实验性帕金森病纹状体、大脑皮质、海马组织Glu含量的变化
作者：徐仁伵 孙圣刚 刘煜敏 童萼塘 梅元武
单位：徐仁伵(同济医科大学附属协和医院神经科 430022)；孙圣刚(同济医科大学附属协和医院神经科 430022)；童萼塘(同济医科大学附属协和医院神经科 430022)；梅元武(同济医科大学附属协和医院神经科 430022)；刘煜敏(湖北医科大学附属第二医院神经科)
关键词：帕金森病；谷氨酸
脑与神经疾病杂志000201 摘 要 目的：探索帕金森病(PD) 的发病机制。方法： 应用大鼠选择性偏侧(右侧)PD动物模型， 观 测正常对照组， PD组(造模后2周)左右侧纹状体(ST)、大脑皮质(CC)、海马(HP)组织谷氨酸 (Glu)含量的变化。 结果： PD组右侧ST、CC、HP组织Glu含量显著 低于左侧和正常对照组左右侧(P<0.01)； PD组左侧ST、CC、HP组织Glu含 量与正常对照组比 较无显著差异性(P>0.05)； 正常对照组左右侧ST、CC、HP组织Glu含量无显著 差异性(P>0.0 5)。 结论： 神经递质Glu参于PD累及部位ST、CC、HP损伤的发病机 制
, http://www.100md.com
The changes of striatum,cerebral cortex and hippocampus Glu content on experimental Parkinson's disease
Xu Renshi,Sun Shenggang,Liu Yimei,et al
Department of Neurology,Union Hosital of Tongji Medical University.
Abstract Objective： To investigate the mechanism of Parkinson's disease (PD). Methods: The contents of striatum (ST), cerebral cortex (CC) and hippocampus (HP) gluta mate (Glu) was examined on rat control group, raight lateral PD model group (2 w eeks). Results:The right lateral contents of ST, CC and HP Glu on rat PD gro up decrease significantly than that of the PD group left and the control group b o th side (P<0.01). The PD group left ST, CC and HP Glu contents don't obviously c hange, compared with that of the control's (P>0.05). The control gro up two later al ST, CC and HP Glu contents hasn't significant difference (P>0.05) . C onclusion: Neurotransmitter Glu acts on the mechanism of PD striatum, c erebral cortex, hippocampus damage.
, 百拇医药
Key words Parkinson's disease(PD) Glutamate(Glu)
帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种以中脑黑质多巴胺(DA)能神经元严重缺失为 主要病变， 广泛累及中枢神经系的较常见的、 症候复 杂多样的慢性神经元变性性疾病。 目前就其发病机制尚无定论， 本课题想通过观测PD累及 部位纹状体(Striatum, ST)、 大脑皮质(Cerebral cortex, CC)、 海马(Hippocampus, HP) 组织谷氨酸(Glutamate, Glu)含量的变化， 试着探索PD发病的可能机制。
材 料 和 方 法
一、 选择性偏侧大鼠PD模型制备
1. 手术前准备： 成熟健康wistar大白鼠， 雌雄不拘， 体重150～200g。 动物在室温下 笼中常规喂养， 术前不禁食。 6-羟多巴胺(6-OHDA.HBr, Sigma chemial Co.产品)溶于 0 .02%的抗坏血酸液中配成0.2%的溶液， 低温(-20℃)冰箱密封避光保存备用。 阿朴吗啡( Ap omorphine.HCl，APO， Sigma chemical Co.产品)用双蒸水配成0.01%溶液备用， 以上溶 液要求严格无菌。
, 百拇医药
2. 选择性右侧偏侧大鼠PD模型制作[1，2]； 动物用0.3%戊巴比妥钠10ml/kg腹 腔注射麻醉后， 固定在立体定位仪上(江湾Ⅰ型C)。 在无菌条件下， 正中切开大鼠颅顶部皮肤， 剥离骨膜， 暴露前囱(十字缝)、 人字缝。 用鼠颅骨钻于手术要求部位钻一直径为 5mm的颅骨孔。 参照Pellegrino等[3]大鼠脑立体定位图谱， 参看Whishaw等(图谱 附有)体重在150-200g范围内的鼠使用此图谱的数学折算方法。 确定右侧黑质部坐标位置 。 用10μl微量进样器(上海计量仪器厂生产)分两次将6-OHDA按下列坐标位置注入右侧黑 质部建立右侧选择性大鼠PD动物模型。 B坐标系统： 外耳道连线(耳杆尖中心连线)低于上 门齿板上缘5mm， 即水平0平面。 第一次注射4μl, 针尖斜面朝嘴侧， 坐标为， 前囱后(P os terior bregma, PB)3.0mm, 正中线右侧(Median right lateral, MRL)2.5mm， 硬脑膜 腹侧 (Ventraldura, VD)8.6mm。 第二次注射3μl， 针尖斜面朝尾侧， 坐标为， PB2.4mm， MR L2.7mm， VD8.6mm。 注射速度1μl/min， 每次注射完毕留针10min， 然后以1.0mm/min速 度缓慢拔针(约10min)。 手术完毕， 用医用明胶海绵填塞颅骨孔， 缝合切口， 放回笼中 喂养。
, 百拇医药
3. APO诱发动物旋转行为观察： 造模术后2周， 动物腹腔注射0.01%APO10ml/kg诱发大鼠 旋转行为(逆时针方向)， 验证6-OHDA对中脑黑质DA能神经元的损伤效应。 旋转速度达到6 r/min(35cm/r)视为成功PD选择性偏侧模型， 注射APO 10min开始记录， 共记录30min。
二、 动物分组及处理 实验动物分为正常对照组和PD模型组， 每组8只。 PD组选择符合 实验要求的于第2周迅速断头处死， 快速取脑， 在冰盘中分离双侧ST、 CC、 HP组织， 称 湿重。 测定Glu的标本用4℃双蒸水匀浆， 碱性条件下用2.4-二硝基氟苯高效液相色谱仪 柱前衍生色谱法测定， 色谱条件： 流动相A为CH3CN： H2O(1∶1)， 流动相B为0.05ml /L的NaAc-HAc缓冲液， 流速0.7ml/min， 柱温30℃， 检测波长UV-360nm。 Glu标准品购 自 Sigma chemical Co., LC-6A高效液相色谱仪， SPD-6AV紫外分光光度计均为日本岛津公 司产品。 正常对照组除不行手术外， 其余处理方法与PD组相同。
, 百拇医药
三、 统计学处理 数据以均数±标准差表示“
±s”。 组间比较采用t 检验， 检验水准a=0.05。
结 果
PD组右侧ST、CC和HP组织Glu含量显著低于左侧和正常对照组左右侧(P<0.01)； PD 组左侧ST、CC和HP组Glu含量与正常对照组左侧比较无显著差异性(P>0.05)； 正常对照组左右侧ST、CC和HP组织Glu含量无显著差异性(P>0.05)， 见表1。
表1 正常对照组、PD组鼠ST、CC和HP组织Glu含量(m g/g Wt)
正常对照组
PD组
左侧
, 百拇医药
右侧
左侧
右侧
ST组织Glu
5.60±1.58
5.58±1.49△
5.97±1.66△
3.42±1.20*
CC组织Glu
3.39±0.78
3.41±1.50△
, 百拇医药
3.40±0.93△
1.25±0.33*
HP组织Glu
7.51±1.05
7.40±1.90△
7.56±1.17△
5.44±0.6 5*
n=8 *与PD组左侧、正常对照组左右比较，P<0.01
△与正常对照组左侧比较，P>0.05
讨 论
, 百拇医药
一、 脑组织Glu的含量与Glu能神经元Glu递质释放的关系。
Glu有代谢库与递质库 之分，代谢库是指存在于胞浆及线粒体中的部分， 递质库是指贮存于末梢突触小泡内的Glu ， 造成细胞外液Glu浓度持续升高的原因有： 摄取功能下降， 甚至摄取方向的逆转及末梢 释放增加。 Glu的释放受多种因素的调节， 除离子依赖性， 电压依赖性通道的开闭等调节 外， 还受神经递质的调节， 如DA、 GABA、 腺苷、 甘氨酸等。 组织Glu释放增加， 大部 分聚积在突触间隙或弥散到细胞外液， 细胞外液中多数在此聚积， 少数经血液淋巴液丢失 。 所以在组织Glu代谢库和递质库不变的情况下， 神经元Glu释放越多， 则组织Glu下降越 明显， 反之也然[4～6].
二、 Glu对神经元的损伤作用。
Glu是中枢神经系统中兴奋性神经元突触的主要神经递质， 同时又是一种神经毒素。 Glu 大量释放和/或重摄取障碍， Glu在细胞外液中堆聚产生兴奋毒性作用。 Glu造成的神经元 兴奋毒性作用主要有两个过程： 一是以Na+、 Cl-、 H2O的内流， 使细胞水肿为特 征的急性损伤过程； 二是通过激活Glu受体， 直接或间接启动Ca2+通道， Ca2+ 大量内流， Na+-Ca2+交换减弱， 以及IP3使细胞贮存Ca2+释放增加， 细胞内外Ca2+平衡紊乱， 细胞内Ca2+超载造成迟发性神经元变性、 坏死的迟 发性损伤过程。 在大多数病理情况下， 尤其是中枢性神经系统慢性进行性疾病， 如PD等 ， NMDA受体过度兴奋导致的神经元迟发性变性、 坏死可能与PD发病具有密切联系[ 7，8]， 其间有氧自由基代谢异常参与介导。 Ca2+还可通过激活NMDA受体产生一 氧化氮直接杀伤神经元[9]。
, http://www.100md.com
三、 PD发病机制的探讨。
锥体外系结构十分复杂， 其纤维联系相当广泛， 除与运动调控有关的ST、 CC、 丘脑、 黑质神经信息反馈回路外， 还与小脑齿状核， 中脑红核， 桥脑脑桥核、 前庭核、 端脑 海马结构， 脊髓前角细胞等具有直接或间接的纤维联系。 这些神经元间的纤维联系牵涉许 多递质： 确知者已有多巴胺、 乙酰胆碱、 γ-氨基丁酸、 Glu、 5-羟色胺、 去甲肾上 腺素、 P物质、 阿片肽等。 不同性能的神经元通过这些递质(或调质)相互拮抗、 调整、 以维持功能的平衡。 在PD中， 递质的平衡遭受破坏， 直接引发症候或间接引发和递质密 切相关的突触后受体、 神经元受损间接引发PD症候。 研究表明[10，11]， Glu的 大多数递质通路与基底核(ST)、 CC、 边缘系统(海马结构)有关， 其兴奋毒性作用与PD的 发生机理密切相关。 实验中我们观测到： PD组动物黑质损伤侧(右侧)ST、CC和HP组织Glu 含量显著低于黑质未损伤侧(左侧)和正常对照组左、 右侧； PD组左侧ST、 CC和HP组织Glu 与正常对照组比较无显著差异； 正常对照组左、 右侧ST、CC和HP组织Glu含量无显著差异 。 我们推测： 神经递质Glu参与PD累及部位ST、CC和HP损伤的发病机制。 其机制可能是： 黑质DA能神经元严重变性、 坏死， ST、CC和HP直接或间接失神经支配， 神经递质平衡失 调(代偿性的升高或降低)， Glu释放增加， 引起ST、CC和HP组织Glu能神经元受损引发其功 能相关的PD症候。
, 百拇医药
本课题系国家教委统招博士研究生课题基金资助
参考文献
1 Perese DA, Ulman J, Viola J, et al. A 6-hydroxydopa mine-induced selective parkinsonian rat model. Brain Res, 1989;494∶285.
2 Thomas J, Wang J, Takubo H, et al. A 6-hydroxydopamine-induced se lective parkinsonian rat model: further biochemical and behavioral characterizat on. Exp Neurol, 1994;126∶159.
3 Pellegrino LJ, Pellegrino AS, Cushman AJ. A stereotaxic atlas of the rat brain. 2nd ed. Plenum press, 1979;43.
, 百拇医药
4 Desce JM, Godeheu G, Galli T, et al. Presynaptic facilitation of dopa mine release through D, L-alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole pro pionate receptors on synaptosomes from the rat striatum. J Pharmacol Exp Ther, 1991;259∶692.
5 Hortnagl H, Berger ML, Reither H, et al. Cholinergic deficit induced by ethylcholine aziridinum (AF64A) in rat hippocampus: effect of glutamatergic s ystems. Arch Pharmacol, 1991;344∶213.
6 Gannon RL, Terrian DM. Presynaptic modulation of glutamate and dynorp hin release by excitatory amino acids in the guinea-pig hippocampus. Neuroscien ce, 1991;41∶401.
, http://www.100md.com
7 Whetsell WO. Current concept of excitotoxicity. Neurology, 1996;55(1) ∶1.
8 Kikuchi, Kim SU. Glutamate neurotoxicity on mesencephalic dopaminergi c neurons in culture. J Neurosci Res, 1993;36∶558.
9 岳少杰， 虞佩兰. 谷氨酸的兴奋性神经毒性作用与神经系统损伤. 国外医学神 经病学神经外科学分册， 1994；21(4)∶205.
10 Porras A, Mora F. Dopamine-glutamate-GABA interaction and agine: studies in the striatum of the conscious rat. Eur J Neurosci, 1995;7∶2183.
11 Kavler R, Calder LD, Thai LH, et al. The dopaminergic, glutamatergic , GABAergic bases for the action of amphetamine and cocaine. Brain Res, 1995;671 ∶100.
(1999-11-15 收稿), http://www.100md.com
单位：徐仁伵(同济医科大学附属协和医院神经科 430022)；孙圣刚(同济医科大学附属协和医院神经科 430022)；童萼塘(同济医科大学附属协和医院神经科 430022)；梅元武(同济医科大学附属协和医院神经科 430022)；刘煜敏(湖北医科大学附属第二医院神经科)
关键词：帕金森病；谷氨酸
脑与神经疾病杂志000201 摘 要 目的：探索帕金森病(PD) 的发病机制。方法： 应用大鼠选择性偏侧(右侧)PD动物模型， 观 测正常对照组， PD组(造模后2周)左右侧纹状体(ST)、大脑皮质(CC)、海马(HP)组织谷氨酸 (Glu)含量的变化。 结果： PD组右侧ST、CC、HP组织Glu含量显著 低于左侧和正常对照组左右侧(P<0.01)； PD组左侧ST、CC、HP组织Glu含 量与正常对照组比 较无显著差异性(P>0.05)； 正常对照组左右侧ST、CC、HP组织Glu含量无显著 差异性(P>0.0 5)。 结论： 神经递质Glu参于PD累及部位ST、CC、HP损伤的发病机 制
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The changes of striatum,cerebral cortex and hippocampus Glu content on experimental Parkinson's disease
Xu Renshi,Sun Shenggang,Liu Yimei,et al
Department of Neurology,Union Hosital of Tongji Medical University.
Abstract Objective： To investigate the mechanism of Parkinson's disease (PD). Methods: The contents of striatum (ST), cerebral cortex (CC) and hippocampus (HP) gluta mate (Glu) was examined on rat control group, raight lateral PD model group (2 w eeks). Results:The right lateral contents of ST, CC and HP Glu on rat PD gro up decrease significantly than that of the PD group left and the control group b o th side (P<0.01). The PD group left ST, CC and HP Glu contents don't obviously c hange, compared with that of the control's (P>0.05). The control gro up two later al ST, CC and HP Glu contents hasn't significant difference (P>0.05) . C onclusion: Neurotransmitter Glu acts on the mechanism of PD striatum, c erebral cortex, hippocampus damage.
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Key words Parkinson's disease(PD) Glutamate(Glu)
帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种以中脑黑质多巴胺(DA)能神经元严重缺失为 主要病变， 广泛累及中枢神经系的较常见的、 症候复 杂多样的慢性神经元变性性疾病。 目前就其发病机制尚无定论， 本课题想通过观测PD累及 部位纹状体(Striatum, ST)、 大脑皮质(Cerebral cortex, CC)、 海马(Hippocampus, HP) 组织谷氨酸(Glutamate, Glu)含量的变化， 试着探索PD发病的可能机制。
材 料 和 方 法
一、 选择性偏侧大鼠PD模型制备
1. 手术前准备： 成熟健康wistar大白鼠， 雌雄不拘， 体重150～200g。 动物在室温下 笼中常规喂养， 术前不禁食。 6-羟多巴胺(6-OHDA.HBr, Sigma chemial Co.产品)溶于 0 .02%的抗坏血酸液中配成0.2%的溶液， 低温(-20℃)冰箱密封避光保存备用。 阿朴吗啡( Ap omorphine.HCl，APO， Sigma chemical Co.产品)用双蒸水配成0.01%溶液备用， 以上溶 液要求严格无菌。
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2. 选择性右侧偏侧大鼠PD模型制作[1，2]； 动物用0.3%戊巴比妥钠10ml/kg腹 腔注射麻醉后， 固定在立体定位仪上(江湾Ⅰ型C)。 在无菌条件下， 正中切开大鼠颅顶部皮肤， 剥离骨膜， 暴露前囱(十字缝)、 人字缝。 用鼠颅骨钻于手术要求部位钻一直径为 5mm的颅骨孔。 参照Pellegrino等[3]大鼠脑立体定位图谱， 参看Whishaw等(图谱 附有)体重在150-200g范围内的鼠使用此图谱的数学折算方法。 确定右侧黑质部坐标位置 。 用10μl微量进样器(上海计量仪器厂生产)分两次将6-OHDA按下列坐标位置注入右侧黑 质部建立右侧选择性大鼠PD动物模型。 B坐标系统： 外耳道连线(耳杆尖中心连线)低于上 门齿板上缘5mm， 即水平0平面。 第一次注射4μl, 针尖斜面朝嘴侧， 坐标为， 前囱后(P os terior bregma, PB)3.0mm, 正中线右侧(Median right lateral, MRL)2.5mm， 硬脑膜 腹侧 (Ventraldura, VD)8.6mm。 第二次注射3μl， 针尖斜面朝尾侧， 坐标为， PB2.4mm， MR L2.7mm， VD8.6mm。 注射速度1μl/min， 每次注射完毕留针10min， 然后以1.0mm/min速 度缓慢拔针(约10min)。 手术完毕， 用医用明胶海绵填塞颅骨孔， 缝合切口， 放回笼中 喂养。
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3. APO诱发动物旋转行为观察： 造模术后2周， 动物腹腔注射0.01%APO10ml/kg诱发大鼠 旋转行为(逆时针方向)， 验证6-OHDA对中脑黑质DA能神经元的损伤效应。 旋转速度达到6 r/min(35cm/r)视为成功PD选择性偏侧模型， 注射APO 10min开始记录， 共记录30min。
二、 动物分组及处理 实验动物分为正常对照组和PD模型组， 每组8只。 PD组选择符合 实验要求的于第2周迅速断头处死， 快速取脑， 在冰盘中分离双侧ST、 CC、 HP组织， 称 湿重。 测定Glu的标本用4℃双蒸水匀浆， 碱性条件下用2.4-二硝基氟苯高效液相色谱仪 柱前衍生色谱法测定， 色谱条件： 流动相A为CH3CN： H2O(1∶1)， 流动相B为0.05ml /L的NaAc-HAc缓冲液， 流速0.7ml/min， 柱温30℃， 检测波长UV-360nm。 Glu标准品购 自 Sigma chemical Co., LC-6A高效液相色谱仪， SPD-6AV紫外分光光度计均为日本岛津公 司产品。 正常对照组除不行手术外， 其余处理方法与PD组相同。
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三、 统计学处理 数据以均数±标准差表示“
±s”。 组间比较采用t 检验， 检验水准a=0.05。结 果
PD组右侧ST、CC和HP组织Glu含量显著低于左侧和正常对照组左右侧(P<0.01)； PD 组左侧ST、CC和HP组Glu含量与正常对照组左侧比较无显著差异性(P>0.05)； 正常对照组左右侧ST、CC和HP组织Glu含量无显著差异性(P>0.05)， 见表1。
表1 正常对照组、PD组鼠ST、CC和HP组织Glu含量(m g/g Wt)
正常对照组
PD组
左侧
, 百拇医药
右侧
左侧
右侧
ST组织Glu
5.60±1.58
5.58±1.49△
5.97±1.66△
3.42±1.20*
CC组织Glu
3.39±0.78
3.41±1.50△
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3.40±0.93△
1.25±0.33*
HP组织Glu
7.51±1.05
7.40±1.90△
7.56±1.17△
5.44±0.6 5*
n=8 *与PD组左侧、正常对照组左右比较，P<0.01
△与正常对照组左侧比较，P>0.05
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一、 脑组织Glu的含量与Glu能神经元Glu递质释放的关系。
Glu有代谢库与递质库 之分，代谢库是指存在于胞浆及线粒体中的部分， 递质库是指贮存于末梢突触小泡内的Glu ， 造成细胞外液Glu浓度持续升高的原因有： 摄取功能下降， 甚至摄取方向的逆转及末梢 释放增加。 Glu的释放受多种因素的调节， 除离子依赖性， 电压依赖性通道的开闭等调节 外， 还受神经递质的调节， 如DA、 GABA、 腺苷、 甘氨酸等。 组织Glu释放增加， 大部 分聚积在突触间隙或弥散到细胞外液， 细胞外液中多数在此聚积， 少数经血液淋巴液丢失 。 所以在组织Glu代谢库和递质库不变的情况下， 神经元Glu释放越多， 则组织Glu下降越 明显， 反之也然[4～6].
二、 Glu对神经元的损伤作用。
Glu是中枢神经系统中兴奋性神经元突触的主要神经递质， 同时又是一种神经毒素。 Glu 大量释放和/或重摄取障碍， Glu在细胞外液中堆聚产生兴奋毒性作用。 Glu造成的神经元 兴奋毒性作用主要有两个过程： 一是以Na+、 Cl-、 H2O的内流， 使细胞水肿为特 征的急性损伤过程； 二是通过激活Glu受体， 直接或间接启动Ca2+通道， Ca2+ 大量内流， Na+-Ca2+交换减弱， 以及IP3使细胞贮存Ca2+释放增加， 细胞内外Ca2+平衡紊乱， 细胞内Ca2+超载造成迟发性神经元变性、 坏死的迟 发性损伤过程。 在大多数病理情况下， 尤其是中枢性神经系统慢性进行性疾病， 如PD等 ， NMDA受体过度兴奋导致的神经元迟发性变性、 坏死可能与PD发病具有密切联系[ 7，8]， 其间有氧自由基代谢异常参与介导。 Ca2+还可通过激活NMDA受体产生一 氧化氮直接杀伤神经元[9]。
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三、 PD发病机制的探讨。
锥体外系结构十分复杂， 其纤维联系相当广泛， 除与运动调控有关的ST、 CC、 丘脑、 黑质神经信息反馈回路外， 还与小脑齿状核， 中脑红核， 桥脑脑桥核、 前庭核、 端脑 海马结构， 脊髓前角细胞等具有直接或间接的纤维联系。 这些神经元间的纤维联系牵涉许 多递质： 确知者已有多巴胺、 乙酰胆碱、 γ-氨基丁酸、 Glu、 5-羟色胺、 去甲肾上 腺素、 P物质、 阿片肽等。 不同性能的神经元通过这些递质(或调质)相互拮抗、 调整、 以维持功能的平衡。 在PD中， 递质的平衡遭受破坏， 直接引发症候或间接引发和递质密 切相关的突触后受体、 神经元受损间接引发PD症候。 研究表明[10，11]， Glu的 大多数递质通路与基底核(ST)、 CC、 边缘系统(海马结构)有关， 其兴奋毒性作用与PD的 发生机理密切相关。 实验中我们观测到： PD组动物黑质损伤侧(右侧)ST、CC和HP组织Glu 含量显著低于黑质未损伤侧(左侧)和正常对照组左、 右侧； PD组左侧ST、 CC和HP组织Glu 与正常对照组比较无显著差异； 正常对照组左、 右侧ST、CC和HP组织Glu含量无显著差异 。 我们推测： 神经递质Glu参与PD累及部位ST、CC和HP损伤的发病机制。 其机制可能是： 黑质DA能神经元严重变性、 坏死， ST、CC和HP直接或间接失神经支配， 神经递质平衡失 调(代偿性的升高或降低)， Glu释放增加， 引起ST、CC和HP组织Glu能神经元受损引发其功 能相关的PD症候。
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本课题系国家教委统招博士研究生课题基金资助
参考文献
1 Perese DA, Ulman J, Viola J, et al. A 6-hydroxydopa mine-induced selective parkinsonian rat model. Brain Res, 1989;494∶285.
2 Thomas J, Wang J, Takubo H, et al. A 6-hydroxydopamine-induced se lective parkinsonian rat model: further biochemical and behavioral characterizat on. Exp Neurol, 1994;126∶159.
3 Pellegrino LJ, Pellegrino AS, Cushman AJ. A stereotaxic atlas of the rat brain. 2nd ed. Plenum press, 1979;43.
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4 Desce JM, Godeheu G, Galli T, et al. Presynaptic facilitation of dopa mine release through D, L-alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole pro pionate receptors on synaptosomes from the rat striatum. J Pharmacol Exp Ther, 1991;259∶692.
5 Hortnagl H, Berger ML, Reither H, et al. Cholinergic deficit induced by ethylcholine aziridinum (AF64A) in rat hippocampus: effect of glutamatergic s ystems. Arch Pharmacol, 1991;344∶213.
6 Gannon RL, Terrian DM. Presynaptic modulation of glutamate and dynorp hin release by excitatory amino acids in the guinea-pig hippocampus. Neuroscien ce, 1991;41∶401.
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7 Whetsell WO. Current concept of excitotoxicity. Neurology, 1996;55(1) ∶1.
8 Kikuchi, Kim SU. Glutamate neurotoxicity on mesencephalic dopaminergi c neurons in culture. J Neurosci Res, 1993;36∶558.
9 岳少杰， 虞佩兰. 谷氨酸的兴奋性神经毒性作用与神经系统损伤. 国外医学神 经病学神经外科学分册， 1994；21(4)∶205.
10 Porras A, Mora F. Dopamine-glutamate-GABA interaction and agine: studies in the striatum of the conscious rat. Eur J Neurosci, 1995;7∶2183.
11 Kavler R, Calder LD, Thai LH, et al. The dopaminergic, glutamatergic , GABAergic bases for the action of amphetamine and cocaine. Brain Res, 1995;671 ∶100.
(1999-11-15 收稿), http://www.100md.com