CD34抗原表达和DNA非整倍体的检出对急性白血病诊治的意义
作者：岑东 裴仁治 方亚晖 周洁 薛文韬 陈珊珊 冯明
单位：岑东 裴仁治 方亚晖(鄞县人民医院，浙江鄞县315040)；周洁 薛文韬 陈珊珊(北京医科大学血液病研究所)；冯明(广西区人民医院)
关键词：急性白血病；CD34抗原；DNA非整倍体；临床疗效
临床检验杂志990333 摘要 观察具有CD34抗原表达和存在DNA非整倍体的急性白血病(AL)的短期临床疗效。运用流式细胞仪，采用间接免疫荧光法检测CD34抗原；采用溴化乙啶荧光染色法检测DNA非整倍体。72例AL中，检出CD34抗原阳性32例，占44.4%；检出DNA非整倍体23例，占31.9%。各组病例中短期临床疗效有所不同，但统计学并未显示有显著性差异(P>0.05)。结果显示，CD34表达和DNA非整倍体的存在并不能提示短期临床疗效。
A study of short-peroid clinical outcome of CD34 expression and DNA aneuploid analysis in acute leukemia
, http://www.100md.com
CEN Dong,PEI Renzhi,FANG Yahui,et al
(Department of Clinical Laboratory,Zhejiang Yinxian People’s Hospital,315040)
Abstract To evaluate the short-period clinical outcome of CD34 expression and DNA aneuploid in acute leukemia(AL).CD34 antigen was detected with indirect immunofluoresence marking method and DNA aneuploid was analysed with EB staining method.In 72 cases,there were 32 cases whose CD34 were positive(44.4%)and 23 cases which having DNA aneuploid(31.9%).There were different short-peroid clinical outcome among groups,but the difference was not obvious in ststistics(P>0.05).CD34 expression and DNA aneuploid in AL can’t anticipate the short-peroid clinical outcome.
, 百拇医药
Key words acute leukemia; CD34 antigen； DNA aneuploid； clinical significance
在白细胞的分化抗原中，CD34抗原(CD34)是一种阶段特异性抗原，选择性地表达在干/祖细胞表面。然而白血病是一种异质性很高的疾病，CD34在白血病细胞上的表达对白血病的诊断和治疗的价值，各家颇有不同[1～6]。此外，DNA非整倍体是恶性克隆增生的特征，应用流式细胞仪进行DNA含量的分析，可更准确、客观地发现非整倍体的存在。本文检测了72例急性白血病(AL)的CD34表达和DNA含量，以期发现两者与AL的某些临床特征、诊断和短期临床疗效的关系。
1 材料与方法
1.1 实验对象 72例按FAB标准确诊为AL的未治病例，其中急性髓性白血病(AML)55例；急性淋巴细胞性白血病(ALL)17例。年龄12～72岁，中位年龄40岁。男性41岁，女性31例。均在首次化疗前采集骨髓进行分析。
, http://www.100md.com
本文对其中44例进行了1～2个疗程的短期临床疗效的观察,其中AML 36例,ALL 8例。化疗方案：M3均采用RA方案；其他AML采用DA方案或AN方案；ALL采用CAOP方案或CDOP方案。
1.2 方法和材料 细胞膜表面抗原检测用间接免疫荧光法。DNA标记用溴化乙啶荧光染色法[7]。
抗细胞膜表面CD34单克隆抗体和流式细胞仪(FAStar)均为B-D公司产品。FITC-CD34结合的羊抗鼠IgG购自军事医学科学院。溴化乙啶为Sigma公司产品。
1.3 判断标准 CD34阳性细胞与阴性对照相比≥10%为CD34抗原阳性。FCM-DNA分析采用以正常人外周血淋巴细胞DNA含量作为正常二倍体标准，与所测标本的DNA图像相叠加，以此检测DNA非整倍体[7]。
1.4 统计方法 运用t检验和卡方检验分别分析各组间临床症状和各组间短期临床疗效的差异。
, 百拇医药
2 结果
2.1 CD34在AL细胞的表达 CD34在AL细胞的表达有很大差别,在0.4%～87.6%之间,平均14.2%±15.7%。按阳性判断标准，72例AL中，CD34阳性(CD34+)32例，占44.4%。55例AML中CD34+26例，占47.3%；17例ALL中CD34+6例，占35.3%。CD34+组与CD34-组在性别、年龄、初诊时的白细胞、血红蛋白、血小板、肝脾或淋巴结侵润及出血等临床症状方面无明显差别(P>0.05)。按FAB标准，已确定亚型的共64例。CD34的表达在FAB亚型的分布见表1。
表1 CD34抗原在FAB亚型的分布(例)
Table 1 Distribution of CD34 in FAB subtype(case)
, http://www.100md.com
M1
M2
M3
M4
M5
L1
L2
L3
CD34-
CD34+
2
2
11
, http://www.100md.com
10
8
2
2
7
6
4
2
0
5
1
1
1
2.2 CD34表达与AL短期临床疗效的关系 44例中CD34+17例，占38.6%，疗效见表2。表2 CD34抗原表达与短期临床疗效
, 百拇医药
Table 2 Relation between expression of CD34 and AL short-peroid clinical outcome
AML
ALL
AL
CD34-
CD34+
CD34-
CD34+
CD34-
CD34+
, 百拇医药
NR
PR
CR
10
5
6
7
6
2
3
1
2
2
0
, 百拇医药
0
13
6
8
8
6
2
NR=no remission,PR=partial remission
CR=complete remission
2.3 FCM-DNA非整倍体在AL的检出率 按判断标准,在72例中检出DNA非整倍体23例,占31.9%。55例AML中检出17例,占30.9%；17例ALL中检出6例,占35.3%。整倍体组与非整倍体组在性别、年龄、初诊时的白细胞、血红蛋白、肝脾或淋巴结侵润及出血等临床症状方面无明显差别(P>0.05),但前者的血小板总数为(86±69)×109/L,后者为(48±35)×109/L,差异显著(P<0.05)。已确定亚型的64例中,FCM-DNA非整倍体在FAB亚型的分布见表3。
, 百拇医药
表3 FCM-DNA非整倍体在FAB亚型的分布(例)
Table 3 Distribution of FCM-DNA aneuploid in FAB subtype(case)
M1
M2
M3
M4
M5
L1
L2
L3
Ploid
, 百拇医药
Aneuploid
3
1
12
9
5
5
8
1
9
1
2
0
3
, 百拇医药
3
0
2
2.4 FCM-DNA非整倍体与AL短期临床疗效的关系 44例中检出FCM-DNA非整倍体17例,疗效见表4。表4 FCM-DNA非整倍体与AL短期临床疗效
Table 4 Relation between FCM-DNA aneuploid and AL short-period clinical outcome
AML
ALL
AL
Ploid
Aneuploid
, http://www.100md.com
Ploid
Aneuploid
Ploid
Aneuploid
NR
PR
CR
13
8
3
5
2
5
, 百拇医药
1
1
1
3
0
2
14
9
4
8
2
7
2.5 综合CD34表达和FCM-DNA非整倍体检出与短期临床疗效的关系见表5。表5 综合CD34抗原和非整倍体与AL短期临床疗效
, http://www.100md.com
Table 5 Relation among expression of CD34、aneuploid and AL short-peroid clinical outcome
P.CD34-
P.CD34+
A.CD34-
A.CD34+
NR
PR
, 百拇医药
CR
8
4
2
6
6
1
6
2
5
2
1
1
P=Ploid,A=Aneupliod
, http://www.100md.com
3 讨论
CD34是一种分子量为110～170 kD的高度糖基化的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是一种阶段特异性而非系列特异性的细胞膜表面抗原，在正常人的骨髓中约有1%～4%的单个核细胞表达，但在AL患者的骨髓细胞中的表达很不一致：在AML中有40%～60%的单个核细胞表达；在ALL中约为30%。本文结果与文献报道相似。CD34在FAB亚型分布方面以M4表达较高，而M3、L1、L2表达较低。在AL的疗效方面，有作者[1,6]认为：CD34+组与CD34-组的完全缓解(CR)率是相似的。但一般认为，CD34-组的CR率要高于CD34+组[2～5]。本文短期疗效的观察表明，CD34-组的CR率高于CD34+组，但两者在统计学上无显著性差异(P>0.05)。
应用流式细胞仪对DNA含量进行测定，从而检出非整倍体。一般认为DNA非整倍体的检出率为5%～35%[8]。金宝翠等[9]报道在AL为27.3%，AML为29.4%，ALL为20%。本文结果与文献报道相似。但据Vidriales等[10]报道在AML为4.8%，认为大于10%是不可能的。非整倍体在FAB亚型的检出率不同：M1、M2、L2及L3较高，而L1、M4及M5明显较低，说明FAB各亚型之间DNA非整倍体的发生频率存在着差异。在疗效方面，Vidriales等[10]报道在AML中两组的CR率分别为81%和72%，认为疗效是相似的。本文结果表明，在短期疗效方面，AL整倍体组的PR率比非整倍体组高，但CR率却明显低于后者。我们推测：整倍体组的AL细胞对化疗药物的持续敏感性要低于非整倍体组的AL细胞。可能由于所观测病例较少，各组间统计无显著性差异(P>0.05)。
, 百拇医药
综合CD34表达和DNA非整倍体的检出与AL短期临床疗效的关系中，非整倍体.CD34-组的CR率明显高于其他组，而PR率以整倍体.CD34+组为高。但统计学并不支持有显著性差异(P>0.05)。
此外，我们还分析了12例具有典型FCM-DNA双峰的CD34的分布，发现绝大多数CD34+细胞为异常克隆细胞，而且经FCM-DNA分析证明均为超二倍体，说明异常克隆的高度增生是引起AL的主因。按FAB标准，确诊为AML者5例；ALL者7例。免疫分型表明，7例ALL中有6例表现为B系表型，1例表现为髓系表型，临床诊断为ALL复发，考虑为ALL转变所致。5例AML有不同程度的异常髓系标志的表达。此外各例均伴有CD9、CD38或HLA-DR等早期幼稚细胞标志的表达。在年龄、白细胞总数、血红蛋白、肝脾或淋巴结侵润和出血症状等临床方面无明显趋向，但以男性为多(9/12)，且血小板偏低〔(37±22)×109/L〕，特异性幼稚细胞较高，在64%～96%之间，平均(74.5±10.0)%。此外，还有1例诊断为FAB-L3的ALL出现典型三峰，FCM-DNA分析分别为亚、整和超二倍体。CD34细胞为27.20%，在各峰的分布分别为1.98%、24.02%和1.20%，免疫分型表现为T、B细胞系表型，考虑为同时伴有T、B系异常克隆增生所致。
, 百拇医药
参考文献
[1]Stefania Ciolli,Franco L,Roberto C,et al.CD34 expression fails to predict the outcome in adult acute myeloid leukemia(AML).Haematologica,1993，78：151
[2]Cosanovas R O,Solary E,Buccheri V.et al.Prognostic relevance of surface markers in adult de novo acute myeloblastic leukemias：A prospective study of the Groupe d’Etudeimmunologique des leukemias.Leukemia Lymphoma,1994,13(suppl 1)：7
[3]Thoms X,Archimdaud E,Charrin C,et al.CD34 expressions associated with major advence prognostic factors in adult acute lymphoblastic leukemia.Leukemia,1995,9：249
, 百拇医药
[4]Uckun F M,Sather H N,Gaynon P S,et al.Clinical features and treatment outcome of children with myeloid antigen positive acute lymphoblastic leukemia：A report from the childrens caner group.Blood,1997,90(1)：28
[5]Robert B Geller, Robert A Bray. CD34 expression on acute myeloid leukemia cells.Leukemia Reserach,1997,21(5)：387
[6]Brown N P, Jurlander J, Jens P B, et al. The prognostic significance of chromosomal analysis and immunophenotyping in 117 patients with de novo acute myeloid leukemia.Leukemia Research,1997,21(10)：985
, http://www.100md.com
[7]张海帆，陈珊珊，薛文韬，等.成人白血病特殊免疫标志细胞增殖特性的分析.北京医科大学学报，1991，23(5)：353
[8]Duque R E,Horsman D E,Eaves C J,et al.Consensus review of the clinic utility of DNA flow cytometry in neoplastic hematopathology.Cytometry,1993,14：492
[9]金宝翠，范蕾蕾，戴梅美，等.流式细胞仪对急性白血病预后及微小残留白血病灶检查的探讨.中华血液学杂志，1991，12(3)：134
[10]Vidriales M B,Mattews J,Benson E,et al.DNA aneuploidy in acute myeloid leukemia is assoiated with a high expression of lymphoid markers.Cytometry,1995,22(1)：22
(1998-09-07收稿，1999-02-13修回), http://www.100md.com
单位：岑东 裴仁治 方亚晖(鄞县人民医院，浙江鄞县315040)；周洁 薛文韬 陈珊珊(北京医科大学血液病研究所)；冯明(广西区人民医院)
关键词：急性白血病；CD34抗原；DNA非整倍体；临床疗效
临床检验杂志990333 摘要 观察具有CD34抗原表达和存在DNA非整倍体的急性白血病(AL)的短期临床疗效。运用流式细胞仪，采用间接免疫荧光法检测CD34抗原；采用溴化乙啶荧光染色法检测DNA非整倍体。72例AL中，检出CD34抗原阳性32例，占44.4%；检出DNA非整倍体23例，占31.9%。各组病例中短期临床疗效有所不同，但统计学并未显示有显著性差异(P>0.05)。结果显示，CD34表达和DNA非整倍体的存在并不能提示短期临床疗效。
A study of short-peroid clinical outcome of CD34 expression and DNA aneuploid analysis in acute leukemia
, http://www.100md.com
CEN Dong,PEI Renzhi,FANG Yahui,et al
(Department of Clinical Laboratory,Zhejiang Yinxian People’s Hospital,315040)
Abstract To evaluate the short-period clinical outcome of CD34 expression and DNA aneuploid in acute leukemia(AL).CD34 antigen was detected with indirect immunofluoresence marking method and DNA aneuploid was analysed with EB staining method.In 72 cases,there were 32 cases whose CD34 were positive(44.4%)and 23 cases which having DNA aneuploid(31.9%).There were different short-peroid clinical outcome among groups,but the difference was not obvious in ststistics(P>0.05).CD34 expression and DNA aneuploid in AL can’t anticipate the short-peroid clinical outcome.
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Key words acute leukemia; CD34 antigen； DNA aneuploid； clinical significance
在白细胞的分化抗原中，CD34抗原(CD34)是一种阶段特异性抗原，选择性地表达在干/祖细胞表面。然而白血病是一种异质性很高的疾病，CD34在白血病细胞上的表达对白血病的诊断和治疗的价值，各家颇有不同[1～6]。此外，DNA非整倍体是恶性克隆增生的特征，应用流式细胞仪进行DNA含量的分析，可更准确、客观地发现非整倍体的存在。本文检测了72例急性白血病(AL)的CD34表达和DNA含量，以期发现两者与AL的某些临床特征、诊断和短期临床疗效的关系。
1 材料与方法
1.1 实验对象 72例按FAB标准确诊为AL的未治病例，其中急性髓性白血病(AML)55例；急性淋巴细胞性白血病(ALL)17例。年龄12～72岁，中位年龄40岁。男性41岁，女性31例。均在首次化疗前采集骨髓进行分析。
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本文对其中44例进行了1～2个疗程的短期临床疗效的观察,其中AML 36例,ALL 8例。化疗方案：M3均采用RA方案；其他AML采用DA方案或AN方案；ALL采用CAOP方案或CDOP方案。
1.2 方法和材料 细胞膜表面抗原检测用间接免疫荧光法。DNA标记用溴化乙啶荧光染色法[7]。
抗细胞膜表面CD34单克隆抗体和流式细胞仪(FAStar)均为B-D公司产品。FITC-CD34结合的羊抗鼠IgG购自军事医学科学院。溴化乙啶为Sigma公司产品。
1.3 判断标准 CD34阳性细胞与阴性对照相比≥10%为CD34抗原阳性。FCM-DNA分析采用以正常人外周血淋巴细胞DNA含量作为正常二倍体标准，与所测标本的DNA图像相叠加，以此检测DNA非整倍体[7]。
1.4 统计方法 运用t检验和卡方检验分别分析各组间临床症状和各组间短期临床疗效的差异。
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2 结果
2.1 CD34在AL细胞的表达 CD34在AL细胞的表达有很大差别,在0.4%～87.6%之间,平均14.2%±15.7%。按阳性判断标准，72例AL中，CD34阳性(CD34+)32例，占44.4%。55例AML中CD34+26例，占47.3%；17例ALL中CD34+6例，占35.3%。CD34+组与CD34-组在性别、年龄、初诊时的白细胞、血红蛋白、血小板、肝脾或淋巴结侵润及出血等临床症状方面无明显差别(P>0.05)。按FAB标准，已确定亚型的共64例。CD34的表达在FAB亚型的分布见表1。
表1 CD34抗原在FAB亚型的分布(例)
Table 1 Distribution of CD34 in FAB subtype(case)
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M1
M2
M3
M4
M5
L1
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CD34-
CD34+
2
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2.2 CD34表达与AL短期临床疗效的关系 44例中CD34+17例，占38.6%，疗效见表2。表2 CD34抗原表达与短期临床疗效
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Table 2 Relation between expression of CD34 and AL short-peroid clinical outcome
AML
ALL
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CD34-
CD34+
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NR
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NR=no remission,PR=partial remission
CR=complete remission
2.3 FCM-DNA非整倍体在AL的检出率 按判断标准,在72例中检出DNA非整倍体23例,占31.9%。55例AML中检出17例,占30.9%；17例ALL中检出6例,占35.3%。整倍体组与非整倍体组在性别、年龄、初诊时的白细胞、血红蛋白、肝脾或淋巴结侵润及出血等临床症状方面无明显差别(P>0.05),但前者的血小板总数为(86±69)×109/L,后者为(48±35)×109/L,差异显著(P<0.05)。已确定亚型的64例中,FCM-DNA非整倍体在FAB亚型的分布见表3。
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表3 FCM-DNA非整倍体在FAB亚型的分布(例)
Table 3 Distribution of FCM-DNA aneuploid in FAB subtype(case)
M1
M2
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Ploid
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2.4 FCM-DNA非整倍体与AL短期临床疗效的关系 44例中检出FCM-DNA非整倍体17例,疗效见表4。表4 FCM-DNA非整倍体与AL短期临床疗效
Table 4 Relation between FCM-DNA aneuploid and AL short-period clinical outcome
AML
ALL
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Ploid
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2.5 综合CD34表达和FCM-DNA非整倍体检出与短期临床疗效的关系见表5。表5 综合CD34抗原和非整倍体与AL短期临床疗效
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Table 5 Relation among expression of CD34、aneuploid and AL short-peroid clinical outcome
P.CD34-
P.CD34+
A.CD34-
A.CD34+
NR
PR
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CR
8
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1
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1
1
P=Ploid,A=Aneupliod
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3 讨论
CD34是一种分子量为110～170 kD的高度糖基化的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是一种阶段特异性而非系列特异性的细胞膜表面抗原，在正常人的骨髓中约有1%～4%的单个核细胞表达，但在AL患者的骨髓细胞中的表达很不一致：在AML中有40%～60%的单个核细胞表达；在ALL中约为30%。本文结果与文献报道相似。CD34在FAB亚型分布方面以M4表达较高，而M3、L1、L2表达较低。在AL的疗效方面，有作者[1,6]认为：CD34+组与CD34-组的完全缓解(CR)率是相似的。但一般认为，CD34-组的CR率要高于CD34+组[2～5]。本文短期疗效的观察表明，CD34-组的CR率高于CD34+组，但两者在统计学上无显著性差异(P>0.05)。
应用流式细胞仪对DNA含量进行测定，从而检出非整倍体。一般认为DNA非整倍体的检出率为5%～35%[8]。金宝翠等[9]报道在AL为27.3%，AML为29.4%，ALL为20%。本文结果与文献报道相似。但据Vidriales等[10]报道在AML为4.8%，认为大于10%是不可能的。非整倍体在FAB亚型的检出率不同：M1、M2、L2及L3较高，而L1、M4及M5明显较低，说明FAB各亚型之间DNA非整倍体的发生频率存在着差异。在疗效方面，Vidriales等[10]报道在AML中两组的CR率分别为81%和72%，认为疗效是相似的。本文结果表明，在短期疗效方面，AL整倍体组的PR率比非整倍体组高，但CR率却明显低于后者。我们推测：整倍体组的AL细胞对化疗药物的持续敏感性要低于非整倍体组的AL细胞。可能由于所观测病例较少，各组间统计无显著性差异(P>0.05)。
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综合CD34表达和DNA非整倍体的检出与AL短期临床疗效的关系中，非整倍体.CD34-组的CR率明显高于其他组，而PR率以整倍体.CD34+组为高。但统计学并不支持有显著性差异(P>0.05)。
此外，我们还分析了12例具有典型FCM-DNA双峰的CD34的分布，发现绝大多数CD34+细胞为异常克隆细胞，而且经FCM-DNA分析证明均为超二倍体，说明异常克隆的高度增生是引起AL的主因。按FAB标准，确诊为AML者5例；ALL者7例。免疫分型表明，7例ALL中有6例表现为B系表型，1例表现为髓系表型，临床诊断为ALL复发，考虑为ALL转变所致。5例AML有不同程度的异常髓系标志的表达。此外各例均伴有CD9、CD38或HLA-DR等早期幼稚细胞标志的表达。在年龄、白细胞总数、血红蛋白、肝脾或淋巴结侵润和出血症状等临床方面无明显趋向，但以男性为多(9/12)，且血小板偏低〔(37±22)×109/L〕，特异性幼稚细胞较高，在64%～96%之间，平均(74.5±10.0)%。此外，还有1例诊断为FAB-L3的ALL出现典型三峰，FCM-DNA分析分别为亚、整和超二倍体。CD34细胞为27.20%，在各峰的分布分别为1.98%、24.02%和1.20%，免疫分型表现为T、B细胞系表型，考虑为同时伴有T、B系异常克隆增生所致。
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参考文献
[1]Stefania Ciolli,Franco L,Roberto C,et al.CD34 expression fails to predict the outcome in adult acute myeloid leukemia(AML).Haematologica,1993，78：151
[2]Cosanovas R O,Solary E,Buccheri V.et al.Prognostic relevance of surface markers in adult de novo acute myeloblastic leukemias：A prospective study of the Groupe d’Etudeimmunologique des leukemias.Leukemia Lymphoma,1994,13(suppl 1)：7
[3]Thoms X,Archimdaud E,Charrin C,et al.CD34 expressions associated with major advence prognostic factors in adult acute lymphoblastic leukemia.Leukemia,1995,9：249
, 百拇医药
[4]Uckun F M,Sather H N,Gaynon P S,et al.Clinical features and treatment outcome of children with myeloid antigen positive acute lymphoblastic leukemia：A report from the childrens caner group.Blood,1997,90(1)：28
[5]Robert B Geller, Robert A Bray. CD34 expression on acute myeloid leukemia cells.Leukemia Reserach,1997,21(5)：387
[6]Brown N P, Jurlander J, Jens P B, et al. The prognostic significance of chromosomal analysis and immunophenotyping in 117 patients with de novo acute myeloid leukemia.Leukemia Research,1997,21(10)：985
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[7]张海帆，陈珊珊，薛文韬，等.成人白血病特殊免疫标志细胞增殖特性的分析.北京医科大学学报，1991，23(5)：353
[8]Duque R E,Horsman D E,Eaves C J,et al.Consensus review of the clinic utility of DNA flow cytometry in neoplastic hematopathology.Cytometry,1993,14：492
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