钙调素与精神障碍
作者：赵长银 耿德勤 庄柏翔
单位：赵长银(江苏徐州精神病院 221006)；耿德勤(徐州医学院神经精神医学教研室)；庄柏翔(徐州医学院神经精神医学教研室)
关键词：
临床精神医学杂志000544 钙调素(calmodulin,CaM)是钙结合蛋白的一种，它在信使系统-蛋白质磷酸化-细胞效应过程中具有重要作用，由它介导的生物和代谢过程达30多个。研究业已证实，CaM参与神经递质的合成及释放，并对突触功能有重要的调节作用。神经递质异常与精神障碍存在密切关系，而抗精神病药是最强的CaM拮抗剂。现将CaM的研究结果综述如下。
1 CaM的分布、生理生化特性[1～4]
几乎所有被检的真核细胞中都证明有CaM存在，其分布及细胞定位与钙(Ca2+)的浓度和细胞的功能状态有关。在哺乳动物，许多组织中含有丰富的CaM。机体内CaM含量最高的部位是脑组织，而脑内CaM含量最高的部位是大脑皮层和纹状体，约占全脑重量的0.2%。间脑、边缘系统和下丘脑CaM的活性高于桥脑、小脑和延脑，灰质中高于白质。CaM存在于细胞匀浆、上清液、线粒体、微粒体、突触胞浆和突触膜等部位，在突触后膜致密斑处含量及活性最高。CaM以可溶性和颗粒性结合两种方式存在。
, http://www.100md.com
CaM是由19种氨基酸、148个氨基酸残基组成的酸性耐热可溶性球形蛋白，分子量为16 680道尔顿。在有Ca2+存在时它耐受煮沸不变性，在8M尿素溶液中保持与Ca2+的结合力。CaM有4个内在氨基酸序列的基本结构单位，每个区各能结合一个Ca2+，每个结构单位的原子空间排列都由两个各10个氨基酸的α螺旋构成，中间有一非螺旋结构的肽袢连接，此肽袢为疏水区，是Ca2+的结合点。Ca2+的结合位点富含负电荷，等电点很低。CaM缺乏半胱氨酸和羧脯氨酸，使CaM具有高度灵活性的与靶酶或受体蛋白相互作用的三级结构。
CaM本身无活性，与Ca2+结合成Ca2+-CaM复合物发挥作用。细胞兴奋时，Ca2+流入细胞内，同时细胞贮存的Ca2+释放，细胞内的Ca2+升至10-6M时，使Ca2+-CaM与靶酶或效应蛋白结合，触发一系列生理生化反应。Ca2+浓度恢复到静态水平时活化型Ca2+-CaM靶酶复合物离解，酶活性也恢复到基础水平。4个结合点与Ca2+亲合力和特异性不同，其中任何一个位点与Ca2+结合后均可发生分子构象的变化，这种变化对CaM所调节的任何一个酶系都是必要的。不同的结合位点产生不同的构象变化，并识别不同的酶系统。
, 百拇医药
2 CaM的生物学功能[4～12]
CaM以Ca2+-CaM复合物形式参与调节。主要有以下几个方面：调节各种酶的活性；调节肌肉收缩和舒张(包括心肌、骨骼肌和平滑肌)；调节神经系统功能，包括神经递质的合成与释放、突触传递、轴浆运输及脑内蛋白质的磷酸化；参与刺激分泌偶联及调节糖代谢；调节前列腺素、胰岛素的合成与释放，以及吗啡和阿片肽的作用等。本节重点介绍调节神经系统的功能。Ca2+-CaM在突触部位的高分布和高活性，决定了CaM对突触功能的重要调节作用。Ca2+-CaM与神经递质的合成与释放密切相关。Ca2+-CaM能刺激突触的特异蛋白质磷酸化，尤其是激活依赖CaM的蛋白激酸(PK)系统。其中PKⅡ与神经系统功能最为密切。PKⅡ有极广泛的底物特异性，其作用底物包括色氨酸羟化酶(TPH)和酪氨酸羟化酶(TH)等，此二酶是合成神经递质儿茶酚胺(CA)及五羟色胺(5-HT)的限速因子(limiting-factor)，而TH和TPH的激活是依赖Ca2+-CaM的。在有ATP和Mg2+存在下，Ca2+-CaM能提高TPH的活性2～3倍；而CaM拮抗剂如三氟拉嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静等则可抑制Ca-CaM对TH和TPH的激活作用。
, http://www.100md.com
Ca2+-CaM使突触前膜发生构形变化并激活依赖CaM的PKⅡ，使效应蛋白质磷酸化，并激活ATP酶导致ATP水解，引起轴突内微丝收缩和微管解聚，使突触小泡与突触前膜接触，进而引起递质的释放。
在突触后膜致密斑处含有丰富的CaM，因此当神经递质进入突触间隙与突触后膜的进一步效应也与CaM密切有关。在突触各部含有丰富的环核苷酸[环磷酸腺苷(cAMP)，环磷酸鸟苷(cGMP)]及其形成酶[腺苷酸环化酶(AC)，鸟苷酸环化酶(GC)]和水解酶[磷酸二酯酶(PDE)]，以及与蛋白质磷酸化有关的酶系和依赖cAMP和cGMP的PK系统。研究证明Ca2+-CaM能以直接和间接两种方式增强这些生化过程。人们已经公认，激素、环核苷酸(cAMP、cGMP)和Ca2+是生物体内最重要的细胞调节物质，CaM则把环核苷酸和Ca2+的调节功能联系起来，发挥了枢纽作用。
3 CaM拮抗剂(anticalmodulin drugs)[13～18]
, 百拇医药
1974年Weiss首先发现抗精神病药物能抑制肺和脑内依赖CaM的磷酸二酯酶，后来证实是对CaM的拮抗所致，因为众多的CaM拮抗剂中以抗精神病药物对CaM的拮抗作用最强。有人提出，抗精神病药对CaM的拮抗作用与其抗精神病效应成平行关系。CaM拮抗剂量与依赖CaM激活的靶酶在CaM的疏水区发生相互竞争，从而使靶酶不能被CaM激活。
应用标记配基结合的实验方法证明，吩噻嗪类抗精神病药物与CaM存在依赖和不依赖Ca2+的两种结合方式。三氟拉嗪与CaM有两个结合位点，其离解常数分别为1μM和5μM，前者是依赖Ca2+的特异结合位点，后者是不依赖Ca2+的非特异性结合位点。三氟拉嗪与Ca2+的特异性结合已被用作亲和层析法分离纯化CaM。不同的CaM拮抗剂有不同的抗CaM能力，以半最大抑制浓度(IC50，μM)为指标，各种CaM拮抗剂对CaM的拮抗强度见表1。CaM拮抗剂的研究是现代药理学中一项十分重要的课题。
, http://www.100md.com
表1 各种CaM拮抗剂对CaM的拮抗强度 药理学分类
药物
IC50(μM)
吩噻嗪类抗
精神病药物
三氟拉嗪、甲硫哒嗪
氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静
6～50
丁酰苯类抗
精神病药物
氟哌啶醇、五氟利多、哌咪清
, http://www.100md.com 0.7～60
其它抗精神
病药物
氯氮平、丁克吗
1.9～2.4
抗抑郁药物
阿米替林、丙咪嗪、普罗替林
125～250
抗焦虑药物
安定、利眠宁
140～320
钙拮抗剂
, http://www.100md.com 硝苯吡啶、异博定
8～90
阿片肽
β-内啡肽、强啡肽
3.0
萝芙木生物碱
利血平
50～130
4 CaM与精神障碍[19]
动物实验中，改变神经系统的Ca2+浓度可模拟与人的精神紊乱相似的一系列表现。例如，通过心室注入枸橼酸盐、EDTA(乙二胺四乙酸)或人工低Ca2+脑脊液时，可使动物脑脊液的Ca2+浓度下降，当下降幅度还不到10%时，即可产生躁动、兴奋、活动性增高等表现。有报道表明，在正常人与抑郁病人的脑脊液中Ca2+、Ca2+/Mg2+比值存在显著差异。采用电惊厥方法、应用锂盐、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等进行抗抑郁治疗时，病人脑脊液和血清中Ca2+浓度平均下降10%；躁狂与抑郁快速交替发作的病人血清Ca2+的增加和脑脊液Ca2+减少大致相等，而且这种增减变化与临床相较为一致。很早就有人注意到，对锂盐治疗有效的病人血清Ca2+和Mg2+均有升高，而无效者未观察到上述变化。锂盐治疗引起的高镁血症可以被看作是锂盐引起神经毒性反应的先兆。
, http://www.100md.com
精神分裂症病人的脑脊液Ca2+含量与正常人未见有明显差别。但发现当急性精神分裂症状自发缓解时，脑脊液Ca2+升高而血清Ca2+降低。
各种精神障碍的发病原因、发病的详细机制和抗精神病药物的作用机制还不清楚。目前至少有以下研究结果：CaM在脑组织内分布最高，在脑组织中又以突触部位含量和活性最高；CaM对神经递质的合成与释放及突触的功能具有重要作用；精神障碍的病理机制中神经递质的异常占有重要地位；在抗精神病药物的作用机制中与其对儿茶酚胺(CA、DA、NE)和5-HT及其受体的作用有关；目前发现抗精神病药物是最强的CaM拮抗剂，因此，有理由认为抗精神病药物进入人体内肯定会作用于CaM系统。遗憾的是有关研究甚少。有人提出氯丙嗪与氯氮平在治疗中引起的体位性低血压的显著不同，是由于此二药对中枢与外周的作用不同，并认为氯丙嗪所致体位性低血压与其抑制血管系统的CaM所致平滑肌舒张有关，而氯氮平则无此作用。
, 百拇医药 参考文献
1，Cheung WY.Cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase,demonstration of an activator.Biochem Biophys Res Commum,1970,38:533
2，Cheung WY,Lynch TJ,Wallace RW.An endogenous Ca2+-dependent activator protein of brain adebylate cyclase and cyclic nucleotide phosphodiesterase.Adv Cyclic Nucleotide Res,1978,9:233
3，Morgan PF,Patel J,Marangos PJ.Characterization of [3H]RO 5-4864 binding to calmodulin using a rapid filtration technique.Biochim Pharmacol,1987,36:4257
, http://www.100md.com
4，文允镒，张志明，胡蓓.钙与钙调素.北京：化学工业出版社，1989：80-171
5，Meltzer HL,Kassir S,Goodnick PJ,et al.Calmodulin-activated calcium ATPase in bipolar illness.Neuropsychobiology,1988,20:169
6，Natsukari N,Hanai H,Matsunaga T,et al.Synergistic activation of brain adenylate cyclase by calmodulin,and either GTP of catecholamines including dopamine.Brain Res,1990,534:170
7，Johnson GV.Differential phosphorylation of tau by cyclic AMP-dependent protein kinase and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ:metabolic and functional consequences.J Neurochem,1992,59:2056
, http://www.100md.com
8，Pryor JC,Cain ST,Nemeroff CB.Calcium,calcium/calmodulin, and calcium/phospholipid-stimulated protein phosphorylation in the rat anterior pituitary.Synapse,1992,11:140
9，Kagaya A,Mikuni M,Muraoka S,et al.Homologous desensitization of serotonin 5-HT2 receptor-stimulated intracellular calcium mobilization in C6BU-1 glioma cells via a mechanism involving a calmodulin pathway.J Neurochem,1993,61:1050
10，Chudzik J,Strijewski A,Tang SW.Further evidence for the existence of endogenous serotonin uptake inhibitors and their purification by calmodulin affinity.SO Psychiatry Res,1993,47:121
, 百拇医药
11，Picciotto MR,Nastiuk KL,Nairn AC.Structure,regulation,and function of calcium/calmodulin dependent proteinkinase Ⅰ.Adv Pharmacol,1996,36:251
12，Pierce RC,Quick EA,Reeder DC,et al.Calcium-mediated second messengers modulate the expression of behavioral sensitization to cocaine.J Pharmacol Exp Ther,1998,286:1171
13，Weiss B.Calmodulin antagonists and cellular physiology.1985,45:228
14，Zhang SP,Prozialeck WC,Weiss B.Differential inhibition of calcium-dependent and calmodulin dependent enzymes by drug-calmodulin adducts.Mol Pharmacol,1990，38:698
, 百拇医药
15，Mironov SL,Lux HD.Calmodulin antagonists and protein phosphatase inhibitor okadaic acid fasten the 'run-up' of high-voltage activated calcium current in rat hippocampal neurones.Neurosci Lett,1991,133:175
16，Yamada K,Saltarelli MD,Coyle JT.Effects of calmodulin antagonists on sodium-dependent high affinity choline uptake.Brain Res,1991,542:132
17，Hu J,EL-Fakahany EE. The calmodulin antagonist calmidazolium stimulates release of nitric oxide in neuroblastoma N1E-115 cells.Neuroreport,1993,4:198
, 百拇医药
18，Helmeste DM,Tang SW,Reist C,et al.Serotonin uptake inhibitors modulate intracellular Ca2+ mobilization in platelets [published erratum appears in Eur J Pharmacol,1995,290:173]Eur J Pharmacol,1995,288:373
19，赵后锋，耿德勤，庄柏翔.氯丙嗪和氯氮平对血小板钙调素的影响.临床精神医学杂志，1995，5：343
收稿日期：1999-11-15
修回日期：2000-01-11, 百拇医药
单位：赵长银(江苏徐州精神病院 221006)；耿德勤(徐州医学院神经精神医学教研室)；庄柏翔(徐州医学院神经精神医学教研室)
关键词：
临床精神医学杂志000544 钙调素(calmodulin,CaM)是钙结合蛋白的一种，它在信使系统-蛋白质磷酸化-细胞效应过程中具有重要作用，由它介导的生物和代谢过程达30多个。研究业已证实，CaM参与神经递质的合成及释放，并对突触功能有重要的调节作用。神经递质异常与精神障碍存在密切关系，而抗精神病药是最强的CaM拮抗剂。现将CaM的研究结果综述如下。
1 CaM的分布、生理生化特性[1～4]
几乎所有被检的真核细胞中都证明有CaM存在，其分布及细胞定位与钙(Ca2+)的浓度和细胞的功能状态有关。在哺乳动物，许多组织中含有丰富的CaM。机体内CaM含量最高的部位是脑组织，而脑内CaM含量最高的部位是大脑皮层和纹状体，约占全脑重量的0.2%。间脑、边缘系统和下丘脑CaM的活性高于桥脑、小脑和延脑，灰质中高于白质。CaM存在于细胞匀浆、上清液、线粒体、微粒体、突触胞浆和突触膜等部位，在突触后膜致密斑处含量及活性最高。CaM以可溶性和颗粒性结合两种方式存在。
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CaM是由19种氨基酸、148个氨基酸残基组成的酸性耐热可溶性球形蛋白，分子量为16 680道尔顿。在有Ca2+存在时它耐受煮沸不变性，在8M尿素溶液中保持与Ca2+的结合力。CaM有4个内在氨基酸序列的基本结构单位，每个区各能结合一个Ca2+，每个结构单位的原子空间排列都由两个各10个氨基酸的α螺旋构成，中间有一非螺旋结构的肽袢连接，此肽袢为疏水区，是Ca2+的结合点。Ca2+的结合位点富含负电荷，等电点很低。CaM缺乏半胱氨酸和羧脯氨酸，使CaM具有高度灵活性的与靶酶或受体蛋白相互作用的三级结构。
CaM本身无活性，与Ca2+结合成Ca2+-CaM复合物发挥作用。细胞兴奋时，Ca2+流入细胞内，同时细胞贮存的Ca2+释放，细胞内的Ca2+升至10-6M时，使Ca2+-CaM与靶酶或效应蛋白结合，触发一系列生理生化反应。Ca2+浓度恢复到静态水平时活化型Ca2+-CaM靶酶复合物离解，酶活性也恢复到基础水平。4个结合点与Ca2+亲合力和特异性不同，其中任何一个位点与Ca2+结合后均可发生分子构象的变化，这种变化对CaM所调节的任何一个酶系都是必要的。不同的结合位点产生不同的构象变化，并识别不同的酶系统。
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2 CaM的生物学功能[4～12]
CaM以Ca2+-CaM复合物形式参与调节。主要有以下几个方面：调节各种酶的活性；调节肌肉收缩和舒张(包括心肌、骨骼肌和平滑肌)；调节神经系统功能，包括神经递质的合成与释放、突触传递、轴浆运输及脑内蛋白质的磷酸化；参与刺激分泌偶联及调节糖代谢；调节前列腺素、胰岛素的合成与释放，以及吗啡和阿片肽的作用等。本节重点介绍调节神经系统的功能。Ca2+-CaM在突触部位的高分布和高活性，决定了CaM对突触功能的重要调节作用。Ca2+-CaM与神经递质的合成与释放密切相关。Ca2+-CaM能刺激突触的特异蛋白质磷酸化，尤其是激活依赖CaM的蛋白激酸(PK)系统。其中PKⅡ与神经系统功能最为密切。PKⅡ有极广泛的底物特异性，其作用底物包括色氨酸羟化酶(TPH)和酪氨酸羟化酶(TH)等，此二酶是合成神经递质儿茶酚胺(CA)及五羟色胺(5-HT)的限速因子(limiting-factor)，而TH和TPH的激活是依赖Ca2+-CaM的。在有ATP和Mg2+存在下，Ca2+-CaM能提高TPH的活性2～3倍；而CaM拮抗剂如三氟拉嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静等则可抑制Ca-CaM对TH和TPH的激活作用。
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Ca2+-CaM使突触前膜发生构形变化并激活依赖CaM的PKⅡ，使效应蛋白质磷酸化，并激活ATP酶导致ATP水解，引起轴突内微丝收缩和微管解聚，使突触小泡与突触前膜接触，进而引起递质的释放。
在突触后膜致密斑处含有丰富的CaM，因此当神经递质进入突触间隙与突触后膜的进一步效应也与CaM密切有关。在突触各部含有丰富的环核苷酸[环磷酸腺苷(cAMP)，环磷酸鸟苷(cGMP)]及其形成酶[腺苷酸环化酶(AC)，鸟苷酸环化酶(GC)]和水解酶[磷酸二酯酶(PDE)]，以及与蛋白质磷酸化有关的酶系和依赖cAMP和cGMP的PK系统。研究证明Ca2+-CaM能以直接和间接两种方式增强这些生化过程。人们已经公认，激素、环核苷酸(cAMP、cGMP)和Ca2+是生物体内最重要的细胞调节物质，CaM则把环核苷酸和Ca2+的调节功能联系起来，发挥了枢纽作用。
3 CaM拮抗剂(anticalmodulin drugs)[13～18]
, 百拇医药
1974年Weiss首先发现抗精神病药物能抑制肺和脑内依赖CaM的磷酸二酯酶，后来证实是对CaM的拮抗所致，因为众多的CaM拮抗剂中以抗精神病药物对CaM的拮抗作用最强。有人提出，抗精神病药对CaM的拮抗作用与其抗精神病效应成平行关系。CaM拮抗剂量与依赖CaM激活的靶酶在CaM的疏水区发生相互竞争，从而使靶酶不能被CaM激活。
应用标记配基结合的实验方法证明，吩噻嗪类抗精神病药物与CaM存在依赖和不依赖Ca2+的两种结合方式。三氟拉嗪与CaM有两个结合位点，其离解常数分别为1μM和5μM，前者是依赖Ca2+的特异结合位点，后者是不依赖Ca2+的非特异性结合位点。三氟拉嗪与Ca2+的特异性结合已被用作亲和层析法分离纯化CaM。不同的CaM拮抗剂有不同的抗CaM能力，以半最大抑制浓度(IC50，μM)为指标，各种CaM拮抗剂对CaM的拮抗强度见表1。CaM拮抗剂的研究是现代药理学中一项十分重要的课题。
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表1 各种CaM拮抗剂对CaM的拮抗强度 药理学分类
药物
IC50(μM)
吩噻嗪类抗
精神病药物
三氟拉嗪、甲硫哒嗪
氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静
6～50
丁酰苯类抗
精神病药物
氟哌啶醇、五氟利多、哌咪清
, http://www.100md.com 0.7～60
其它抗精神
病药物
氯氮平、丁克吗
1.9～2.4
抗抑郁药物
阿米替林、丙咪嗪、普罗替林
125～250
抗焦虑药物
安定、利眠宁
140～320
钙拮抗剂
, http://www.100md.com 硝苯吡啶、异博定
8～90
阿片肽
β-内啡肽、强啡肽
3.0
萝芙木生物碱
利血平
50～130
4 CaM与精神障碍[19]
动物实验中，改变神经系统的Ca2+浓度可模拟与人的精神紊乱相似的一系列表现。例如，通过心室注入枸橼酸盐、EDTA(乙二胺四乙酸)或人工低Ca2+脑脊液时，可使动物脑脊液的Ca2+浓度下降，当下降幅度还不到10%时，即可产生躁动、兴奋、活动性增高等表现。有报道表明，在正常人与抑郁病人的脑脊液中Ca2+、Ca2+/Mg2+比值存在显著差异。采用电惊厥方法、应用锂盐、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等进行抗抑郁治疗时，病人脑脊液和血清中Ca2+浓度平均下降10%；躁狂与抑郁快速交替发作的病人血清Ca2+的增加和脑脊液Ca2+减少大致相等，而且这种增减变化与临床相较为一致。很早就有人注意到，对锂盐治疗有效的病人血清Ca2+和Mg2+均有升高，而无效者未观察到上述变化。锂盐治疗引起的高镁血症可以被看作是锂盐引起神经毒性反应的先兆。
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精神分裂症病人的脑脊液Ca2+含量与正常人未见有明显差别。但发现当急性精神分裂症状自发缓解时，脑脊液Ca2+升高而血清Ca2+降低。
各种精神障碍的发病原因、发病的详细机制和抗精神病药物的作用机制还不清楚。目前至少有以下研究结果：CaM在脑组织内分布最高，在脑组织中又以突触部位含量和活性最高；CaM对神经递质的合成与释放及突触的功能具有重要作用；精神障碍的病理机制中神经递质的异常占有重要地位；在抗精神病药物的作用机制中与其对儿茶酚胺(CA、DA、NE)和5-HT及其受体的作用有关；目前发现抗精神病药物是最强的CaM拮抗剂，因此，有理由认为抗精神病药物进入人体内肯定会作用于CaM系统。遗憾的是有关研究甚少。有人提出氯丙嗪与氯氮平在治疗中引起的体位性低血压的显著不同，是由于此二药对中枢与外周的作用不同，并认为氯丙嗪所致体位性低血压与其抑制血管系统的CaM所致平滑肌舒张有关，而氯氮平则无此作用。
, 百拇医药 参考文献
1，Cheung WY.Cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase,demonstration of an activator.Biochem Biophys Res Commum,1970,38:533
2，Cheung WY,Lynch TJ,Wallace RW.An endogenous Ca2+-dependent activator protein of brain adebylate cyclase and cyclic nucleotide phosphodiesterase.Adv Cyclic Nucleotide Res,1978,9:233
3，Morgan PF,Patel J,Marangos PJ.Characterization of [3H]RO 5-4864 binding to calmodulin using a rapid filtration technique.Biochim Pharmacol,1987,36:4257
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4，文允镒，张志明，胡蓓.钙与钙调素.北京：化学工业出版社，1989：80-171
5，Meltzer HL,Kassir S,Goodnick PJ,et al.Calmodulin-activated calcium ATPase in bipolar illness.Neuropsychobiology,1988,20:169
6，Natsukari N,Hanai H,Matsunaga T,et al.Synergistic activation of brain adenylate cyclase by calmodulin,and either GTP of catecholamines including dopamine.Brain Res,1990,534:170
7，Johnson GV.Differential phosphorylation of tau by cyclic AMP-dependent protein kinase and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ:metabolic and functional consequences.J Neurochem,1992,59:2056
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8，Pryor JC,Cain ST,Nemeroff CB.Calcium,calcium/calmodulin, and calcium/phospholipid-stimulated protein phosphorylation in the rat anterior pituitary.Synapse,1992,11:140
9，Kagaya A,Mikuni M,Muraoka S,et al.Homologous desensitization of serotonin 5-HT2 receptor-stimulated intracellular calcium mobilization in C6BU-1 glioma cells via a mechanism involving a calmodulin pathway.J Neurochem,1993,61:1050
10，Chudzik J,Strijewski A,Tang SW.Further evidence for the existence of endogenous serotonin uptake inhibitors and their purification by calmodulin affinity.SO Psychiatry Res,1993,47:121
, 百拇医药
11，Picciotto MR,Nastiuk KL,Nairn AC.Structure,regulation,and function of calcium/calmodulin dependent proteinkinase Ⅰ.Adv Pharmacol,1996,36:251
12，Pierce RC,Quick EA,Reeder DC,et al.Calcium-mediated second messengers modulate the expression of behavioral sensitization to cocaine.J Pharmacol Exp Ther,1998,286:1171
13，Weiss B.Calmodulin antagonists and cellular physiology.1985,45:228
14，Zhang SP,Prozialeck WC,Weiss B.Differential inhibition of calcium-dependent and calmodulin dependent enzymes by drug-calmodulin adducts.Mol Pharmacol,1990，38:698
, 百拇医药
15，Mironov SL,Lux HD.Calmodulin antagonists and protein phosphatase inhibitor okadaic acid fasten the 'run-up' of high-voltage activated calcium current in rat hippocampal neurones.Neurosci Lett,1991,133:175
16，Yamada K,Saltarelli MD,Coyle JT.Effects of calmodulin antagonists on sodium-dependent high affinity choline uptake.Brain Res,1991,542:132
17，Hu J,EL-Fakahany EE. The calmodulin antagonist calmidazolium stimulates release of nitric oxide in neuroblastoma N1E-115 cells.Neuroreport,1993,4:198
, 百拇医药
18，Helmeste DM,Tang SW,Reist C,et al.Serotonin uptake inhibitors modulate intracellular Ca2+ mobilization in platelets [published erratum appears in Eur J Pharmacol,1995,290:173]Eur J Pharmacol,1995,288:373
19，赵后锋，耿德勤，庄柏翔.氯丙嗪和氯氮平对血小板钙调素的影响.临床精神医学杂志，1995，5：343
收稿日期：1999-11-15
修回日期：2000-01-11, 百拇医药