x9-0.0114x6-0.0596x11 + 1.4926x10+0.0342x2决定系数为0.708 进入方程的有 6个变量，其中x4(肠内营养物质重量)，x9(尿量)，x6(移植肠造口排出量)， x10(服药量)，x11(服药时的用水量)，x2(食物中脂肪含量)., 百拇医药
当门坎值F=3.00 得一般回归方程：
(x14)=24.4338-0.0021x4+0.0024x9-0.0167x6 决定系数为0.623由上述两个方程可以看出：FK506血药浓度受肠内营养物质重量、移植肠造口排出量、尿量、服药量、服药用水量、食物中脂肪含量这 6种因素影响. 而前3项为主要的影响因素.
3 讨论
小肠属于高免疫源性器官，故小肠移植术后，机体对移植物的排斥反应较其他器官移植大的多，常可因严重的排斥反应导致移植失败. FK506是迄今国际公认的强效免疫抑制剂，也是目前小肠移植的首选药物. 但因FK506的治疗指数低，其使用剂量过大，可引起肝肾功能损害及神经系统障碍，还可强烈抑制自身免疫系统，使患者感染的危险性增加；使用剂量过小，则易出现排斥反应，甚至使移植物失活而导致移植失败. 由于不同患者FK506生物利用度差异较大，且FK506的吸收受多种因素的影响，因此血药浓度监测值是临床调整用药剂量的重要依据. FK506脂溶性较强，在水中溶解度低，不宜通过胃肠道吸收. 为增加吸收，常用羟丙基甲基纤维素将制备成固体分散物以供临床应用. 大量研究证实，FK506吸收部位主要是空肠和回肠. Mekki等[1]研究表明，进食可影响该药物的吸收， 含一定脂肪的食物可降低该药物的吸收速度和数量. 空腹口服药物后其平均最高血药浓度大约是进食时的两倍. 且空腹时药物达峰时间为 1 h，而进食时需 3 h[2]. 目前食物中其他成分的含量对FK506血药浓度的吸收影响尚不清楚. 本结果提示：在该病例的服药剂量范围内，FK506血药浓度与服药量呈负相关，说明FK506血药浓度受很多其他因素的影响. 这些影响因素以肠内营养物质重量、移植肠造口排出量、尿量为主. 肠内营养物质重量越大，FK506血药浓度越低. 在给药量相同时，进食<400 g时患者的血药浓度约是进食>1800 g时的 2倍，与文献报道相近，其机制可能系药物在胃肠道内被食物吸附并稀释使生物利用度降低所致. 移植肠造口排出量的多少，很大程度上仍取决于肠内营养物质重量. 肠内营养量越多，造口排出量就越多，FK506通过粪便排出也越多，血药浓度就越低. 随着肠内营养比例增加，造口及肛门排便总量也增加. 水分随粪便排出增多，尿量即呈下降趋势，似乎与FK506血药浓度的变化一致，考虑可能还是肠道摄食量增加的原因所致. 小肠移植术后口服FK506，其血药浓度主要受肠内营养物质重量等因素的影响，有必要常规性监测血药浓度，以调整FK506合理用量. 另外，在保证患者有足够的营养供给前提下，定时、定量进食，尽可能使FK506的血药浓度维持在一个较为稳定的水平.
, 百拇医药
作者简介：赵京霞(1963-)，女(汉族)，陕西澄城人. 主管护师. Tel.(029)3375265
徐菊丽(第四军医大学西京医院胃肠外科，陕西 西安 710033)
参考文献:
[1] Mekki O, lee C, Carrier S et al .The effect of food onoral bioavailability of tacrolimus (FK506) in liver transplant patients[J]. Clin Pharmacol Ther, 1993;53(2):229-230.
[2] Sewing KFr. Pharmacokinetics, dosing principles and blood level monitoring of FK506[J]. Transpl Proc, 1994;26(6): 3267-3269.
收稿日期：2000-01-12
修回日期：2000-03-05, http://www.100md.com