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编号:10278034
中医药治疗急性肺损伤的研究进展
http://www.100md.com 《中国中西医结合急救杂志》 1999年第11期
     作者:李建生

    单位:河南中医学院老年医学研究室,河南 郑州 450003

    关键词:

    中国中西医结合急救杂志991121 中图分类号:R563 文献标识码:A 文章编号:1008-9691(1999)11-0523-03

    全身炎性反应综合征(SIRS),进一步发展为多脏器功能失常综合征(MODS)。急性肺损伤(ALI)为MODS在肺内的具体表现。在MODS发生发展过程中,ALI出现最早和发生率最高,并贯穿其全过程。因此,积极治疗ALI对于防治MODS的发生发展具有重要意义。近年来,中医药防治ALI有明显效果,并初步揭示了作用机制。现就中医药防治ALI的研究进展进行综述。

    1 ALI与SIRS和MODS的关系〔1-3〕
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    1991年美国胸科医师学会与危重病医学会联合提出SIRS和MODS新术语,次年欧美又提出ALI新概念。强调炎症(感染性或非感染性)在ALI发病中的重要性。如机体出现过度炎症反应(分为始动、放大和损伤3个阶段),被激活的中性粒细胞(PMN)、肺泡Ⅱ型上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞、单核-巨噬细胞和血小板等效应细胞释放大量细胞因子和炎性介质,引起SIRS。肺脏含有丰富的肺泡Ⅱ型上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞;当SIRS发生早期,大量PMN、单核-巨噬细胞和血小板等向炎症区(包括肺脏)趋化、定向游走和聚集,故肺脏细胞不仅是易受炎症损伤的首位靶细胞;又因SIRS诱发激活肺内的效应细胞,引起呼吸爆发,出现微肺不张、动-静脉分流和难以纠正的低氧血症。因此,肺脏是易受损伤和发生率高的首位靶器官。过度炎症反应、效应细胞大量释放细胞因子和炎性介质,以及顽固的低氧血症,均是导致MODS的重要原因。在MODS发生发展过程中,ALI出现最早和发生率最高,并贯穿MODS全部过程的在肺内的具体表现,ALI和MODS有着共同的发病基础——SIRS,ALI仅是MODS的重要组成部分。ALI、SIRS和MODS的提出经历了有关炎症概念更新和认识发展的过程。既强调了全身炎症反应的重要性,也启迪人们应当关注从SIRS至MODS整个连续进行性发展过程的动态变化。应致力于早期诊断和治疗,以提高治愈率和存活率。
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    2 中医防治ALI的作用

    防治ALI中药较多,按其传统功效可分为通腑泻下类、清热解毒类、回阳救逆类及活血化瘀类等。

    2.1 通腑泻下类:中医理论认为,肺与大肠相表里,肺热邪甚而移于大肠;肺为娇脏,阳明腑实,大便不通,极易导致肺失宣降而致肺脏损伤。因此,用中医药通里攻下治法,以釜底抽薪,达到治阳明大肠而防治肺脏损伤的目的。基于上述认识,开展了大承气汤(及其加减方)以防治ALI的研究。在重型急性胰腺炎(SAP)引起的MODS中,以ALI发生率为高且出现最早,内毒素刺激单核巨噬细胞过量激活产生的众多细胞因子参与SAP所致ALI的发生,其中肿瘤坏死因子(TNF-α)的损伤起着重要作用。夏庆等〔4〕以逆行胰管内注射牛磺胆酸钠建立犬的急性坏死性胰腺炎(ANP)模型为对象,发现模型组支气管肺泡灌洗液(BALF)的TNF-α和血清中内毒素明显升高,BALF中TNF-α活性升高较血清中TNF-α活性升高更为明显,肺组织损伤显著;大承气汤治疗后,血清和BALF中TNF-α及血清中内毒素明显降低,肺组织损伤显著改善。表明内毒素和TNF-α过度分泌是ANP导致ALI的重要因素,大承气汤对肺损伤的保护作用与其降低内毒素、抑制TNF-α分泌和减轻TNF-α介导的损伤有关。在内毒素引发的MODS病理过程中,肺脏是最先受累的器官之一,如给大鼠静注内毒素可直接引发ALI。田在善等〔5〕用大承气汤经口合予肠源性内毒素血症大鼠,其BALF中总磷脂、白蛋白水平、表面张力、肺泡单核巨噬细胞吞噬百分率、肺组织6酮前列腺素F与血栓素B2比值(6-keto-PGF1α/TXB2)均较模型组明显不同,并且呈显著的保护效应。TNF-α和白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)与内毒素引起的ALI有关。体外培养的PMN在受内毒素刺激后,其诱生的TNF-α、IL-1、IL-6的能力明显增强,当同时加入大承气汤(去芒硝)时,则明显降低这些细胞因子过度诱生的作用。
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    急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是急性出血坏死性胰腺炎(AHNP)最常见且严重的并发症,而ARDS是ALI的一个终末结局。李伟等〔6,7〕采用中西医结合非手术治疗AHNP患者取得明显疗效,为了探讨AHNP并发ALI的有关因素和防治方法,观察大陷胸汤加减(大黄、芒硝、甘遂、杏仁、莱菔子、苏子、桃仁、赤芍、生牛膝)对实验性胰源性肺损伤的作用。以同种异体大鼠胰组织匀浆腹腔内注射的方法制备胰源性肺损伤的大鼠模型,结果发现内毒素和TNF参与胰源性肺损伤的全过程;该方能明显改善肺组织的病理损伤和降低死亡率,其作用机制与其清除内毒素和降低TNF-α介导的损伤有关。

    2.2 清热解毒类:热毒清由金银花、大青叶、鱼腥草、蒲公英组成,具有清热解毒功能,治疗感染性疾病尤其是革兰氏阴性菌感染有着明显的效果,治疗内毒素导致小鼠肺功能衰竭取得良好疗效〔8〕。同济医科大学协和医院〔9〕以兔内毒素型ALI的模型研究表明,内毒素静脉注射后可致ALI,早期应用热毒清后呼吸频率和动脉血氧分压(PaO2)趋于正常,并能减轻肺内白细胞聚集、血管渗出及肺水肿的发生发展过程,可见热毒清对ALI的病理生理过程具有阻止作用,确有明显的保护效果,其作用机制是降低TNF-α、IL-1、IL-8和一氧化氮(NO)等水平,阻止白细胞和PMN的过度游出、聚集和活化;稳定或减少溶酶体酶、蛋白水解酶等次级炎性介质的过度释放;清除体内氧自由基和抑制脂质过氧化损伤;保护细胞线粒体〔811〕,从而抑制炎症反应,减轻肺组织损伤。
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    2.3 益气回阳救逆类:由人参、附子、青皮组成的参附青注射液具有益气回阳救逆的作用,参附青注射液可明显抑制内毒素所致的血压下降和pH、PaO2、碱剩余(BE)和碳酸氢根(HCO-3)的降低,有明显的抗休克效果。并且对内毒素休克大鼠内脏损害有一定的保护作用,使心、肝、肺等重要脏器组织病变明显减轻和肺内PMN留阻减少〔12〕。在回阳救逆汤的基础上进行剂型改良而研制出的心脉灵注射液,治疗家兔内毒素休克取得了较好的疗效,对内毒素所致肺损伤的研究结果显示,内毒素大鼠模型肺系数、BALF中的40 S荧光素右旋糖酐(FD-40 S)、血浆及肺组织酸性磷酸酶(ACP)明显增高;组织形态上肺泡壁增厚,肺血管内有大量白细胞聚集、白细胞肿胀、胞膜不清,胞浆内次级溶酶体增多、血管内皮细胞及肺泡Ⅰ型上皮细胞肿胀、胞浆内泡饮增多,肺泡Ⅱ型细胞肿胀、脱落、表面微绒毛减少。用心脉灵治疗后,肺系数和BALF中FD-40 S及血浆、肺组织ACP均降低,肺血管内白细胞扣押减少,肺结构均有改善。提示内毒素引起的肺血管通透性增加与溶酶体酶的释放有关,白细胞在肺血管聚集、扣押可导致肺组织损伤;该药通过抑制溶酶体酶的释放和抑制白细胞聚集以释放氧自由基而改善肺组织的损伤〔13,14〕
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    2.4 活血化瘀类:丹参具有活血、养血功效,能抗白细胞趋化和聚集及抗氧自由基损伤,而在ALI过程中PMN和氧自由基损伤起着重要作用。刘松等〔15〕通过内毒素静脉注射造成ALI模型,观察丹参对肺损伤的保护作用。结果表明,内毒素引起肺系数、BALF中蛋白和丙二醛(MDA)及肺组织中PMN计数明显增加,认为内毒素引起肺损伤病理是大量PMN扣押和迁移于肺脏,激活后产生大量氧自由基,并释放多种蛋白水解酶,引起肺血管内皮细胞及肺泡上皮细胞变性坏死,毛细血管通透性增加,肺泡及间质渗出水肿。丹参对上述指标有明显降低作用,可减轻肺损伤的程度。认为丹参对内毒素性肺损伤防治作用的机制可能与其抑制PMN肺内聚集和抗氧自由基有关。川芎嗪能明显减轻肾上腺素导致的肺水肿,其机制可能是明显抑制TXB2的增高〔16〕

    2.5 益气养阴合清热解毒类:由人参、麦冬、栝蒌、鱼腥草、板蓝根等组成的毒素清,具有益气养阴、清热解毒功效,治疗老年人细菌性肺炎尤其是革兰氏阴性杆菌感染有着明显的效果,对内毒素引起的肺损伤有明确的保护作用,其机制可能是有稳定溶酶体膜和抑制溶酶体酶释放的作用,从而减轻内毒素对肺脏的损伤;能够显著降低肺过氧化脂质(LPO)含量和提高超氧化物歧化酶(SOD)水平,增强组织抗自由基能力和抑制脂质过氧化反应,从而防止组织细胞的损伤〔1719〕
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    此外,急性低氧状态下的ALI发病率极高,以急性低氧大鼠油酸急性肺损伤为对象,研究高原西氏胶囊(地塞米松、硝苯吡啶、西洋参)对ALI作用结果表明,该方可使肺水肿减轻,炎细胞浸润减少,对急性低氧油酸急性肺损伤有较好的防治作用〔20〕。东莨菪碱对革兰氏阴性杆菌败血症和内毒素所致的肺损伤有明显的保护效果,其机制可能是抑制PMN在肺内聚集,降低毛细血管通透性,改善微循环及抑制血栓素A2(TXA2)的产生,提高前列环素(PGI2)与TXA2比值(PGI2/TXA2),从而改善肺血管张力的稳定性,有利于减轻肺损伤〔21〕

    3 中医药防治ALI的特点与机制

    中医药防治ALI的特点与机制包括中医药对原因或诱因(如内毒素,急性胰腺炎等)的作用和抑制、减弱或消除细胞因子或炎性介质的过度释放所致的损伤及对肺组织细胞的保护作用。
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    3.1 对ALI的原因或诱因的作用:急性胰腺炎和革兰氏阴性杆菌感染及内毒素等是ALI的主要原因。中医药如大承气汤和大陷胸汤加减治疗急性胰腺炎有明显效果,热毒清和毒素清对革兰氏阴性杆菌感染具有显著疗效。中医药对内毒素损伤的保护作用较为广泛,根据内毒素进入机体及其于体内命运的研究,可以认为机体内毒素的清除不外3种途径:①被机体解毒机制所解毒,包括被单核巨噬细胞所吞噬和血清的解毒机制,但以前者为最重要,药物多集中于补益之品,如人参等〔22〕;②被药物改变其结构以灭活解毒或降低其毒性,药物多集中在清热解毒类,如金银花、板蓝根、蒲公英等〔22,23〕;③被机体排除体外,这些药物多为通腑泻下类,如大承气汤及其化裁的复方和大黄等。

    3.2 抗细胞因子或炎性因子过度释放所致的损伤:抗细胞因子或炎性因子包括,一是抑制或减少细胞因子的合成和释放;二是消弱或阻断细胞因子的作用。中药热毒清能减弱或消除IL-1、IL-2、IL-6、IL-8和NO的作用,大承气汤能减弱TNF-α、IL-1和IL-6的作用;对氧自由基的抑制作用药物有热毒清、心脉灵、毒素清等多种,抑制内毒素诱发白细胞产生氧自由基的中药有心脉灵等〔24,25〕。中药抗细胞因子或炎性因子过度释放所致的损伤是通过减少其合成释放或消弱或阻断因子的作用,有待进一步研究。
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    3.3 改善微循环和血液流变学:内毒素可致微循环障碍和血液流变学异常。这是ALI的重要病理生理机制之一,而中药对其有明显的改善作用,如丹参、参附青注射液、川芎嗪、东莨菪碱等。

    3.4 对肺组织细胞的保护作用:内毒素可致肺组织细胞损伤,能使细胞的溶酶体和线粒体及微粒体的结构和功能发生病理改变。因此,对这些病理改变的防治可能是中药防治ALI的机制之一。目前的研究表明,人参、心脉灵、热毒清等对上述的变化有明显的改善作用。

    作者简介:李建生(1963-),男(汉族),吉林通辽人,博士,教授,主任医师。研究方向为中西医结合防治老年感染性疾病、中西医结合防治老年脑血管疾病多器官损伤等。主持并完成部省级和厅局级科研项目6项,其中4项达到国内领先水平,获得部省级科技进步奖4项,省教委科技进步一等奖1项。发表学术论文121篇,主编专著21部。现任中国中西医结合学会理事,中国中医药延缓衰老专业委员会委员,中国中西医实验医学专业委员会委员,中国中医老年病专业委员会委员。
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    (收稿日期:1999-03-09 修回日期:1999-09-02), 百拇医药