中风患者急性脑水肿血浆β-内啡肽和强啡肽的变化及纳洛酮对其影响的研究
作者：宋承伟 丁素菊
单位：宋承伟(上海市长海医院神经内科 200433)；丁素菊(上海市长海医院神经内科 200433)
关键词：β-内啡肽；强啡肽；脑水肿；纳洛酮
脑与神经疾病杂志000207 摘 要 目的：探讨两种内阿片肽 与卒中后脑水肿的关系及纳洛酮对阿片肽、 脑水肿的作用。 方法： 脑出血和脑梗塞随机分成治疗组(纳洛酮)和对照组， 治疗 前后抽血检测血浆β-内啡肽和强啡肽值， CT测定脑水肿CT值。 结果： 纳洛酮治疗后内阿片肽值下降， 脑水肿减轻， 治疗效果 优于对照组， 脑梗塞更加明显。 结论： 脑卒中病情轻重与内阿片肽值， 脑水肿密切相关， 阿片受 体拮抗剂可减轻脑水肿， 促进神经机能恢复。
研究结果表明内源性阿片肽几乎对机体所有的生理系统都起着神经递质、调质或激素样作用，尤其是与脑血管疾病病理生理过程密切相关。而盐酸纳洛酮(naloxonehydrochloride,NLX)可有效地拮抗这类物质介导的毒性效应。本实验于1998年9月至1999年2月在脑中风患者急性期，采用纳洛酮(商品名金尔伦，由湖南益侨制药有限公司提供)治疗，通过检测血浆β-内啡肽(β-EP)、强啡肽(DynaA)及头颅CT脑水肿的变化，探讨两种阿片肽对脑水肿的关系及纳洛酮对阿片肽、脑水肿的作用，进一步论证纳洛酮的临床治疗效果。
, 百拇医药
一、材料和方法
研究对象：根据全国脑血管病诊断标准，选择观察脑出血和脑梗塞各40例，全部病例均经CT扫描证实。脑出血随机分成治疗组(纳洛酮)和对照组各20例。治疗组男13例、女7例，年龄42～80岁，平均年龄64±0.84，发病6～72小时。对照组男14例、女6例，年龄48～81岁，平均年龄63±0.6，发病10～72小时。脑梗塞组随机分成治疗组(纳洛酮)和对照组各20例。治疗组男性14例、女6例，年龄50～78岁，平均年龄64±0.14，发病12～96小时。对照组(低右+川芎)男13例，女7例，年龄54～72岁，平均年龄65±0.38，发病8～96小时。4组病人在年龄、性别、病程分级及既往史积分等方面无明显差异(见表1)。
表1 脑中风病人临床资料 组别
年龄
平均年龄
, 百拇医药
病程
临床症
状例数
神经功能
缺损例数
≤60岁
>60岁
≤24h
>24h
脑出血组
6
14
64±0.84
, 百拇医药
18
2
20
20
对照组
9
11
63±0.6
17
3
20
19
脑梗塞组
6
, 百拇医药
14
64±0.14
11
9
19
19
对照组
5
15
65±0.38
10
10
18
, 百拇医药 18
注：4组比较P>0.05，无明显分别。
2、治疗方法：脑出血组常规使用脱水剂、止血剂等药物时；治疗组加纳洛酮4mg(10支)予葡萄糖液或生理盐水500ml静滴，每日一次，14天一个疗程。脑梗塞治疗组予纳洛酮4mg加入葡萄糖液或生理盐水500ml静滴，每日一次，14天一个疗程；对照组予低右+川芎治疗。脑梗塞组如有颅内高压征，均加用脱水剂。如有血压升高均常规控制血压及应用神经营养药物。
3、检测方法：各组病人于治疗前后分别静脉采血，同时抽采正常人血作对照。清晨空腹肘静脉采血4ml。加有(a)抗凝剂0.3MEDTA。ZNa(乙二胺囚乙酸二钠)溶液(20ml/ml)。和(b)抑肽酶(500u/ml)塑形指形管，混匀，迅速低温离心，取血浆低温保存待测。采用放射免疫法(RIA)测定，药盒由第二军医大学神经生物教研室提供，灵敏度5Pg/ml，按说明书操作。
, 百拇医药
4、统计学处理：实验数据采用均值±标准差(
±s)，组间差异的显著性利用t检验进行统计学处理。
二、结果
1.神经肽变化：治疗前脑出血组、脑梗塞组血浆β-EP、脑出血组DynA与正常人组相比均显著升高(P<0.01～0.05)。脑梗塞组DynA无明显变化(P>0.05)。采用纳洛酮治疗后，两组β-EP均有下降，脑出血组差异P<0.05，脑梗塞组差异显著(P<[WTBZ]0.01)。脑出血组DynA下降(P<0.05)，脑梗塞组DynA无明显变化(P>0.05)(见表2)。
表2 中风患者血浆β-EP和DynA含量变化(±s，ng/L) 组别
, 百拇医药
治疗前
治疗后
β-EP
DynA
β-EP
DynA
正常人组(5例)
12.36±4.74
18.86±4. 37
12.36±4.74
18.86±4.37
脑出血
, 百拇医药
23.12±9.38△1
26.63±6.85△1
17.63±6.8 5△1
22.62±5.38△1
对照组
23.64±9.29
26.47±6.32
21.89±7.66
25.33±5.65
脑梗塞组
, 百拇医药 21.36±1.25△2
20.26±5.48△2
14.74±2.3 8△2
19.84±5.78△2
对照组
21.84±1.14
20.44±5.26
19.39±2.27
19.92±5.15
注： 与正常人组比， 治疗前两组β-EP △1P<0.01，DynA△ 1P<0.05， △2P>0.05。 治疗后与对照组比，β-EP△1P<0.0 5，△2<0.01，DynA△1P<0.05，△2P>0.05 。
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2. 脑水肿的变化： 采用螺旋CT治疗前后测定脑水肿CT值， 判定脑 水肿程度。 脑组织含 水量增加1.26ml/100g脑组织， CT值下降1Hu。 脑出血组治疗前后的CT值分别为9±0.34，1 2±0.25，对照组分别为9±0.62，11±0.44。脑梗塞组治疗前后的CT值分别为10±0.57，14 ±0.32，对照组分别为10±0.09，11±0.49。 治疗后两治疗组脑水肿CT值均有不同程度升 高(P<0.05)， 表明脑水肿减轻。 对照组脑水肿CT值变化不明显(P>0.05)。
3. 治疗效果： 脑出血治疗组总有效率86%， 对照组74%， 两组有差异(P<0 .05)， 脑梗 塞治疗组总有效率为90%， 对照组63%， 两组有显著性差异(P<0.01)。 提示 治疗组病人神经功能改善程度优于对照组， 脑梗塞组更加明显(见表3)。
表3 4组病例治疗前后神经功能比较 组
, 百拇医药 别
嗜 睡
面 瘫
上 肢 瘫 痪
下 肢 瘫 痪
病
例
数
痊
愈
显
效
好
转
, 百拇医药
无
效
病
例
数
痊
愈
显
效
好
转
无
效
病
, 百拇医药
例
数
痊
愈
显
效
好
转
无
效
病
例
数
痊
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愈
显
效
好
转
无
效
脑出血组
6
6
12
2
2
6
, 百拇医药
2
18
1
3
10
4
17
2
4
8
3
对照组
5
4
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1
13
2
7
4
19
2
11
6
18
3
10
5
脑梗塞组
, 百拇医药
4
4
11
2
3
5
1
16
3
4
7
2
17
3
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4
7
3
对照组
5
4
1
10
2
4
4
15
2
7
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6
16
2
8
6
注：脑出血治疗与对照无效例数比P<0.05，脑梗塞治疗与对照比无效例数P<0.01。
三、讨论
随着研究的深入，对脑中风的发病病理生理过程取得了广泛的认识，β-内啡肽和强啡肽参与中枢神经系统的继发性损伤。目前认为内源性阿片肽参与了脑中风脑水肿的发生发展，是加重其继发性神经系统损伤因素之一。β-内啡肽和强啡肽都是强烈的阿片激动剂，β-内啡肽作用于ε受体，在镇痛、抑制呼吸、降低血压，抑制循环，缩瞳、肌强直，调节消化和下丘脑-垂体-肾上腺功能等方面起着重要的作用。强啡肽作用于K受体，生理功能主要在镇痛、缩瞳、心血管作用。阿片受体拮抗剂纳洛酮对内阿片肽拮抗作用强弱顺序依次为β-内啡肽>脑啡肽>强啡肽。治疗脑中风，可减轻或逆转脑水肿，减轻神经损伤症状，促进神经机能的恢复。
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本研究结果表明脑中风发病后，内阿片肽值愈高，则脑水肿也愈重，提示病情愈重。如内阿片肽值脑出血>脑梗塞(见表2)，CT值脑出血<脑梗塞。即脑水肿脑出血>脑梗塞。根据内阿片肽值和脑水肿CT值判断疾病的治疗效果和预后。
国内已广泛开展纳洛酮治疗脑梗塞的研究，由于研究方法的差异，结果不尽相同。治疗脑出血，却未见有报道。治疗脑梗塞研究发现β-内啡肽值明显下降，脑水肿减轻，神经缺损症状明显改善，总有效率达90%，明显高于对照组，证明纳洛酮治疗脑梗塞具有明显的疗效。强啡肽无变化，与脑梗塞发病后强啡肽值变化不大有关。脑出血治疗，加用纳洛酮，内阿片肽有不同程度降低，脑水肿减轻，神经缺损功能改善，有效率达86%，也优于对照组。
本研究未发现纳洛酮明显副作用，且疗效高，既可用于脑梗塞，也可用于脑出血治疗，值得临床应用推广。
参考文献
, 百拇医药 1 Faden Al. Neuropepties and stroke; cnrrent status and p otential application. Stroke, 1984,14(2)∶169.
2 B Bai, F Qu, CY song, et al. The role of β-endorphin in cerebral isc hemia of Mongolian gerbils. Adv Biosci, 1989,75∶555.
3 Fried RL, Thaddeus S, Nowak Jr. Opioid peptide levels in gevbil brain after transient ischemia: Lasting depletion of hippocampal dynorphin. Stroke, 19 87,18(4)∶765.
4 江基尧. β-内啡肽与中枢神经系统损伤的研究进展. 国外医学神经病学神经外 科学分册， 1998，15(5)∶239.
, 百拇医药
5 洪涛. 强啡肽与中枢神经系统损伤. 国外医学神经病学神经外科学分册， 1992 ，19(1)∶35.
6 Handal KA, Schanben JL, Salamone FR. Naloxone. Ann Emerg. Med, 1983,12 (3)∶438.
7 Milne B. The role of new therapy of naloxone. Can Anaesth SLO J, 1984, 31(3)∶438.
8 Jabaily J, Davis JN. Naloxone administration to patients with acute st roke. Stroke, 1984,15(3)∶630.
9 Olinger CP, Adams HP, Brott TG, et al. Highdose in travcnous naloxone for the treatment of acute ischemic stroke. Stroke. 1990,2(5)∶721.
10 Adams HP, Olinger CP, Barsan WG, et al. A doseescalation study of lar ge of naloxone for treatment of patients with acute cerebral ischemia. Stroke, 1 986,17∶404.
(1999-10-12 收稿), http://www.100md.com
单位：宋承伟(上海市长海医院神经内科 200433)；丁素菊(上海市长海医院神经内科 200433)
关键词：β-内啡肽；强啡肽；脑水肿；纳洛酮
脑与神经疾病杂志000207 摘 要 目的：探讨两种内阿片肽 与卒中后脑水肿的关系及纳洛酮对阿片肽、 脑水肿的作用。 方法： 脑出血和脑梗塞随机分成治疗组(纳洛酮)和对照组， 治疗 前后抽血检测血浆β-内啡肽和强啡肽值， CT测定脑水肿CT值。 结果： 纳洛酮治疗后内阿片肽值下降， 脑水肿减轻， 治疗效果 优于对照组， 脑梗塞更加明显。 结论： 脑卒中病情轻重与内阿片肽值， 脑水肿密切相关， 阿片受 体拮抗剂可减轻脑水肿， 促进神经机能恢复。
研究结果表明内源性阿片肽几乎对机体所有的生理系统都起着神经递质、调质或激素样作用，尤其是与脑血管疾病病理生理过程密切相关。而盐酸纳洛酮(naloxonehydrochloride,NLX)可有效地拮抗这类物质介导的毒性效应。本实验于1998年9月至1999年2月在脑中风患者急性期，采用纳洛酮(商品名金尔伦，由湖南益侨制药有限公司提供)治疗，通过检测血浆β-内啡肽(β-EP)、强啡肽(DynaA)及头颅CT脑水肿的变化，探讨两种阿片肽对脑水肿的关系及纳洛酮对阿片肽、脑水肿的作用，进一步论证纳洛酮的临床治疗效果。
, 百拇医药
一、材料和方法
研究对象：根据全国脑血管病诊断标准，选择观察脑出血和脑梗塞各40例，全部病例均经CT扫描证实。脑出血随机分成治疗组(纳洛酮)和对照组各20例。治疗组男13例、女7例，年龄42～80岁，平均年龄64±0.84，发病6～72小时。对照组男14例、女6例，年龄48～81岁，平均年龄63±0.6，发病10～72小时。脑梗塞组随机分成治疗组(纳洛酮)和对照组各20例。治疗组男性14例、女6例，年龄50～78岁，平均年龄64±0.14，发病12～96小时。对照组(低右+川芎)男13例，女7例，年龄54～72岁，平均年龄65±0.38，发病8～96小时。4组病人在年龄、性别、病程分级及既往史积分等方面无明显差异(见表1)。
表1 脑中风病人临床资料 组别
年龄
平均年龄
, 百拇医药
病程
临床症
状例数
神经功能
缺损例数
≤60岁
>60岁
≤24h
>24h
脑出血组
6
14
64±0.84
, 百拇医药
18
2
20
20
对照组
9
11
63±0.6
17
3
20
19
脑梗塞组
6
, 百拇医药
14
64±0.14
11
9
19
19
对照组
5
15
65±0.38
10
10
18
, 百拇医药 18
注：4组比较P>0.05，无明显分别。
2、治疗方法：脑出血组常规使用脱水剂、止血剂等药物时；治疗组加纳洛酮4mg(10支)予葡萄糖液或生理盐水500ml静滴，每日一次，14天一个疗程。脑梗塞治疗组予纳洛酮4mg加入葡萄糖液或生理盐水500ml静滴，每日一次，14天一个疗程；对照组予低右+川芎治疗。脑梗塞组如有颅内高压征，均加用脱水剂。如有血压升高均常规控制血压及应用神经营养药物。
3、检测方法：各组病人于治疗前后分别静脉采血，同时抽采正常人血作对照。清晨空腹肘静脉采血4ml。加有(a)抗凝剂0.3MEDTA。ZNa(乙二胺囚乙酸二钠)溶液(20ml/ml)。和(b)抑肽酶(500u/ml)塑形指形管，混匀，迅速低温离心，取血浆低温保存待测。采用放射免疫法(RIA)测定，药盒由第二军医大学神经生物教研室提供，灵敏度5Pg/ml，按说明书操作。
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4、统计学处理：实验数据采用均值±标准差(
±s)，组间差异的显著性利用t检验进行统计学处理。二、结果
1.神经肽变化：治疗前脑出血组、脑梗塞组血浆β-EP、脑出血组DynA与正常人组相比均显著升高(P<0.01～0.05)。脑梗塞组DynA无明显变化(P>0.05)。采用纳洛酮治疗后，两组β-EP均有下降，脑出血组差异P<0.05，脑梗塞组差异显著(P<[WTBZ]0.01)。脑出血组DynA下降(P<0.05)，脑梗塞组DynA无明显变化(P>0.05)(见表2)。
表2 中风患者血浆β-EP和DynA含量变化(
±s，ng/L) 组别, 百拇医药
治疗前
治疗后
β-EP
DynA
β-EP
DynA
正常人组(5例)
12.36±4.74
18.86±4. 37
12.36±4.74
18.86±4.37
脑出血
, 百拇医药
23.12±9.38△1
26.63±6.85△1
17.63±6.8 5△1
22.62±5.38△1
对照组
23.64±9.29
26.47±6.32
21.89±7.66
25.33±5.65
脑梗塞组
, 百拇医药 21.36±1.25△2
20.26±5.48△2
14.74±2.3 8△2
19.84±5.78△2
对照组
21.84±1.14
20.44±5.26
19.39±2.27
19.92±5.15
注： 与正常人组比， 治疗前两组β-EP △1P<0.01，DynA△ 1P<0.05， △2P>0.05。 治疗后与对照组比，β-EP△1P<0.0 5，△2<0.01，DynA△1P<0.05，△2P>0.05 。
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2. 脑水肿的变化： 采用螺旋CT治疗前后测定脑水肿CT值， 判定脑 水肿程度。 脑组织含 水量增加1.26ml/100g脑组织， CT值下降1Hu。 脑出血组治疗前后的CT值分别为9±0.34，1 2±0.25，对照组分别为9±0.62，11±0.44。脑梗塞组治疗前后的CT值分别为10±0.57，14 ±0.32，对照组分别为10±0.09，11±0.49。 治疗后两治疗组脑水肿CT值均有不同程度升 高(P<0.05)， 表明脑水肿减轻。 对照组脑水肿CT值变化不明显(P>0.05)。
3. 治疗效果： 脑出血治疗组总有效率86%， 对照组74%， 两组有差异(P<0 .05)， 脑梗 塞治疗组总有效率为90%， 对照组63%， 两组有显著性差异(P<0.01)。 提示 治疗组病人神经功能改善程度优于对照组， 脑梗塞组更加明显(见表3)。
表3 4组病例治疗前后神经功能比较 组
, 百拇医药 别
嗜 睡
面 瘫
上 肢 瘫 痪
下 肢 瘫 痪
病
例
数
痊
愈
显
效
好
转
, 百拇医药
无
效
病
例
数
痊
愈
显
效
好
转
无
效
病
, 百拇医药
例
数
痊
愈
显
效
好
转
无
效
病
例
数
痊
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愈
显
效
好
转
无
效
脑出血组
6
6
12
2
2
6
, 百拇医药
2
18
1
3
10
4
17
2
4
8
3
对照组
5
4
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1
13
2
7
4
19
2
11
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脑梗塞组
, 百拇医药
4
4
11
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1
16
3
4
7
2
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对照组
5
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16
2
8
6
注：脑出血治疗与对照无效例数比P<0.05，脑梗塞治疗与对照比无效例数P<0.01。
三、讨论
随着研究的深入，对脑中风的发病病理生理过程取得了广泛的认识，β-内啡肽和强啡肽参与中枢神经系统的继发性损伤。目前认为内源性阿片肽参与了脑中风脑水肿的发生发展，是加重其继发性神经系统损伤因素之一。β-内啡肽和强啡肽都是强烈的阿片激动剂，β-内啡肽作用于ε受体，在镇痛、抑制呼吸、降低血压，抑制循环，缩瞳、肌强直，调节消化和下丘脑-垂体-肾上腺功能等方面起着重要的作用。强啡肽作用于K受体，生理功能主要在镇痛、缩瞳、心血管作用。阿片受体拮抗剂纳洛酮对内阿片肽拮抗作用强弱顺序依次为β-内啡肽>脑啡肽>强啡肽。治疗脑中风，可减轻或逆转脑水肿，减轻神经损伤症状，促进神经机能的恢复。
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本研究结果表明脑中风发病后，内阿片肽值愈高，则脑水肿也愈重，提示病情愈重。如内阿片肽值脑出血>脑梗塞(见表2)，CT值脑出血<脑梗塞。即脑水肿脑出血>脑梗塞。根据内阿片肽值和脑水肿CT值判断疾病的治疗效果和预后。
国内已广泛开展纳洛酮治疗脑梗塞的研究，由于研究方法的差异，结果不尽相同。治疗脑出血，却未见有报道。治疗脑梗塞研究发现β-内啡肽值明显下降，脑水肿减轻，神经缺损症状明显改善，总有效率达90%，明显高于对照组，证明纳洛酮治疗脑梗塞具有明显的疗效。强啡肽无变化，与脑梗塞发病后强啡肽值变化不大有关。脑出血治疗，加用纳洛酮，内阿片肽有不同程度降低，脑水肿减轻，神经缺损功能改善，有效率达86%，也优于对照组。
本研究未发现纳洛酮明显副作用，且疗效高，既可用于脑梗塞，也可用于脑出血治疗，值得临床应用推广。
参考文献
, 百拇医药 1 Faden Al. Neuropepties and stroke; cnrrent status and p otential application. Stroke, 1984,14(2)∶169.
2 B Bai, F Qu, CY song, et al. The role of β-endorphin in cerebral isc hemia of Mongolian gerbils. Adv Biosci, 1989,75∶555.
3 Fried RL, Thaddeus S, Nowak Jr. Opioid peptide levels in gevbil brain after transient ischemia: Lasting depletion of hippocampal dynorphin. Stroke, 19 87,18(4)∶765.
4 江基尧. β-内啡肽与中枢神经系统损伤的研究进展. 国外医学神经病学神经外 科学分册， 1998，15(5)∶239.
, 百拇医药
5 洪涛. 强啡肽与中枢神经系统损伤. 国外医学神经病学神经外科学分册， 1992 ，19(1)∶35.
6 Handal KA, Schanben JL, Salamone FR. Naloxone. Ann Emerg. Med, 1983,12 (3)∶438.
7 Milne B. The role of new therapy of naloxone. Can Anaesth SLO J, 1984, 31(3)∶438.
8 Jabaily J, Davis JN. Naloxone administration to patients with acute st roke. Stroke, 1984,15(3)∶630.
9 Olinger CP, Adams HP, Brott TG, et al. Highdose in travcnous naloxone for the treatment of acute ischemic stroke. Stroke. 1990,2(5)∶721.
10 Adams HP, Olinger CP, Barsan WG, et al. A doseescalation study of lar ge of naloxone for treatment of patients with acute cerebral ischemia. Stroke, 1 986,17∶404.
(1999-10-12 收稿), http://www.100md.com