氯丙咪嗪血药浓度与疗效的相关研究
作者：张新凯 吴彩云 吴爱勤
单位：张新凯(上海市精神卫生中心 200030)；吴彩云(苏州医学院附一院精神科)；吴爱勤(苏州医学院附一院精神科)
关键词：氯丙咪嗪；抑郁症；血浓度
临床精神医学杂志000501 【摘要】目的：探讨氯丙咪嗪治疗抑郁症的口服剂量、血药浓度与临床疗效之间关系，及其有效血浓度范围。方法：符合CCMD-2诊断标准的抑郁症病人30例，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分21～45分，平均(34.87±6.53)分；纽卡斯尔抑郁诊断量表(NDI)评分6～10分进入研究。以不定剂量氯丙咪嗪口服治疗，共治疗8周。以HAMD减分率评定疗效。荧光免疫偏振分析仪(TDx)测第14天稳态血药浓度。结果：氯丙咪嗪剂量25～100mg/d时血浓度范围变异很大[46～447ng/ml，平均(183±86)ng/ml]；口服剂量与血药浓度呈非线性相关(P<0.05)；血药浓度与临床疗效显著相关(r=-0.552，P=0.0016)，呈指数曲线关系。结论：氯丙咪嗪有效血浓度在126～400ng/ml之间，临床长期使用应以血药浓度监测手段指导。
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The relationship between clinical response and serum levels with clomipramine
Zhang Xinkai,Wu Caiyun,Wu Aiqin
(Shanghai Mental Health Centre,Shanghai 200030)
【Abstract】Objective：To investigate the relationship among the oral dose,serum level and the clinical response in the depressive outpatients with clomipramine,and to discover its therapeutic concentration range.Method：Thirty outpatients who met CCMD-2 criteria for depression,with Hamilton depression rating scale (HAMD 24 items) scores 21～45(34.87±6.53) and Newcastle scale scores 6～10,were entered in the study.During a treatment of eight weeks,the patients were orally administered various doses.Clinical response was evaluated with the reduction rate of HAMD scores.Serum levels were measured on Day 14 when serum concentration reached steady-state with fluorescence polarization immunoassay analyzer (TDx).Results：There were great variations of serum concentrations in 30 outpatients with 25～100mg per day of clomipramine[46～447ng/ml，mean(183±86)ng/ml].Serum concentration had a non-linear correlation with the drug does (P<0.05),however,had an exponential curve relationship with clinical response.In addition,there was a significant correlation between serum concentration and response (r=-0.552,P=0.0016).Conclusion：The therapeutic concentration range of clomipramine is 126～400ng/ml.Long-term oral administration ought to be directed by monitoring serum level.
, 百拇医药
【Key Words】Depression Clomipramine Serum level
氯丙咪嗪血药浓度与临床疗效的关系至今仍未有定论。现对口服氯丙咪嗪的抑郁症病人进行血浓度监测，探讨其有效血浓度范围，报告如下。
1 对象和方法
1.1 对象
抑郁症的门诊病人，入组条件为首次发病，或复发但就诊前2周未经抗抑郁药物治疗；年龄18～65岁；病程2周以上；符合CCMD-2抑郁症诊断标准；汉密尔顿抑郁量表(HAMD)总分>20分，纽卡斯尔抑郁诊断量表(NDI)>6分；常规实验室检查及心电图未发现异常。共入组42例，完成研究30例，男13例，女17例；年龄18～62岁，平均(44.7±12.3)岁；HAMD 21～45分，平均(34.87±6.53)分；NDI 6～10分，平均(7.73±1.02)分。
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1.2 方法
给病人口服氯丙咪嗪25mg(北京汽巴-嘉基制药公司生产)，第7天加到病人能耐受的剂量后维持不变。临床疗效按4级评定；并以HAMD减分率作为疗效指标，减分率大于50%为有效[1]。
临床资料的收集：①自拟的抑郁症研究调查表；②临床量表评分，于治疗前及治疗后1、2、3、5、8周记录HAMD24项及NDI评分；③血药浓度测定：采血于服药后第14天血药浓度达稳态时进行[2]。上午服药前取静脉血1ml，室温静置10分钟血液自然凝固，离心10分钟取上层血清直接送荧光免疫偏振自动分析仪测定。
统计采用t检验，直线回归和相关分析。用SDAS统计软件辅助完成。
2 结果
2.1 氯丙咪嗪疗效评定
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临床疗效为显著进步16例(53%)，进步8例(27%)，好转及无效各3例(各10%)。有效病人数随时间呈上升趋势，分别为第1周1人，第2周6人，第3周13人，第5周22人，第8周24人。HAMD治疗前(38.84±6.53)分，治疗后(11.93±5.93)分，疗后下降显著(t=2.457，P<0.01)。前3周HAMD减分最快，其中以睡眠障碍、绝望感、日夜变化因子减分为主；后5周HAMD减分下降趋缓，减分率同步变化，治疗第5周时减分率达(55.3±17.6)%；治疗结束时为(65.6±16.4)%。
2.2 氯丙咪嗪剂量与血药浓度的关系
本组病人口服剂量25～100mg/d，平均(63±18)mg/d。根据服药量不同分25mg、50mg、75mg和100mg组，分别比较各组的血药浓度。结果发现，50mg组与75mg组相比无显著差异(P>0.05)。50mg组、75mg组与25mg组相比，25mg组与100mg组相比，100mg组与50mg组、75mg组相比，均差异显著(P均<0.05)。
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2.3 血药浓度与临床疗效的关系
30例病人HAMD减分率38.1%～83.9%，平均(65.6±16.4)%；血药浓度46～447ng/ml，平均(183±86)ng/ml。减分率<50%的6例中，血药浓度46～151ng/ml，平均(92±4)ng/ml，远低于平均水平值。减分率>50%的24例中，血药浓度111～447ng/ml，平均(211±77)ng/ml。血药浓度在100ng/ml以下4例无效；100～500ng/ml之间26例中24例有效，仅2例无效。大部分有效病人血浓度在100～300ng/ml之间。其中有效例数/无效例数为，血浓度<100ng/ml时0/4例，100～200ng/ml时13/1例，200～300ng/ml时8/1例，300～500ng/ml时3/0例。经回归分析，血浓度与疗效呈曲线相关，曲线方程为Y=90-10(1.745-0.0011x)(r=-0.552，P=0.0016)。
3 讨论
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有研究发现[2～4]，口服固定剂量三环抗抑郁药血药浓度7～14天达到稳态，并以此浓度起药理作用。Broadhurst报道，固定口服氯丙咪嗪150mg/d的病人第3天和第21天血浓度分别是159ng/ml和158ng/ml[4]。Stern等[3]研究强迫症病人服不同剂量氯丙咪嗪共36周，稳态血浓度变动很小，认为口服固定剂量氯丙咪嗪血液浓度保持相对稳定。
氯丙咪嗪口服剂量与血药浓度的关系研究结果意见不一，多数人认为氯丙咪嗪的口服剂量与血药浓度并不是一个简单正相关关系[5～8]。本研究不同剂量的4组病人中，较小剂量组(25mg)和较大剂量组(100mg)间血药浓度差别显著，50mg组和75mg组之间血药浓度却没有显著差异。服50mg有血药浓度高者，服75mg也不乏血药浓度低者，离散较大。显然，血药浓度水平受多种因素影响，个体间存在很大差异。
氯丙咪嗪血药浓度与临床疗效的关系至今仍不十分清楚。近10余年来国外对氯丙咪嗪治疗抑郁症血浓度与临床疗效的关系作过一些研究，但无一致意见。有4种观点：①疗效与血药浓度无关，但存在适宜的浓度范围[6]；②两者呈负相关[7]；③两者呈正相关[3、8～10]；④疗效与血药浓度呈曲线相关[2、11]。Wargny研究发现，疗效与血浓度呈∩型曲线相关，过低或过高血药浓度疗效均差，即所谓过低和过高之间有效血药浓度为治疗窗的概念，提出氯丙咪嗪治疗窗为200～400ng/ml[11]。Stern研究氯丙咪嗪治疗窗是100～250ng/ml，超过此浓度疗效下降[3]。多数人认为[2、10～12]氯丙咪嗪最佳血浓度下限值为160～200ng/ml之间，上限值难以确定。我们研究发现，氯丙咪嗪临床疗效与血药浓度呈曲线相关，与Kuss的结果[10]一致，支持第四种观点。
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本研究病例组减分率<50%的6例病人中，4例血浓度100ng/ml以下。从血浓度和疗效关系可以看出，血浓度约在126ng/ml以下减分率小于50%，血药浓度在100～400ng/ml之间减分率逐渐升高，大于400ng/ml减分率上升趋缓，由此曲线计算有效血药浓度下限值为126ng/ml，比Favarelli的200ng/ml和Kuss的160ng/ml略低[9、10]。我们也不能确定氯丙咪嗪血浓度的上限值。一个原因是研究样本不够大，病例组均服中等剂量药物，血浓度大多在100～300ng/ml之间，超过300ng/ml仅3例，超过400ng/ml仅1例，缺乏极低值和较高值对照；另一原因是目前尚无评价血浓度与副反应关系的一个恰当标准来确定氯丙咪嗪血药浓度上限[13]。根据该曲线方程计算，氯丙咪嗪血药浓度400ng/ml、447ng/ml、500ng/ml时，减分率分别为70%、72%、74%。血浓度从400ng/ml提高到500ng/ml时减分率仅上升4%，似乎血药浓度400ng/ml以上时再较大提高，减分率上升却有限，即疗效并不相应提高，且高血浓度时副反应有可能增加。据此，我们认为氯丙咪嗪有效血浓度下限为126ng/ml，有效上限以400ng/ml为参考指标。
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参考文献
1，张心华，顾牛范，殷金龙，等.阿米替林及其代谢物血药浓度与临床疗效的关系.中华神经精神科杂志,1992，25:196
2，Balant-Gorgia AE.Clinical pharmacokinetics of clomipramine.Clin Pharmacokinet,1991,20:447
3，Stern RS.Clomipramine:plasma levels,side effects and outcome in obsessive-compulsive neurosis.Postgrad Med J,1980,56(suppl 1):134
4，Broadhurst AD,James HD,Della Corte L,et al.Comipramine plasma level and clinical response.Postgrad Med J,1977,53(suppl 4):139
, http://www.100md.com
5，de-Cuyper HJ,van Praage HM,Mulder-Hajonides WR,et al.Pharmacokinetics of clomipramine in depressie patients.Psychiatry Res,1981,4:147
6，Vandel B.Relationship between the plasma concentration of clomipramine and desmethyl-clomipramine in depressive patients and the clinical response.Eur J Clin Pharmacol,1982,22:15
7，Reisby N,Gram LF,Bech P,et al.Clomipramine:plasma levels and clinical effects.Community Psychopharmacol,1979,3:341
, http://www.100md.com
8，Della Corte L,Broahurst AD,Sgaragli GD,et al.Clinical response and tricyclic plasma levels during treatment with clomipramine.Br J Psychiatr,1979,134:390
9，Favarelli C,Ballerini A,Ambonetti A,et al.Plasma levels and clinical response during treatment with clomipramine.J Affect Disord,1984,6:95
10，Kuss HJ,Jungkunz G.Non-linear pharmacokinetics of clomipramine after infusion and oral administration in patients.Prog Neuropsycho-pharmacol,1986,10:739
, 百拇医药
11，Wargny E,Lamiable D,Havet JM,et al.Concentrations plasmatiques de clomipramine et de declimipramine chez les patients atteints de depression.Ann Med Psychol,1986,144:396
12，Preskorn SH.Therapeutic drug monitoring of tricyclic antidepressants.Clin Chem,1988,34:822
13，Balant-Gorgia AE.High blood concentrations of imipramine or clomipramine and therapeutic failure:a case report study using drug monitoring data.Therapeutic Drug Monitoring,1989,11:415
(收稿日期：1999-11-29), 百拇医药
单位：张新凯(上海市精神卫生中心 200030)；吴彩云(苏州医学院附一院精神科)；吴爱勤(苏州医学院附一院精神科)
关键词：氯丙咪嗪；抑郁症；血浓度
临床精神医学杂志000501 【摘要】目的：探讨氯丙咪嗪治疗抑郁症的口服剂量、血药浓度与临床疗效之间关系，及其有效血浓度范围。方法：符合CCMD-2诊断标准的抑郁症病人30例，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分21～45分，平均(34.87±6.53)分；纽卡斯尔抑郁诊断量表(NDI)评分6～10分进入研究。以不定剂量氯丙咪嗪口服治疗，共治疗8周。以HAMD减分率评定疗效。荧光免疫偏振分析仪(TDx)测第14天稳态血药浓度。结果：氯丙咪嗪剂量25～100mg/d时血浓度范围变异很大[46～447ng/ml，平均(183±86)ng/ml]；口服剂量与血药浓度呈非线性相关(P<0.05)；血药浓度与临床疗效显著相关(r=-0.552，P=0.0016)，呈指数曲线关系。结论：氯丙咪嗪有效血浓度在126～400ng/ml之间，临床长期使用应以血药浓度监测手段指导。
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The relationship between clinical response and serum levels with clomipramine
Zhang Xinkai,Wu Caiyun,Wu Aiqin
(Shanghai Mental Health Centre,Shanghai 200030)
【Abstract】Objective：To investigate the relationship among the oral dose,serum level and the clinical response in the depressive outpatients with clomipramine,and to discover its therapeutic concentration range.Method：Thirty outpatients who met CCMD-2 criteria for depression,with Hamilton depression rating scale (HAMD 24 items) scores 21～45(34.87±6.53) and Newcastle scale scores 6～10,were entered in the study.During a treatment of eight weeks,the patients were orally administered various doses.Clinical response was evaluated with the reduction rate of HAMD scores.Serum levels were measured on Day 14 when serum concentration reached steady-state with fluorescence polarization immunoassay analyzer (TDx).Results：There were great variations of serum concentrations in 30 outpatients with 25～100mg per day of clomipramine[46～447ng/ml，mean(183±86)ng/ml].Serum concentration had a non-linear correlation with the drug does (P<0.05),however,had an exponential curve relationship with clinical response.In addition,there was a significant correlation between serum concentration and response (r=-0.552,P=0.0016).Conclusion：The therapeutic concentration range of clomipramine is 126～400ng/ml.Long-term oral administration ought to be directed by monitoring serum level.
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【Key Words】Depression Clomipramine Serum level
氯丙咪嗪血药浓度与临床疗效的关系至今仍未有定论。现对口服氯丙咪嗪的抑郁症病人进行血浓度监测，探讨其有效血浓度范围，报告如下。
1 对象和方法
1.1 对象
抑郁症的门诊病人，入组条件为首次发病，或复发但就诊前2周未经抗抑郁药物治疗；年龄18～65岁；病程2周以上；符合CCMD-2抑郁症诊断标准；汉密尔顿抑郁量表(HAMD)总分>20分，纽卡斯尔抑郁诊断量表(NDI)>6分；常规实验室检查及心电图未发现异常。共入组42例，完成研究30例，男13例，女17例；年龄18～62岁，平均(44.7±12.3)岁；HAMD 21～45分，平均(34.87±6.53)分；NDI 6～10分，平均(7.73±1.02)分。
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1.2 方法
给病人口服氯丙咪嗪25mg(北京汽巴-嘉基制药公司生产)，第7天加到病人能耐受的剂量后维持不变。临床疗效按4级评定；并以HAMD减分率作为疗效指标，减分率大于50%为有效[1]。
临床资料的收集：①自拟的抑郁症研究调查表；②临床量表评分，于治疗前及治疗后1、2、3、5、8周记录HAMD24项及NDI评分；③血药浓度测定：采血于服药后第14天血药浓度达稳态时进行[2]。上午服药前取静脉血1ml，室温静置10分钟血液自然凝固，离心10分钟取上层血清直接送荧光免疫偏振自动分析仪测定。
统计采用t检验，直线回归和相关分析。用SDAS统计软件辅助完成。
2 结果
2.1 氯丙咪嗪疗效评定
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临床疗效为显著进步16例(53%)，进步8例(27%)，好转及无效各3例(各10%)。有效病人数随时间呈上升趋势，分别为第1周1人，第2周6人，第3周13人，第5周22人，第8周24人。HAMD治疗前(38.84±6.53)分，治疗后(11.93±5.93)分，疗后下降显著(t=2.457，P<0.01)。前3周HAMD减分最快，其中以睡眠障碍、绝望感、日夜变化因子减分为主；后5周HAMD减分下降趋缓，减分率同步变化，治疗第5周时减分率达(55.3±17.6)%；治疗结束时为(65.6±16.4)%。
2.2 氯丙咪嗪剂量与血药浓度的关系
本组病人口服剂量25～100mg/d，平均(63±18)mg/d。根据服药量不同分25mg、50mg、75mg和100mg组，分别比较各组的血药浓度。结果发现，50mg组与75mg组相比无显著差异(P>0.05)。50mg组、75mg组与25mg组相比，25mg组与100mg组相比，100mg组与50mg组、75mg组相比，均差异显著(P均<0.05)。
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2.3 血药浓度与临床疗效的关系
30例病人HAMD减分率38.1%～83.9%，平均(65.6±16.4)%；血药浓度46～447ng/ml，平均(183±86)ng/ml。减分率<50%的6例中，血药浓度46～151ng/ml，平均(92±4)ng/ml，远低于平均水平值。减分率>50%的24例中，血药浓度111～447ng/ml，平均(211±77)ng/ml。血药浓度在100ng/ml以下4例无效；100～500ng/ml之间26例中24例有效，仅2例无效。大部分有效病人血浓度在100～300ng/ml之间。其中有效例数/无效例数为，血浓度<100ng/ml时0/4例，100～200ng/ml时13/1例，200～300ng/ml时8/1例，300～500ng/ml时3/0例。经回归分析，血浓度与疗效呈曲线相关，曲线方程为Y=90-10(1.745-0.0011x)(r=-0.552，P=0.0016)。
3 讨论
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有研究发现[2～4]，口服固定剂量三环抗抑郁药血药浓度7～14天达到稳态，并以此浓度起药理作用。Broadhurst报道，固定口服氯丙咪嗪150mg/d的病人第3天和第21天血浓度分别是159ng/ml和158ng/ml[4]。Stern等[3]研究强迫症病人服不同剂量氯丙咪嗪共36周，稳态血浓度变动很小，认为口服固定剂量氯丙咪嗪血液浓度保持相对稳定。
氯丙咪嗪口服剂量与血药浓度的关系研究结果意见不一，多数人认为氯丙咪嗪的口服剂量与血药浓度并不是一个简单正相关关系[5～8]。本研究不同剂量的4组病人中，较小剂量组(25mg)和较大剂量组(100mg)间血药浓度差别显著，50mg组和75mg组之间血药浓度却没有显著差异。服50mg有血药浓度高者，服75mg也不乏血药浓度低者，离散较大。显然，血药浓度水平受多种因素影响，个体间存在很大差异。
氯丙咪嗪血药浓度与临床疗效的关系至今仍不十分清楚。近10余年来国外对氯丙咪嗪治疗抑郁症血浓度与临床疗效的关系作过一些研究，但无一致意见。有4种观点：①疗效与血药浓度无关，但存在适宜的浓度范围[6]；②两者呈负相关[7]；③两者呈正相关[3、8～10]；④疗效与血药浓度呈曲线相关[2、11]。Wargny研究发现，疗效与血浓度呈∩型曲线相关，过低或过高血药浓度疗效均差，即所谓过低和过高之间有效血药浓度为治疗窗的概念，提出氯丙咪嗪治疗窗为200～400ng/ml[11]。Stern研究氯丙咪嗪治疗窗是100～250ng/ml，超过此浓度疗效下降[3]。多数人认为[2、10～12]氯丙咪嗪最佳血浓度下限值为160～200ng/ml之间，上限值难以确定。我们研究发现，氯丙咪嗪临床疗效与血药浓度呈曲线相关，与Kuss的结果[10]一致，支持第四种观点。
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本研究病例组减分率<50%的6例病人中，4例血浓度100ng/ml以下。从血浓度和疗效关系可以看出，血浓度约在126ng/ml以下减分率小于50%，血药浓度在100～400ng/ml之间减分率逐渐升高，大于400ng/ml减分率上升趋缓，由此曲线计算有效血药浓度下限值为126ng/ml，比Favarelli的200ng/ml和Kuss的160ng/ml略低[9、10]。我们也不能确定氯丙咪嗪血浓度的上限值。一个原因是研究样本不够大，病例组均服中等剂量药物，血浓度大多在100～300ng/ml之间，超过300ng/ml仅3例，超过400ng/ml仅1例，缺乏极低值和较高值对照；另一原因是目前尚无评价血浓度与副反应关系的一个恰当标准来确定氯丙咪嗪血药浓度上限[13]。根据该曲线方程计算，氯丙咪嗪血药浓度400ng/ml、447ng/ml、500ng/ml时，减分率分别为70%、72%、74%。血浓度从400ng/ml提高到500ng/ml时减分率仅上升4%，似乎血药浓度400ng/ml以上时再较大提高，减分率上升却有限，即疗效并不相应提高，且高血浓度时副反应有可能增加。据此，我们认为氯丙咪嗪有效血浓度下限为126ng/ml，有效上限以400ng/ml为参考指标。
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参考文献
1，张心华，顾牛范，殷金龙，等.阿米替林及其代谢物血药浓度与临床疗效的关系.中华神经精神科杂志,1992，25:196
2，Balant-Gorgia AE.Clinical pharmacokinetics of clomipramine.Clin Pharmacokinet,1991,20:447
3，Stern RS.Clomipramine:plasma levels,side effects and outcome in obsessive-compulsive neurosis.Postgrad Med J,1980,56(suppl 1):134
4，Broadhurst AD,James HD,Della Corte L,et al.Comipramine plasma level and clinical response.Postgrad Med J,1977,53(suppl 4):139
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5，de-Cuyper HJ,van Praage HM,Mulder-Hajonides WR,et al.Pharmacokinetics of clomipramine in depressie patients.Psychiatry Res,1981,4:147
6，Vandel B.Relationship between the plasma concentration of clomipramine and desmethyl-clomipramine in depressive patients and the clinical response.Eur J Clin Pharmacol,1982,22:15
7，Reisby N,Gram LF,Bech P,et al.Clomipramine:plasma levels and clinical effects.Community Psychopharmacol,1979,3:341
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8，Della Corte L,Broahurst AD,Sgaragli GD,et al.Clinical response and tricyclic plasma levels during treatment with clomipramine.Br J Psychiatr,1979,134:390
9，Favarelli C,Ballerini A,Ambonetti A,et al.Plasma levels and clinical response during treatment with clomipramine.J Affect Disord,1984,6:95
10，Kuss HJ,Jungkunz G.Non-linear pharmacokinetics of clomipramine after infusion and oral administration in patients.Prog Neuropsycho-pharmacol,1986,10:739
, 百拇医药
11，Wargny E,Lamiable D,Havet JM,et al.Concentrations plasmatiques de clomipramine et de declimipramine chez les patients atteints de depression.Ann Med Psychol,1986,144:396
12，Preskorn SH.Therapeutic drug monitoring of tricyclic antidepressants.Clin Chem,1988,34:822
13，Balant-Gorgia AE.High blood concentrations of imipramine or clomipramine and therapeutic failure:a case report study using drug monitoring data.Therapeutic Drug Monitoring,1989,11:415
(收稿日期：1999-11-29), 百拇医药