甘草酸类药物治疗慢性病毒性肝炎的疗效与评价
作者：李 旭
单位：(安徽医科大学第一附属医院传染病科，合肥 230022)
关键词：
中国药理学通报990432 中国图书分类号 R 512.605； R 978.7
文献标识码 A 文章编号 1001-1978(1999)04-0383-02
我国是病毒性肝炎的高发区，据统计，我国慢性乙型肝炎表面抗原携带者在1.2亿人以上，慢性迁延性、慢性活动性肝炎不少于1200万人，严重地威胁着人民的健康。目前，病毒性肝炎尚无特殊治疗药物。在慢性乙型、丙型肝炎治疗中，α干扰素是抗病毒治疗中研究最深入、疗效较为确切的药物。大剂量α干扰素疗程4～6mon能使25%～40%的慢性乙型肝炎病人血清中乙型肝炎病毒DNA和e抗原得到有效清除；疗程6～12mon能使10%～25%慢性丙型肝炎病人有效清除丙型肝炎病毒RNA，肝组织学异常得到改善，但发热、肌痛、甚至骨髓抑制、自身抗体产生等不良反应和治疗费用过高常限制了α干扰素的使用。应用新一代口服有活性的核苷类药物，如拉咪呋啶(Lumivudine)等治疗慢性乙型肝炎的疗效尚待进一步证实。五味子、水飞蓟、垂盆草，虽具有非特异性降低转氨酶作用，但停药后谷氨酰转肽酶(ALT)易于反跳，且这些药物不能抑制肝炎病毒的复制。
, http://www.100md.com
自从日本1980年首次报道应用甘草酸的单胺盐甘草甜素与甘氨酸、半胱氨酸的复方制剂(商品名强力新)治疗慢性肝炎以来[1]，已有不少文献报道该制剂在短程治疗中取得了降低转氨酶和改善症状的功效。我国1985年开始应用甘草酸单胺盐制剂治疗慢性病毒性肝炎，经大量的临床应用证实是一种较为有效的药物。为此作者结合自己近年来应用甘草酸类药物的体会，对该类药物治疗慢性病毒性肝炎进行临床评价。
1 甘草酸类药物治疗慢性病毒性肝炎的临床评价
我国由杭州第六人民医院试制成功甘草甜素与左旋氨基酸的混合制剂(商品名强力宁)，19 85年应用于临床治疗，经十多年广泛的临床应用结果显示，该制剂对慢性肝炎病人有显著的改善肝功能作用，降酶的有效率在80%左右，且降低胆红素(SB)的有效率也在80%上下。如果使用疗程较短(指应用本品1～2mon)，常发生ALT反跳，延长疗程至病情稳定，再渐次减量后停药可提高有效率，停药后ALT反跳率也明显降低。日本学者曾报道给慢性活动性肝炎病人连续应用强力新10mon后出现肝炎病理上的完全缓解。故目前该制剂仍为治疗慢性病毒性肝炎常用药物之一。不少文献还报道甘草酸单胺制剂治疗HBeAg阴转率和抗—HBe阳转率高于对照组，即本制剂对乙型肝炎病毒的复制有一定的抑制作用，甚至有清除病毒的作用，但是其抗病毒的机制及其与内源性干扰素诱生作用的关系有待进一步探讨，还缺少清除病毒的长期观察研究。
, 百拇医药
近年来，应用于临床的甘草酸类新品种18α体甘草酸二胺(商品名甘利欣)，经随机配对治疗研究显示，其降低慢性病毒性肝炎病人的ALT效果显著，静脉给药1wk之内即可见效，经2 mon治疗，85%以上的病人ALT可恢复正常，明显优于单胺制剂，用药后血清SB也同步恢复正常，且在疗程后期可明显降低γ球蛋白，反映了肝脏间质炎症的减轻，采用减量法可减少或避免ALT反跳。经肝活检对照实验研究表明，用药后慢性乙型、慢性丙型肝炎患者均有80%左右的病人肝组织学得到改善，主要是炎症细胞浸润减少，肝细胞变性、坏死减少。由于该制剂有口服和注射两种剂型，应用较方便。临床使用过程中未见明显的类醛固酮样反应，也不影响肝病病人和健康受试者血中皮质醇含量，对心、肾功能，血K+、Na+均无影响[2]，仅少数病人出现口干、头晕、恶心、腹胀、皮疹和发热等，一般不影响临床治疗，故已在我国推广应用。
近年来，我们将200例慢性乙型肝炎病人随机分成3组，一组以甘草酸二胺150mg，每日1次静滴，肝功能正常后减量再治疗1mon，改为甘草酸二胺口服100mg，每日3次；另一组以甘草酸二胺150mg，每日1次静滴，肝功能正常后改为口服；第三组为对照组，常规应用一般护肝药。研究结果提示：甘草酸二胺注射液在治疗后15 d、30 d、60d对病人ALT、SB恢复正常的有效率分别为16.25%、61.25%、92.50%，对照组为2.5%，35.00%，68.75%(P <0.05)，ALT、SB下降速度和幅度也优于对照组(P<0.05)，说明甘草酸二胺有明显的护肝降酶效果。甘草酸二胺注射液治疗肝功能正常后减量再治疗1mon疗效优于立即改为口服制剂组，有效率分别为90.00%和62.50%(P<0.05)。应用甘草酸二胺150mg 静滴治疗肝功能正常后改为口服制剂治疗，1mon后ALT反跳率为25.23%，高于减量组和对照组(P<0 .05)。治疗过程中未发现甘草酸二胺严重的副作用，亦未发现低血钾、高血压等异常反应，提示甘草酸二胺治疗慢性病毒性肝炎安全有效，但其远期疗效仍有待于进一步考查。
, 百拇医药
2 甘草酸类药物治疗慢性病毒性肝炎可能的机制
自古以来已知甘草有“通经脉、利血气、解百毒、调和诸药之功”。现代药理学研究证明其药理作用的主要有效成分为甘草酸及其苷元甘草次酸等。甘草酸类药物具有防治病毒性肝炎和高脂血症，诱生干扰素和调节细胞免疫等功能。甘草酸的单胺盐最早经实验证明[3 ]具有诱生动物和人血中干扰素的作用，主要诱生γ干扰素，同时亦增强巨噬细胞与NK细胞的活性，并抑制前列腺素E2的产生，抑制磷脂酶A2的活性，从而产生抗病毒与消炎作用，还有不少实验亦证明甘草甜素不但能诱生人血中干扰素，还能直接抑制肝中单纯疱疹I 型病毒糖蛋白的合成，抑制病毒的复制[4]，在抗病毒浓度下并不影响正常细胞的代谢。
另外，由于甘草酸在体内被葡萄糖醛酸酶分解为葡萄糖醛酸和甘草次酸。在肝脏内由于存在类固醇的代谢酶(△4-5-β还原酶)，因甘草次酸与其亲和力大于类固醇，从而阻碍醛固酮和皮质醇的灭活，使用后可有明显的皮质激素效应[5]，具有抗炎、抗过敏、保护膜结构作用。在从四氯化碳与半乳糖胺所致的实验大白鼠肝损害模型中发现，大白鼠肝细胞超微结构在应用甘草酸的单胺盐甘草甜素后损害明显减轻[6]。我国学者发现甘草酸的单胺盐有一定的解毒作用。在一项实验中，给小鼠1次腹腔注射喜树碱100mg.kg-1后，10只小鼠有7只死亡，合并应用甘草酸单胺盐500mg.kg-1，10只小鼠中只有2只死亡(共观察14 d)，在腹水肝癌小鼠的实验还表明，甘草酸单胺盐的解毒作用并不影响喜树碱的抗癌疗效。
, 百拇医药
甘草酸二胺较单胺制剂药物活性更强，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能作用，对多种肝毒剂致肝脏损伤有防治作用，并有剂量依赖性。实践表明，甘草酸二胺能明显阻止半乳糖胺、四氯化碳及硫代乙酰胺引起的血清ALT增高，肝组织损害也相应改善。肝切片显示，能对抗半乳糖胺所致肝细胞线粒体及核仁的损害，并使肝糖原及核酸含量增加，减轻肝细胞坏死，加速肝细胞恢复。对复合致病因子引起的小鼠慢性肝损害，能明显提高成活率及改善肝功能。甘草酸二胺还能明显抑制肝损伤组织中花生四烯酸代谢产物白细胞三烯酸和前列腺E2，对ALT无直接灭活作用，其可能通过抑制细胞膜磷脂释放花生四烯酸或抑制磷脂酶A2活性，从而减少花生四烯酸经环氧酶和脂氧酶作用产生代谢产物白细胞三烯酸和前列腺素E2。另外，本品不仅易与类固醇激素的靶细胞结合，而且对△4-5-β还原酶的活性具有很强的抑制作用，使内源性类固醇激素代谢受到影响，而皮质激素水平增高，又可增加对白细胞三烯酸的抑制，产生“双重”生理活性，发挥抗炎作用，从而减轻肝损害[4]。
, 百拇医药
3 结语
甘草酸类药物品种繁多、适应证广，但目前用于治疗慢性病毒性肝炎的制剂仅以上二种。在病毒性肝炎的治疗尚未取得明显突破之际，采用这类药物治疗也不失为一个行之有效的方法。目前，该类药物的衍生物的研究也颇受人们关注。如甘草次酸的酰胺类衍生物即为良好的治疗肝病药物，几乎无类醛固酮样作用；11-脱氧甘草萜醇及其酯化物已进入临床试验。晚近又发现了甘草酸类药物除具有防治病毒性肝炎、诱生干扰素等作用外，还具有防癌、抗癌的功效[6]。因此深入进行该类药物及其衍生物的研究，不但对慢性病毒性肝炎的治疗，而且对其他免疫功能紊乱的疾病的治疗都具有重要意义。
作者简介：李 旭，男，48岁，硕士，主任医师
参考文献
1 Fujisawa K，Wakamura A.Theropeutic approch to chronic active hepatiti s with Glycyrrhizin. Asian Med J, 1980;230:245～51
, 百拇医药
2 乔光彦. 强力宁的换代产品—甘利欣. 辽宁医学杂志，1994； 8(4)：219
3 Abe N， Ebina T， Ishida N. Interferon induction by glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid in mice. Micro Immunol, 1982;26:535～40
4 吴锡铭.甘利欣——一种新型抗肝炎制剂的研究.现代应用药学，1995；12(4)：52～3
5 Kumagal A.Study on the corticoid-like action of glycyrrhizin and the m echanism of its action. Endor Jap, 1957；4:17～23
6 胡志厚. 甘草酸类药物的研制及应用. 药学学报，1988；23(7)：553～60
1998-03-24收稿，1999-05-20第2次修回, http://www.100md.com
单位：(安徽医科大学第一附属医院传染病科，合肥 230022)
关键词：
中国药理学通报990432 中国图书分类号 R 512.605； R 978.7
文献标识码 A 文章编号 1001-1978(1999)04-0383-02
我国是病毒性肝炎的高发区，据统计，我国慢性乙型肝炎表面抗原携带者在1.2亿人以上，慢性迁延性、慢性活动性肝炎不少于1200万人，严重地威胁着人民的健康。目前，病毒性肝炎尚无特殊治疗药物。在慢性乙型、丙型肝炎治疗中，α干扰素是抗病毒治疗中研究最深入、疗效较为确切的药物。大剂量α干扰素疗程4～6mon能使25%～40%的慢性乙型肝炎病人血清中乙型肝炎病毒DNA和e抗原得到有效清除；疗程6～12mon能使10%～25%慢性丙型肝炎病人有效清除丙型肝炎病毒RNA，肝组织学异常得到改善，但发热、肌痛、甚至骨髓抑制、自身抗体产生等不良反应和治疗费用过高常限制了α干扰素的使用。应用新一代口服有活性的核苷类药物，如拉咪呋啶(Lumivudine)等治疗慢性乙型肝炎的疗效尚待进一步证实。五味子、水飞蓟、垂盆草，虽具有非特异性降低转氨酶作用，但停药后谷氨酰转肽酶(ALT)易于反跳，且这些药物不能抑制肝炎病毒的复制。
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自从日本1980年首次报道应用甘草酸的单胺盐甘草甜素与甘氨酸、半胱氨酸的复方制剂(商品名强力新)治疗慢性肝炎以来[1]，已有不少文献报道该制剂在短程治疗中取得了降低转氨酶和改善症状的功效。我国1985年开始应用甘草酸单胺盐制剂治疗慢性病毒性肝炎，经大量的临床应用证实是一种较为有效的药物。为此作者结合自己近年来应用甘草酸类药物的体会，对该类药物治疗慢性病毒性肝炎进行临床评价。
1 甘草酸类药物治疗慢性病毒性肝炎的临床评价
我国由杭州第六人民医院试制成功甘草甜素与左旋氨基酸的混合制剂(商品名强力宁)，19 85年应用于临床治疗，经十多年广泛的临床应用结果显示，该制剂对慢性肝炎病人有显著的改善肝功能作用，降酶的有效率在80%左右，且降低胆红素(SB)的有效率也在80%上下。如果使用疗程较短(指应用本品1～2mon)，常发生ALT反跳，延长疗程至病情稳定，再渐次减量后停药可提高有效率，停药后ALT反跳率也明显降低。日本学者曾报道给慢性活动性肝炎病人连续应用强力新10mon后出现肝炎病理上的完全缓解。故目前该制剂仍为治疗慢性病毒性肝炎常用药物之一。不少文献还报道甘草酸单胺制剂治疗HBeAg阴转率和抗—HBe阳转率高于对照组，即本制剂对乙型肝炎病毒的复制有一定的抑制作用，甚至有清除病毒的作用，但是其抗病毒的机制及其与内源性干扰素诱生作用的关系有待进一步探讨，还缺少清除病毒的长期观察研究。
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近年来，应用于临床的甘草酸类新品种18α体甘草酸二胺(商品名甘利欣)，经随机配对治疗研究显示，其降低慢性病毒性肝炎病人的ALT效果显著，静脉给药1wk之内即可见效，经2 mon治疗，85%以上的病人ALT可恢复正常，明显优于单胺制剂，用药后血清SB也同步恢复正常，且在疗程后期可明显降低γ球蛋白，反映了肝脏间质炎症的减轻，采用减量法可减少或避免ALT反跳。经肝活检对照实验研究表明，用药后慢性乙型、慢性丙型肝炎患者均有80%左右的病人肝组织学得到改善，主要是炎症细胞浸润减少，肝细胞变性、坏死减少。由于该制剂有口服和注射两种剂型，应用较方便。临床使用过程中未见明显的类醛固酮样反应，也不影响肝病病人和健康受试者血中皮质醇含量，对心、肾功能，血K+、Na+均无影响[2]，仅少数病人出现口干、头晕、恶心、腹胀、皮疹和发热等，一般不影响临床治疗，故已在我国推广应用。
近年来，我们将200例慢性乙型肝炎病人随机分成3组，一组以甘草酸二胺150mg，每日1次静滴，肝功能正常后减量再治疗1mon，改为甘草酸二胺口服100mg，每日3次；另一组以甘草酸二胺150mg，每日1次静滴，肝功能正常后改为口服；第三组为对照组，常规应用一般护肝药。研究结果提示：甘草酸二胺注射液在治疗后15 d、30 d、60d对病人ALT、SB恢复正常的有效率分别为16.25%、61.25%、92.50%，对照组为2.5%，35.00%，68.75%(P <0.05)，ALT、SB下降速度和幅度也优于对照组(P<0.05)，说明甘草酸二胺有明显的护肝降酶效果。甘草酸二胺注射液治疗肝功能正常后减量再治疗1mon疗效优于立即改为口服制剂组，有效率分别为90.00%和62.50%(P<0.05)。应用甘草酸二胺150mg 静滴治疗肝功能正常后改为口服制剂治疗，1mon后ALT反跳率为25.23%，高于减量组和对照组(P<0 .05)。治疗过程中未发现甘草酸二胺严重的副作用，亦未发现低血钾、高血压等异常反应，提示甘草酸二胺治疗慢性病毒性肝炎安全有效，但其远期疗效仍有待于进一步考查。
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2 甘草酸类药物治疗慢性病毒性肝炎可能的机制
自古以来已知甘草有“通经脉、利血气、解百毒、调和诸药之功”。现代药理学研究证明其药理作用的主要有效成分为甘草酸及其苷元甘草次酸等。甘草酸类药物具有防治病毒性肝炎和高脂血症，诱生干扰素和调节细胞免疫等功能。甘草酸的单胺盐最早经实验证明[3 ]具有诱生动物和人血中干扰素的作用，主要诱生γ干扰素，同时亦增强巨噬细胞与NK细胞的活性，并抑制前列腺素E2的产生，抑制磷脂酶A2的活性，从而产生抗病毒与消炎作用，还有不少实验亦证明甘草甜素不但能诱生人血中干扰素，还能直接抑制肝中单纯疱疹I 型病毒糖蛋白的合成，抑制病毒的复制[4]，在抗病毒浓度下并不影响正常细胞的代谢。
另外，由于甘草酸在体内被葡萄糖醛酸酶分解为葡萄糖醛酸和甘草次酸。在肝脏内由于存在类固醇的代谢酶(△4-5-β还原酶)，因甘草次酸与其亲和力大于类固醇，从而阻碍醛固酮和皮质醇的灭活，使用后可有明显的皮质激素效应[5]，具有抗炎、抗过敏、保护膜结构作用。在从四氯化碳与半乳糖胺所致的实验大白鼠肝损害模型中发现，大白鼠肝细胞超微结构在应用甘草酸的单胺盐甘草甜素后损害明显减轻[6]。我国学者发现甘草酸的单胺盐有一定的解毒作用。在一项实验中，给小鼠1次腹腔注射喜树碱100mg.kg-1后，10只小鼠有7只死亡，合并应用甘草酸单胺盐500mg.kg-1，10只小鼠中只有2只死亡(共观察14 d)，在腹水肝癌小鼠的实验还表明，甘草酸单胺盐的解毒作用并不影响喜树碱的抗癌疗效。
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甘草酸二胺较单胺制剂药物活性更强，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能作用，对多种肝毒剂致肝脏损伤有防治作用，并有剂量依赖性。实践表明，甘草酸二胺能明显阻止半乳糖胺、四氯化碳及硫代乙酰胺引起的血清ALT增高，肝组织损害也相应改善。肝切片显示，能对抗半乳糖胺所致肝细胞线粒体及核仁的损害，并使肝糖原及核酸含量增加，减轻肝细胞坏死，加速肝细胞恢复。对复合致病因子引起的小鼠慢性肝损害，能明显提高成活率及改善肝功能。甘草酸二胺还能明显抑制肝损伤组织中花生四烯酸代谢产物白细胞三烯酸和前列腺E2，对ALT无直接灭活作用，其可能通过抑制细胞膜磷脂释放花生四烯酸或抑制磷脂酶A2活性，从而减少花生四烯酸经环氧酶和脂氧酶作用产生代谢产物白细胞三烯酸和前列腺素E2。另外，本品不仅易与类固醇激素的靶细胞结合，而且对△4-5-β还原酶的活性具有很强的抑制作用，使内源性类固醇激素代谢受到影响，而皮质激素水平增高，又可增加对白细胞三烯酸的抑制，产生“双重”生理活性，发挥抗炎作用，从而减轻肝损害[4]。
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3 结语
甘草酸类药物品种繁多、适应证广，但目前用于治疗慢性病毒性肝炎的制剂仅以上二种。在病毒性肝炎的治疗尚未取得明显突破之际，采用这类药物治疗也不失为一个行之有效的方法。目前，该类药物的衍生物的研究也颇受人们关注。如甘草次酸的酰胺类衍生物即为良好的治疗肝病药物，几乎无类醛固酮样作用；11-脱氧甘草萜醇及其酯化物已进入临床试验。晚近又发现了甘草酸类药物除具有防治病毒性肝炎、诱生干扰素等作用外，还具有防癌、抗癌的功效[6]。因此深入进行该类药物及其衍生物的研究，不但对慢性病毒性肝炎的治疗，而且对其他免疫功能紊乱的疾病的治疗都具有重要意义。
作者简介：李 旭，男，48岁，硕士，主任医师
参考文献
1 Fujisawa K，Wakamura A.Theropeutic approch to chronic active hepatiti s with Glycyrrhizin. Asian Med J, 1980;230:245～51
, 百拇医药
2 乔光彦. 强力宁的换代产品—甘利欣. 辽宁医学杂志，1994； 8(4)：219
3 Abe N， Ebina T， Ishida N. Interferon induction by glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid in mice. Micro Immunol, 1982;26:535～40
4 吴锡铭.甘利欣——一种新型抗肝炎制剂的研究.现代应用药学，1995；12(4)：52～3
5 Kumagal A.Study on the corticoid-like action of glycyrrhizin and the m echanism of its action. Endor Jap, 1957；4:17～23
6 胡志厚. 甘草酸类药物的研制及应用. 药学学报，1988；23(7)：553～60
1998-03-24收稿，1999-05-20第2次修回, http://www.100md.com