Cozaar 降压疗效及对靶器官的保护作用
作者：罗助荣 郑冰 盖晓波 戴小华 严序炳 陈孟扬 胡锡衷
单位：罗助荣 盖晓波：南京军区福州总医院心内科,福州 350025；郑冰：福建省第二人民医院,福州 350001; 3.戴小华 严序炳：安徽中医学院附属医院心内科,合肥 230022; 4.陈孟扬 胡锡衷：福建省心血管病研究所,福州 350001
关键词：高血压；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
高血压杂志990220
目的 探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂-Cozaar(科素亚)的降压疗效及对心肾靶器官的影响。方法 60例高血压病Ⅱ期患者服用Cozaar 50 mg/d～100 mg/d治疗八周。结果 Cozaar不仅使血压持续下降,并且逆转心脏左室肥厚,改善心功能,降低尿蛋白排泄量及血尿β2-MG含量水平(P<0.01)。结论 Cozaar降压疗效肯定及对高血压靶器官具有保护作用。
, http://www.100md.com
中图分类号：R544.1;R972;R331.3;R334 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(1999)01-0148-02
Effects of Cozaar on Blood Pressure and Target-Organs in Hypertension
LUO Zhurong1，ZHENG Bing2，GAI Xiaobo1,DAI Xiaohua3，YAN Xubin3，CHENG Mengyang4，HU Xizhong4
(1.Department of cardiological of Nanjin Army Fuzhou Genaral Hospital,Fuzhou; 2.Fujian Provincial Second People's Hospital,Fuzhou; 3.Affiliated Hospital of Anhui Chinese Medical College,Hefei; 4.Fujian Provincial Research Institute of Cardiovasoular Diseases,Fuzhou,350001,China)
, 百拇医药
ABSTRACTS Aim To examine the antihypertensive effect of cozaar and its effects on target-organs in essential hypertension (EH).Methods Sixty patients with EH in stageⅡ were given cozaar 50 mg～100 mg once daily for 8 weeks.LVM and cardiac finction were assessed by echocardiography.Urine and blood analysis were carried out before and after treatment.Results The casual blood pressure (CBP) and ABPM in EH patients decreased obviously (P<0.01) after 8 weeks treatmant.The thickness of interventricular septum(LVST),left ventricular mass(LVM) was decreased(P<0.01).The diastolic function were improved(P< 0.01).24 h urine protein,blood β2-MG,urine β2-MG were decreased(P<0.01).Conclusion Cozaar decreased the blood pressure and improved damage of target-organs.
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Key Words hypertension; AngiotensinⅡ receptor; antagonist
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继ACE抑制剂类之后的新一类抗高血压药物。它直接作用于AT1受体,降压作用可靠安全,副作用小,对常用降压药疗效不理想的轻中度高血压患者有较好效果,且对心肾重要靶器官具有保护作用[1,2]。为此,我们选用AngⅡ受体拮抗剂-Cozaar(科素亚)治疗轻中度高血压患者,旨在探讨Cozaar的抗高血压疗效及对高血压患者某些重要靶器官(心、肾)的影响。
MATERIALS AND METHODS
1 对象：按WHO/ISH1993年高血压诊断标准选择Ⅱ期原发性高血压患者60例,其中男40例,女20例,年龄29 岁～68 岁,平均50±7.2岁。入选标准为三次非同日测血压>160 mmHg/95 mmHg,且体检及实验室检查排除继发性高血压,心衰,肝肾功能不全,脑卒中及代谢性疾病。
, 百拇医药
2 方法：所有入选者试验前2周停用其它降压药物,并服用安慰剂,使血压恢复至治疗前水平。然后均给予Cozaar(商品名科素亚，美国默沙东药厂研制)50 mg/d～100 mg/d,疗效共8周,并观察服药前后下列指标
血压测定：偶测血压(causal BP):所有高血压病人治疗前1周每天测血压1次,连续6次取均值作为治疗前基础血压,治疗结束后1周亦每天测血压1次,连续6次取均值作为治疗后血压,由专人使用标准水银柱血压计袖管法测定右上臂坐位血压。 动态血压(ABPM):采用美国AccutrackerⅡ型无创性携带式动态血压监测仪 检查治疗前后的动态血压,袖带缚于右上臂,每30分钟自动充气测量,监测参数为:24h平均收缩压(24 hSBP)与舒张压(24 hDBP),白天(6 AM～12 PM)平均收缩压(dSBP)和舒张压(dDBP),夜间(10 PM～6 AM)平均收缩压(nSBP)和舒张压(nDBP)及降压谷峰比值(T/P),其计算方法:观察动态血压每小时的平均读数,以服药后第24小时血压下降均值为谷值,以服药后24小时血压最大下降均值为峰值进行T/P比值计算。
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靶器官(心、肾)损害指标:左室重量指数与心功能：由一名经验丰富的专科医生采用美国Acusen-128XP/10C型,探头为2.5 MHz～4.0 MHz彩色多普勒超声心动图测量患者左室舒张末期内径(LVDd),舒张期室间隔厚度(IVST)及左室后壁厚度(LVPWT),根据Devereux校正公式计算左心室重量,再除以体表面积得出左室质量指数(LVMI),同时测定心功能指标包括收缩功能指标的左室射血分数(EF)及舒张功能指标的舒张早期(E)和晚期充盈速度(A)及其比值(E/A)。左室肥厚(LVH)诊断标准为:LVMI>134 g/m2(男)及LVMI>110 g/m2(女)[3]。
肾功能：采用全自动生化分析仪测定血尿素氮(BUN)肌酐(Cr),放免法测定血尿微球蛋白(β2-MG),采用磺基水杨酸法测定24h尿蛋白定量。3统计学处理：数据均采用均数标±准差(
±s)表示,统计分析采用t检验,P<0.05定为统计学显著差异。
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RESULTS
1 降压作用：服用Cozaar 8周后偶测血压及24 h动态血压变化见Tab 1。服药后,偶测血压下降明显(P<0.001),24 h平均血压、白昼及夜间平均血压均较前明显下降(P<0.001)。Cozaar的T/P比值收缩压及舒张压分别为82.5%和78.4%。
表1 治疗前后偶测血压与动态血压的变化
Tab 1 Changes of casual BP and ABPM before and after treatment
(±s，mmHg)
Before treatment
, 百拇医药
After treatment
casual BP
SBP
170±15
135±12
DBP
92±11
76±8
ABPM
24 h SBP
159±8
140±9
, 百拇医药
d SBP
162±6
146±10
n SBP
152±5
124±7
24 h DBP
90±9
76±6
d DBP
91±7
75±4
n DBP
, 百拇医药
83±5
71±6
*:P<0.01 vs before treatment
2 对心脏的影响：经Cozaar治疗后,血压下降同时,IVST,LVPM,及LVMI减轻(P<0.01或P<0.05),心脏舒张功能明显改善(P<0.05)。但收缩功能指标(EF)的改善不明显(P>0.05)(见Tab 2)
表2 治疗前后超声心动图的变化
Tab 2 Echocardiogram before and after treatment(±s)
pretreatment
, 百拇医药
post treatment
IVST(mm)
12.5±2.5
9.2±2.1*
LVPWT(mm)
11.6±2.0
8.9±2.6*
LVMI(g/m2)
150.2±20.4
120.5±19.8**
E(cm/s)
, http://www.100md.com
56.3±14.5
70.4±12.3**
A(cm/s)
70.7±9.6
52.8±7.5*
E/A
0.76±0.20
1.5±0.4**
EF(%)
70.8±10.6
72.4±11.7
, 百拇医药
*:P<0.05,**:P<0.01 vs before treatment; EF:左室射血分数;E:舒张早期充盈速度;A:晚期充盈速度
3 对肾脏的影响：经Cozarr治疗后,24 h尿蛋白,血尿β2-MG明显下降(P<0.01),血BUN,Cr治疗前后无明显差异(P>0.05)(见Tab 3)。
表3 Cozaar 治疗前后肾功能的改变
Tab 3 Renal function before and after Cozaar treatment(±s)
Pretreatment
post treatment
, 百拇医药
proteinuria(mg/24h)
1063.5±112.8
732.6±94.2**
BUN(mmol/L)
5.4±0.8
5.1±0.7
Cr(mmol/L)
90.3±19.6
86.2±18.9
β2-MG(mg/L)
2.2±0.3
, 百拇医药
1.5±0.2*
Urine β2-MG(mg/L)
0.12±0.03
0.09±0.02*
*:P<0.05,**:P<0.01 vs before treatment
DISCUSSION
业已证明,肾素-血管紧张素-醛固酮系统系统在高血压发病中起重要作用。ACE-Ⅰ类虽可通过抑制ACE,使AngⅠ难以转换为AngⅡ而取到一定降血压作用,但仍有其局限性。AngⅡ仍可由其它酶生成,因此,AngⅡ受体拮抗剂成为近年来药学界研究和开发的热点。Cozaar为非肽类衍生物,属AngⅡ受体拮抗剂,其活性代谢产物E3174与AT1受体结合,能拮抗AngⅡ的升压作用,与ACEⅠ类相比,降压作用更可靠,又避免咳嗽,下肢水肿等副作用[4]。本研究结果显示应用Cozaar治疗后偶测血压,24 h 动态血压均明显降低(P<0.01)。同时降压的谷/峰比值均超过70%,达到FDA的理想标准,表明该药降压持久平稳,降压疗效可达24 h。
, 百拇医药
晚近,大量资料指出,抗高血压治疗不仅限于降低血压,更重要的是保护心、脑、肾等重要靶器官。若能成功地减轻LVH,逆转肾结构变化的同时,则高血压病人的预后可以改善,即心血管事件明显减少。本文结果表明,经Cozarr治疗后LVMI,LVST,LVPWT均明显下降(P<0.05或P<0.01),E/A比值增大,提示AngⅡ受体拮抗剂类药物可逆转心室肥厚,改善左室舒张功能。研究表明,左室肥厚系新的心血管事件发生的预测指标,其研究理论可能与心肌局部AngⅡ,心肌蛋白和胶原组织含量等有关[5]。Cozaar中断心室重塑可能影响上述因素有关。
本文结果还显示,Cozaar治疗后血、尿β2-MG及24 h尿蛋白定量明显下降,其机制可能通过阻断肾素-血管紧张素系统降低出球小动脉阻力,降低肾小球毛细血管内压力,降低肾小球基底膜通透性,从而减少蛋白尿的排泄,延缓肾小球硬化和肾小管间质损害,从而保护肾功能[6]。
, http://www.100md.com 总之,本文从Cozaar治疗高血压疗效及对某些重要靶器官(心,肾)功能影响方面作了初步探索；在一定程度上证实AngⅡ受体拮抗剂的良好临床效果及耐受性,有望成为末来颇具前途的抗高血压良药,但由于时间短,病例有限,在降压机制上还没有同其它类别降血压药作比较,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是否优于ACE-Ⅰ类对心、肾有保护作用,还需更深入更大规模地研究及长期临床预后试验。
REFRENCES
1 Glod berg MR,Lo MW,Bradstreet TE,et al.Effects of cimetidine on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan,an AT1-selective non-pepitide angiotension Ⅱ receptor antagonist[J]Eur J Clin Pharmacol 1995;49:115
, http://www.100md.com
2 Siegl PKS.Discovery of losartan,the first specific non- peptide A Ⅱreceptor antagonist[J]JHypertens1993;11(suppl):S19-S22
3 Devereux RB.Detection of left ventricular hypertrophy by M model echocardigraphy,anatomic validation,standardization,and comparison to other methods[J] Hypertension 1987;9(suppl2):19
4 Vang PC,Price WA,Chiu AT,et al.Non Peptide angiotension Ⅱ receptor antagonists.XI pharmacology of exp.3174:an active metabolite of Dup 753,an orally antihypertension agent[J]J pharmacol Exp Thera 1990;255:211
, 百拇医药
5 Levy D,Anderson KM,castelliwp,et al.Risk of ventricular arrhythmias in left ventricular hypertrophy:the Framingham heart study[J]Am J Cardiol 1987,60:560-565
6 Kawabata M,Takabatake T,Ohta H,et al.Effects of an angiotensin Ⅱ receptor antagonist,TCV-116,on renal haemodynamics in essential hypertension[J]Blood pressure 1994;3(suppl 5):117-21
收稿日期：1998-12-24, 百拇医药
单位：罗助荣 盖晓波：南京军区福州总医院心内科,福州 350025；郑冰：福建省第二人民医院,福州 350001; 3.戴小华 严序炳：安徽中医学院附属医院心内科,合肥 230022; 4.陈孟扬 胡锡衷：福建省心血管病研究所,福州 350001
关键词：高血压；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
高血压杂志990220
目的 探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂-Cozaar(科素亚)的降压疗效及对心肾靶器官的影响。方法 60例高血压病Ⅱ期患者服用Cozaar 50 mg/d～100 mg/d治疗八周。结果 Cozaar不仅使血压持续下降,并且逆转心脏左室肥厚,改善心功能,降低尿蛋白排泄量及血尿β2-MG含量水平(P<0.01)。结论 Cozaar降压疗效肯定及对高血压靶器官具有保护作用。
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中图分类号：R544.1;R972;R331.3;R334 文献标识码：A
文章编号：1006-2866(1999)01-0148-02
Effects of Cozaar on Blood Pressure and Target-Organs in Hypertension
LUO Zhurong1，ZHENG Bing2，GAI Xiaobo1,DAI Xiaohua3，YAN Xubin3，CHENG Mengyang4，HU Xizhong4
(1.Department of cardiological of Nanjin Army Fuzhou Genaral Hospital,Fuzhou; 2.Fujian Provincial Second People's Hospital,Fuzhou; 3.Affiliated Hospital of Anhui Chinese Medical College,Hefei; 4.Fujian Provincial Research Institute of Cardiovasoular Diseases,Fuzhou,350001,China)
, 百拇医药
ABSTRACTS Aim To examine the antihypertensive effect of cozaar and its effects on target-organs in essential hypertension (EH).Methods Sixty patients with EH in stageⅡ were given cozaar 50 mg～100 mg once daily for 8 weeks.LVM and cardiac finction were assessed by echocardiography.Urine and blood analysis were carried out before and after treatment.Results The casual blood pressure (CBP) and ABPM in EH patients decreased obviously (P<0.01) after 8 weeks treatmant.The thickness of interventricular septum(LVST),left ventricular mass(LVM) was decreased(P<0.01).The diastolic function were improved(P< 0.01).24 h urine protein,blood β2-MG,urine β2-MG were decreased(P<0.01).Conclusion Cozaar decreased the blood pressure and improved damage of target-organs.
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Key Words hypertension; AngiotensinⅡ receptor; antagonist
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是继ACE抑制剂类之后的新一类抗高血压药物。它直接作用于AT1受体,降压作用可靠安全,副作用小,对常用降压药疗效不理想的轻中度高血压患者有较好效果,且对心肾重要靶器官具有保护作用[1,2]。为此,我们选用AngⅡ受体拮抗剂-Cozaar(科素亚)治疗轻中度高血压患者,旨在探讨Cozaar的抗高血压疗效及对高血压患者某些重要靶器官(心、肾)的影响。
MATERIALS AND METHODS
1 对象：按WHO/ISH1993年高血压诊断标准选择Ⅱ期原发性高血压患者60例,其中男40例,女20例,年龄29 岁～68 岁,平均50±7.2岁。入选标准为三次非同日测血压>160 mmHg/95 mmHg,且体检及实验室检查排除继发性高血压,心衰,肝肾功能不全,脑卒中及代谢性疾病。
, 百拇医药
2 方法：所有入选者试验前2周停用其它降压药物,并服用安慰剂,使血压恢复至治疗前水平。然后均给予Cozaar(商品名科素亚，美国默沙东药厂研制)50 mg/d～100 mg/d,疗效共8周,并观察服药前后下列指标
血压测定：偶测血压(causal BP):所有高血压病人治疗前1周每天测血压1次,连续6次取均值作为治疗前基础血压,治疗结束后1周亦每天测血压1次,连续6次取均值作为治疗后血压,由专人使用标准水银柱血压计袖管法测定右上臂坐位血压。 动态血压(ABPM):采用美国AccutrackerⅡ型无创性携带式动态血压监测仪 检查治疗前后的动态血压,袖带缚于右上臂,每30分钟自动充气测量,监测参数为:24h平均收缩压(24 hSBP)与舒张压(24 hDBP),白天(6 AM～12 PM)平均收缩压(dSBP)和舒张压(dDBP),夜间(10 PM～6 AM)平均收缩压(nSBP)和舒张压(nDBP)及降压谷峰比值(T/P),其计算方法:观察动态血压每小时的平均读数,以服药后第24小时血压下降均值为谷值,以服药后24小时血压最大下降均值为峰值进行T/P比值计算。
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靶器官(心、肾)损害指标:左室重量指数与心功能：由一名经验丰富的专科医生采用美国Acusen-128XP/10C型,探头为2.5 MHz～4.0 MHz彩色多普勒超声心动图测量患者左室舒张末期内径(LVDd),舒张期室间隔厚度(IVST)及左室后壁厚度(LVPWT),根据Devereux校正公式计算左心室重量,再除以体表面积得出左室质量指数(LVMI),同时测定心功能指标包括收缩功能指标的左室射血分数(EF)及舒张功能指标的舒张早期(E)和晚期充盈速度(A)及其比值(E/A)。左室肥厚(LVH)诊断标准为:LVMI>134 g/m2(男)及LVMI>110 g/m2(女)[3]。
肾功能：采用全自动生化分析仪测定血尿素氮(BUN)肌酐(Cr),放免法测定血尿微球蛋白(β2-MG),采用磺基水杨酸法测定24h尿蛋白定量。3统计学处理：数据均采用均数标±准差(
±s)表示,统计分析采用t检验,P<0.05定为统计学显著差异。, http://www.100md.com
RESULTS
1 降压作用：服用Cozaar 8周后偶测血压及24 h动态血压变化见Tab 1。服药后,偶测血压下降明显(P<0.001),24 h平均血压、白昼及夜间平均血压均较前明显下降(P<0.001)。Cozaar的T/P比值收缩压及舒张压分别为82.5%和78.4%。
表1 治疗前后偶测血压与动态血压的变化
Tab 1 Changes of casual BP and ABPM before and after treatment
(
±s，mmHg)Before treatment
, 百拇医药
After treatment
casual BP
SBP
170±15
135±12
DBP
92±11
76±8
ABPM
24 h SBP
159±8
140±9
, 百拇医药
d SBP
162±6
146±10
n SBP
152±5
124±7
24 h DBP
90±9
76±6
d DBP
91±7
75±4
n DBP
, 百拇医药
83±5
71±6
*:P<0.01 vs before treatment
2 对心脏的影响：经Cozaar治疗后,血压下降同时,IVST,LVPM,及LVMI减轻(P<0.01或P<0.05),心脏舒张功能明显改善(P<0.05)。但收缩功能指标(EF)的改善不明显(P>0.05)(见Tab 2)
表2 治疗前后超声心动图的变化
Tab 2 Echocardiogram before and after treatment(
±s)pretreatment
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post treatment
IVST(mm)
12.5±2.5
9.2±2.1*
LVPWT(mm)
11.6±2.0
8.9±2.6*
LVMI(g/m2)
150.2±20.4
120.5±19.8**
E(cm/s)
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56.3±14.5
70.4±12.3**
A(cm/s)
70.7±9.6
52.8±7.5*
E/A
0.76±0.20
1.5±0.4**
EF(%)
70.8±10.6
72.4±11.7
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*:P<0.05,**:P<0.01 vs before treatment; EF:左室射血分数;E:舒张早期充盈速度;A:晚期充盈速度
3 对肾脏的影响：经Cozarr治疗后,24 h尿蛋白,血尿β2-MG明显下降(P<0.01),血BUN,Cr治疗前后无明显差异(P>0.05)(见Tab 3)。
表3 Cozaar 治疗前后肾功能的改变
Tab 3 Renal function before and after Cozaar treatment(
±s)Pretreatment
post treatment
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proteinuria(mg/24h)
1063.5±112.8
732.6±94.2**
BUN(mmol/L)
5.4±0.8
5.1±0.7
Cr(mmol/L)
90.3±19.6
86.2±18.9
β2-MG(mg/L)
2.2±0.3
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1.5±0.2*
Urine β2-MG(mg/L)
0.12±0.03
0.09±0.02*
*:P<0.05,**:P<0.01 vs before treatment
DISCUSSION
业已证明,肾素-血管紧张素-醛固酮系统系统在高血压发病中起重要作用。ACE-Ⅰ类虽可通过抑制ACE,使AngⅠ难以转换为AngⅡ而取到一定降血压作用,但仍有其局限性。AngⅡ仍可由其它酶生成,因此,AngⅡ受体拮抗剂成为近年来药学界研究和开发的热点。Cozaar为非肽类衍生物,属AngⅡ受体拮抗剂,其活性代谢产物E3174与AT1受体结合,能拮抗AngⅡ的升压作用,与ACEⅠ类相比,降压作用更可靠,又避免咳嗽,下肢水肿等副作用[4]。本研究结果显示应用Cozaar治疗后偶测血压,24 h 动态血压均明显降低(P<0.01)。同时降压的谷/峰比值均超过70%,达到FDA的理想标准,表明该药降压持久平稳,降压疗效可达24 h。
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晚近,大量资料指出,抗高血压治疗不仅限于降低血压,更重要的是保护心、脑、肾等重要靶器官。若能成功地减轻LVH,逆转肾结构变化的同时,则高血压病人的预后可以改善,即心血管事件明显减少。本文结果表明,经Cozarr治疗后LVMI,LVST,LVPWT均明显下降(P<0.05或P<0.01),E/A比值增大,提示AngⅡ受体拮抗剂类药物可逆转心室肥厚,改善左室舒张功能。研究表明,左室肥厚系新的心血管事件发生的预测指标,其研究理论可能与心肌局部AngⅡ,心肌蛋白和胶原组织含量等有关[5]。Cozaar中断心室重塑可能影响上述因素有关。
本文结果还显示,Cozaar治疗后血、尿β2-MG及24 h尿蛋白定量明显下降,其机制可能通过阻断肾素-血管紧张素系统降低出球小动脉阻力,降低肾小球毛细血管内压力,降低肾小球基底膜通透性,从而减少蛋白尿的排泄,延缓肾小球硬化和肾小管间质损害,从而保护肾功能[6]。
, http://www.100md.com 总之,本文从Cozaar治疗高血压疗效及对某些重要靶器官(心,肾)功能影响方面作了初步探索；在一定程度上证实AngⅡ受体拮抗剂的良好临床效果及耐受性,有望成为末来颇具前途的抗高血压良药,但由于时间短,病例有限,在降压机制上还没有同其它类别降血压药作比较,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是否优于ACE-Ⅰ类对心、肾有保护作用,还需更深入更大规模地研究及长期临床预后试验。
REFRENCES
1 Glod berg MR,Lo MW,Bradstreet TE,et al.Effects of cimetidine on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan,an AT1-selective non-pepitide angiotension Ⅱ receptor antagonist[J]Eur J Clin Pharmacol 1995;49:115
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2 Siegl PKS.Discovery of losartan,the first specific non- peptide A Ⅱreceptor antagonist[J]JHypertens1993;11(suppl):S19-S22
3 Devereux RB.Detection of left ventricular hypertrophy by M model echocardigraphy,anatomic validation,standardization,and comparison to other methods[J] Hypertension 1987;9(suppl2):19
4 Vang PC,Price WA,Chiu AT,et al.Non Peptide angiotension Ⅱ receptor antagonists.XI pharmacology of exp.3174:an active metabolite of Dup 753,an orally antihypertension agent[J]J pharmacol Exp Thera 1990;255:211
, 百拇医药
5 Levy D,Anderson KM,castelliwp,et al.Risk of ventricular arrhythmias in left ventricular hypertrophy:the Framingham heart study[J]Am J Cardiol 1987,60:560-565
6 Kawabata M,Takabatake T,Ohta H,et al.Effects of an angiotensin Ⅱ receptor antagonist,TCV-116,on renal haemodynamics in essential hypertension[J]Blood pressure 1994;3(suppl 5):117-21
收稿日期：1998-12-24, 百拇医药