顺铂在家兔体内的时间药动学*
作者：罗景慧 杨迎暴 李经才
单位：罗景慧 第一军医大学附属南方医院药学部；杨迎暴 药理学教研室，广州 510515；李经才(沈阳药科大学时间药理研究室，沈阳 110015)
关键词：顺铂；时间药代动力学；昼夜节律；平均余弦法
摘要 目的 研究顺铂在家兔体内药代动力学的时间节律特征
摘要 目的 研究顺铂在家兔体内药代动力学的时间节律特征。方法 实验动物饲养在标准环境中，分别于昼夜不同时辰一次给药，以原子吸收光谱法测定给药后不同时刻血中铂浓度，并将通过3P87程序计算所得的主要药动学参数按平均余弦法进行处理。结果和结论 顺铂的主要药动学参数呈一定昼夜变化，其中消除相半衰期(T
β)、表观分布容积(Vd)、曲线下面积(AUC)、清除率(CL)等波动较大，峰、谷值之间具显著或非常显著差异。上述各参数昼夜节律峰值期分别在02：13、04：45、00：37和13：10。
, http://www.100md.com
中国图书分类号 R 969.1； R 979.1
文献标识码 A 文章编号 1001-1978(1999)04-0363-03
Chronopharmacokinetics of cisplatin in rabbits*
LI Jing-Cai
(Chronopharmacology Lab, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110015)
LUO Jing-Hui
Pharmacentical Department
YANG Ying-Bao
, http://www.100md.com
Dept of Pharmacology, Nanfang Hospital, First Military Medical University, Guangzhou 510515
ABSTRACT AIM To investigate the chronobiological regularities of pharmacokinetics of cisplatin(CDDP). METHODS Rabbits were housed in a room of temperature-controlled at(22.5±0.5)℃, relative humidity at 55%±5%, and a standardized regimen of light/dark (LD) 12/12 (light on from 07：30～19：30h) with sound insulated. Food and water were freely available. The agent was administered at different time points in the LD cycle respectively. Mean cosinor method was used to characterize the circadian rhythm parameters, and 3P87 program to analyze the pharmacokinetic data. RESULTS AND CONCLUSION Dispositions of the agent in the body were time dependent. CDDP was eliminated faster when it was administered intravenously (iv) in the late activity span. At this circadian stage, Tβ was relatively shorter (23.51±6.37 h) and CL was faster(0.10±0.01 L.kg-1.h-1). AUC value was(57.80±6.33) mg.h-1.L-1. When CDDP was administered to rabbits in the late activity span, the agent was exhibited its shorter retention time and less accumulation in their body than at other circadian time. Peak time of Tβ, Vd, AUC and CL was 02：13, 04：45, 00：37 and 13：10, respectively.
, http://www.100md.com
KEY WORDS cisplatin; chronopharmacokinetics; circadian rhythm; mean cosinor method
Levi等[1]首次报告顺铂(CDDP)在大鼠体内尿排速率呈昼夜节律性，其后Hecquet等[2]及Hrushesky等[3]分别证明CDDP与人血浆蛋白结合率以及在癌症患者的尿排速率随昼夜给药时间不同具有昼夜节律性变化，但尚未见完整的CDDP时间药动学报道。因为CDDP是广谱、基础、高效的抗癌药，其药动学的昼夜节律对临床用药影响较大，且目前铂类制剂的开发和更新对当前抗癌药发展具有重要意义，故本文旨在考察顺铂药动学的昼夜节律性变化，以期为CDDP甚至铂类制剂的临床应用提供参考。
1 材料和方法
, http://www.100md.com 1.1 动物 新西兰种家兔，♀, 2.0～2.5 kg，沈阳药科大学动物中心提供，置于恒温(22.0℃±0.5℃)、恒湿(55%±5%)、12 h光照(07：30～19：30)、12 h黑暗(19：30～07：30)、隔音的环境中，自由摄食、饮水，适应该环境1 wk后用于实验。
1.2 药品和试剂 顺铂(cisplatin, CDDP)，山东齐鲁制药厂生产，批号:941123；标准纯铂丝，上海化学试剂分装厂进口分装，纯度99.9 %；Triton-100溶液，上海化学试剂采购供应站进口分装，分析纯。
1.3 仪器 岛津AA-646型原子吸收/火焰分光光度计，GFA-4型石墨炉，ATU-1型自动进样器，日本产；WKH-1型透明石英玻璃卧式亚沸蒸溜器(可满足分析灵敏度为10-9～10-11超纯分析用水)，湖南长沙产。
1.4 血样制备 取健康家兔16只，随机分为4组，分别于06：00、12：00、18：00和24：00时按6 mg.kg-1剂量从耳缘静脉快速推注顺铂，于给药前及给药后5、10、20、30、45 min及1、2、4、8、12、24 h从另侧耳缘静脉取血0.5 ml置肝素化离心管内，随即3000r.min-1离心10 min，分离血浆备用。
, 百拇医药
1.5 铂标准检测液的配制 取纯铂丝0.1000 g，剪碎后溶于王水8ml。加热回流溶解，蒸发至刚好干涸，用浓HCl 2 ml溶解残渣后，用去离子水稀释至100ml。本溶液含铂1 g.L-1，临用前以去离子水稀释至所需浓度。
1.6 原子吸收光谱法测定铂浓度[4～6] 精确吸取备检血浆0.2 ml，用0.8 ml 1% Triton X-100溶液稀释，摇匀后用经铂标准检测液标定过的原子吸收分光光度计测定。检测条件为：灯电流：7 mA；波长：265.9nm；狭缝：1.9×10-10m；灰化温度：1 350℃.(30 s)-1；原子化温度：2700℃.(5 s)-1。以氚灯扣除背景，干燥和灰化过程中采用斜坡式升温程序，氩气流速为1.5 L.min-1；原子化过程中采用台阶式升温程序，氩气流速为5 L.min-1；进样量10μl。由于被检元素含量极微，易受各种因素影响，国际上制定了一套严格的质量控制标准，本实验各项指标如下：检出限：6.67×10-7 mol.L-1；绝对灵敏度：3.95×10-7μg；精密度(CV)：连续进样10次，ω=S/
<10 %；回收率：100%±10%。
, http://www.100md.com
1.7 数据处理 采用3P87程序由计算机据各时辰点给药后的血药浓度-时间数据模拟确定模型并计算有关药动学参数。然后，用平均余弦法程序处理药动学参数值，计算出昼夜节律参数。数据均采用
±s表示，采用配对t检验法对组间及昼夜节律性进行评价。
2 结果
2.1 顺铂的药代动力学 顺铂在昼夜4个时间点给药后，各自的血药浓度—时间曲线表现不同变化(图1)，06：00给药消除较快，14：00较慢。经3P87程序处理，发现各组均符合三室模型。计算各组动物药代动力学参数的结果见表1。
Tab 1 Pharmacokinetic parameters of CDDP(6 mg.kg-1,iv)injected to rabbits at different circadian time (±s，n=4)
, http://www.100md.com
Time
α
/h-1
β
/h-1
T(1)/(2)α
/h
T(1)/(2)β
/h
Vd
/L.kg-1
, 百拇医药
K12
/h-1
K21
/h-1
K13
/h-1
K31
/h-1
K10
/h-1
, 百拇医药
AUC
/mg.h-1.L-1
CL
/L.kg-1.h-1
06：00
1.74
±0.32
0.41
±0.07*
0.018
±0.003
, 百拇医药
39.80
±6.22
0.47
±0.02**
11.54
±6.92
13.22
±9.20
2.84
±0.33
0.32
±0.05
, 百拇医药 0.20
±0.01
64.72
±4.87
0.093
±0.007
12:00
2.44
±1.23
0.37
±0.23
0.033
±0.012
, http://www.100md.com
23.15
±8.06
0.25
±0.07
4.77
±3.00
11.50
±10.34
3.10
±0.87
0.34
±0.15
0.38
, 百拇医药
±0.06
65.41
±10.84
0.094
±0.017
18:00
2.96
±0.69*
0.24
±0.05
0.031
±0.007
, 百拇医药
23.51
±6.37
0.24
±0.04
6.56
±2.43
13.78
±4.80
3.84
±0.67
0.34
±0.12
0.44
, 百拇医药
±0.04**
57.80
±6.33
0.10
±0.01*
24:00
2.95
±0.55
0.24
±0.04
0.016
±0.004
, http://www.100md.com
45.34
±9.70*
0.32
±0.13
4.26
±4.48
13.98
±13.08
3.61
±0.55
0.36
±0.13
, 百拇医药 0.20
±0.07
104.5
±17.6*
0.06
±0.01
*P<0.05, **P<0.01 vs trough value
结果表明，顺铂的主要药动学参数呈一定的昼夜变化，其中消除相半衰期(TΒ)、表观分布容积(Vd)、曲线下面积(AUC)、清除率(CL)等波动较大，峰值与谷值之间具显著差异(P<0.05, P<0.01)。24：00给药时，Tβ较长，约为12：00的两倍；AUC与18：00比较相差80%。CL值则在18：00时给药时较大。
, 百拇医药
2.2 顺铂的时辰药动学特征 经平均余弦法程序处理后的主要参数中值(M)、振幅(A)、峰值位相(X)(95%置信限，CL)见表2。Tβ、Vd、AUC峰值期(peak time)在睡眠相中期；而CL的峰值期位于活动相中期。
Tab 2 Chronopharmacokinetic parameters of CDDP (6 mg.kg-1; iv) in rabbits(±s，n=4)
, 百拇医药
T=24h
Mesor (M)
Amplitude (A)
Acrophase(X) (95%CL)
Peak time(h:min)
T(1)/(2)β/h
33.60±1.93
14.77±2.73
-33.43
(-22.81～43.85)
02:13
, 百拇医药
Vd/L.kg-1
0.32±0.03
0.12±0.05
-73.10
(-49.20～97.00)
04:45
AUC/mg.h.L-1
73.97±12.71
21.55±17.97
-9.20
, 百拇医药
(-38.50～57.00)
00:37
CL/L.kg-1.h-1
0.087±0.012
0.020±0.017
-197.4
(-148.1～246.8)
13:10
, 百拇医药
Fig 1 Concentration-time cure of CDDP injected at
different circadian time(n=4)
—□—. 06:00; —○—. 14:00; —△—.18:00; —
—. 00:00
3 讨论
本实验结果表明，顺铂在昼夜不同时间点给药后的体内过程具明显的昼夜差异，虽然整个消除模式基本一致，但是模型参数出现了显著节律性波动变化。睡眠时相中给予CDDP能获得较大的AUC和Vd，且消除相半衰期相对较长，有利于获得较强且持久的药效，但容易蓄积中毒；而在动物活动期给药时Tβ较短，CL值较大，说明此时药物在体内消除较快，可避免严重的药物毒副反应的发生，而此时药效却可能较低且持续时间较短。这与Levi等[1]在大鼠观察到的CDDP尿排速度在活动末期较大，Tβ较短的结果是一致的。Shakil等[5]近来报道CDDP给予小鼠后在光照后3 h致死率为80%，光照后9 h则为10%，而在光照后15 h降低白细胞的作用最小，光照后3 h缩小脾脏作用最小，推测这些CDDP的毒性反应节律性是与其体内过程的节律性相关的。由此可见，临床应用CDDP时如选择比较中介的时间点，如6：00左右可能兼顾药效和毒性两方面因素，以期达到高效、低毒的目的。该结果为CDDP在临床上的择时应用提供理论依据和基础资料。
, 百拇医药
现已证实，许多药物药效、毒性的昼夜节律变化与其药代动力学紧密相关，故在制定用药方案时，参考其药代动力学的昼夜节律性差异可有助于安全合理地用药[6]。当然，亦应指出的是，动物时间药动学资料用于预测人类体内过程的情况时须考虑动物与人活动时相的差异等多种因素，该方面尚有待于进一步探讨。Barrett等[7]在临床应用时将CDDP的一天剂量在18：00给予病人，发现这种给药方法高效、低毒、耐受良好，这正与本实验的结果及推断相符。
(本实验得到沈阳军区总医院赵庆春主管药师及沈阳药科大学徐峰老师的大力协助，谨此致谢!)
*This project was supported by the Science Foundation of Liaoning Province, No 95942
*辽宁省科技基金资助课题，No 95942
, 百拇医药
作者简介：罗景慧，女，27岁，硕士；
李经才，男，61岁，教授，硕士生导师，中国时间生物学和时间医学学会副理事长
参考文献
1 Levi F, Pleasants M, Hrushesky WJM et al. Rat urinary chronopharmacokinetics of the anticancer drug cisplatin. Chronobiologia, 1979;6(1～2);127～31
2 Hecquet B. Time dependency in plasmatic protein binding of cisplatin. Cancer Treat Rep ,1985;69(1):79～83
3 Hrushesky WJM. Toward clinical chronotherapy; circadian chronopharmacokinetics of cis-diamminedichloro-platinum (CP) in five patients with widely metastatic carcinoma. Chronobiologia, 1979;6:113～8
, 百拇医药
4 赵庆春.原子吸收分光光度法测定顺铂尿药浓度. 沈阳部队医药, 1993;6(5):938～9
5 Shakil A,Hirabayashi N,Toge T. Circadian variation of 5-fluorouracil and cis-platinum toxicity in mice. Hiroshima J Med Sci, 1993,42(4)：147～54
6 宋建国,小川畅也,大户茂弘. 药物剂量-浓度-效应的时间药理学. 中国药理学通报, 1994;10(5):321～5
7 Barrett RJ,Blessing JA,Homesley HD et al. Circadian-timed combination doxorubicin-cisplatin chemotherpy for advanced endometrial carcinoma. A phase Ⅱ study of the gynecologic oncology group. Am J Clin Oncol, 1993；16(6)：494～6, 百拇医药
单位：罗景慧 第一军医大学附属南方医院药学部；杨迎暴 药理学教研室，广州 510515；李经才(沈阳药科大学时间药理研究室，沈阳 110015)
关键词：顺铂；时间药代动力学；昼夜节律；平均余弦法
摘要 目的 研究顺铂在家兔体内药代动力学的时间节律特征
摘要 目的 研究顺铂在家兔体内药代动力学的时间节律特征。方法 实验动物饲养在标准环境中，分别于昼夜不同时辰一次给药，以原子吸收光谱法测定给药后不同时刻血中铂浓度，并将通过3P87程序计算所得的主要药动学参数按平均余弦法进行处理。结果和结论 顺铂的主要药动学参数呈一定昼夜变化，其中消除相半衰期(T
β)、表观分布容积(Vd)、曲线下面积(AUC)、清除率(CL)等波动较大，峰、谷值之间具显著或非常显著差异。上述各参数昼夜节律峰值期分别在02：13、04：45、00：37和13：10。, http://www.100md.com
中国图书分类号 R 969.1； R 979.1
文献标识码 A 文章编号 1001-1978(1999)04-0363-03
Chronopharmacokinetics of cisplatin in rabbits*
LI Jing-Cai
(Chronopharmacology Lab, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110015)
LUO Jing-Hui
Pharmacentical Department
YANG Ying-Bao
, http://www.100md.com
Dept of Pharmacology, Nanfang Hospital, First Military Medical University, Guangzhou 510515
ABSTRACT AIM To investigate the chronobiological regularities of pharmacokinetics of cisplatin(CDDP). METHODS Rabbits were housed in a room of temperature-controlled at(22.5±0.5)℃, relative humidity at 55%±5%, and a standardized regimen of light/dark (LD) 12/12 (light on from 07：30～19：30h) with sound insulated. Food and water were freely available. The agent was administered at different time points in the LD cycle respectively. Mean cosinor method was used to characterize the circadian rhythm parameters, and 3P87 program to analyze the pharmacokinetic data. RESULTS AND CONCLUSION Dispositions of the agent in the body were time dependent. CDDP was eliminated faster when it was administered intravenously (iv) in the late activity span. At this circadian stage, T
β was relatively shorter (23.51±6.37 h) and CL was faster(0.10±0.01 L.kg-1.h-1). AUC value was(57.80±6.33) mg.h-1.L-1. When CDDP was administered to rabbits in the late activity span, the agent was exhibited its shorter retention time and less accumulation in their body than at other circadian time. Peak time of Tβ, Vd, AUC and CL was 02：13, 04：45, 00：37 and 13：10, respectively., http://www.100md.com
KEY WORDS cisplatin; chronopharmacokinetics; circadian rhythm; mean cosinor method
Levi等[1]首次报告顺铂(CDDP)在大鼠体内尿排速率呈昼夜节律性，其后Hecquet等[2]及Hrushesky等[3]分别证明CDDP与人血浆蛋白结合率以及在癌症患者的尿排速率随昼夜给药时间不同具有昼夜节律性变化，但尚未见完整的CDDP时间药动学报道。因为CDDP是广谱、基础、高效的抗癌药，其药动学的昼夜节律对临床用药影响较大，且目前铂类制剂的开发和更新对当前抗癌药发展具有重要意义，故本文旨在考察顺铂药动学的昼夜节律性变化，以期为CDDP甚至铂类制剂的临床应用提供参考。
1 材料和方法
, http://www.100md.com 1.1 动物 新西兰种家兔，♀, 2.0～2.5 kg，沈阳药科大学动物中心提供，置于恒温(22.0℃±0.5℃)、恒湿(55%±5%)、12 h光照(07：30～19：30)、12 h黑暗(19：30～07：30)、隔音的环境中，自由摄食、饮水，适应该环境1 wk后用于实验。
1.2 药品和试剂 顺铂(cisplatin, CDDP)，山东齐鲁制药厂生产，批号:941123；标准纯铂丝，上海化学试剂分装厂进口分装，纯度99.9 %；Triton-100溶液，上海化学试剂采购供应站进口分装，分析纯。
1.3 仪器 岛津AA-646型原子吸收/火焰分光光度计，GFA-4型石墨炉，ATU-1型自动进样器，日本产；WKH-1型透明石英玻璃卧式亚沸蒸溜器(可满足分析灵敏度为10-9～10-11超纯分析用水)，湖南长沙产。
1.4 血样制备 取健康家兔16只，随机分为4组，分别于06：00、12：00、18：00和24：00时按6 mg.kg-1剂量从耳缘静脉快速推注顺铂，于给药前及给药后5、10、20、30、45 min及1、2、4、8、12、24 h从另侧耳缘静脉取血0.5 ml置肝素化离心管内，随即3000r.min-1离心10 min，分离血浆备用。
, 百拇医药
1.5 铂标准检测液的配制 取纯铂丝0.1000 g，剪碎后溶于王水8ml。加热回流溶解，蒸发至刚好干涸，用浓HCl 2 ml溶解残渣后，用去离子水稀释至100ml。本溶液含铂1 g.L-1，临用前以去离子水稀释至所需浓度。
1.6 原子吸收光谱法测定铂浓度[4～6] 精确吸取备检血浆0.2 ml，用0.8 ml 1% Triton X-100溶液稀释，摇匀后用经铂标准检测液标定过的原子吸收分光光度计测定。检测条件为：灯电流：7 mA；波长：265.9nm；狭缝：1.9×10-10m；灰化温度：1 350℃.(30 s)-1；原子化温度：2700℃.(5 s)-1。以氚灯扣除背景，干燥和灰化过程中采用斜坡式升温程序，氩气流速为1.5 L.min-1；原子化过程中采用台阶式升温程序，氩气流速为5 L.min-1；进样量10μl。由于被检元素含量极微，易受各种因素影响，国际上制定了一套严格的质量控制标准，本实验各项指标如下：检出限：6.67×10-7 mol.L-1；绝对灵敏度：3.95×10-7μg；精密度(CV)：连续进样10次，ω=S/
<10 %；回收率：100%±10%。, http://www.100md.com
1.7 数据处理 采用3P87程序由计算机据各时辰点给药后的血药浓度-时间数据模拟确定模型并计算有关药动学参数。然后，用平均余弦法程序处理药动学参数值，计算出昼夜节律参数。数据均采用
±s表示，采用配对t检验法对组间及昼夜节律性进行评价。2 结果
2.1 顺铂的药代动力学 顺铂在昼夜4个时间点给药后，各自的血药浓度—时间曲线表现不同变化(图1)，06：00给药消除较快，14：00较慢。经3P87程序处理，发现各组均符合三室模型。计算各组动物药代动力学参数的结果见表1。
Tab 1 Pharmacokinetic parameters of CDDP(6 mg.kg-1,iv)injected to rabbits at different circadian time (
±s，n=4), http://www.100md.com
Time
α
/h-1
β
/h-1
T(1)/(2)α
/h
T(1)/(2)β
/h
Vd
/L.kg-1
, 百拇医药
K12
/h-1
K21
/h-1
K13
/h-1
K31
/h-1
K10
/h-1
, 百拇医药
AUC
/mg.h-1.L-1
CL
/L.kg-1.h-1
06：00
1.74
±0.32
0.41
±0.07*
0.018
±0.003
, 百拇医药
39.80
±6.22
0.47
±0.02**
11.54
±6.92
13.22
±9.20
2.84
±0.33
0.32
±0.05
, 百拇医药 0.20
±0.01
64.72
±4.87
0.093
±0.007
12:00
2.44
±1.23
0.37
±0.23
0.033
±0.012
, http://www.100md.com
23.15
±8.06
0.25
±0.07
4.77
±3.00
11.50
±10.34
3.10
±0.87
0.34
±0.15
0.38
, 百拇医药
±0.06
65.41
±10.84
0.094
±0.017
18:00
2.96
±0.69*
0.24
±0.05
0.031
±0.007
, 百拇医药
23.51
±6.37
0.24
±0.04
6.56
±2.43
13.78
±4.80
3.84
±0.67
0.34
±0.12
0.44
, 百拇医药
±0.04**
57.80
±6.33
0.10
±0.01*
24:00
2.95
±0.55
0.24
±0.04
0.016
±0.004
, http://www.100md.com
45.34
±9.70*
0.32
±0.13
4.26
±4.48
13.98
±13.08
3.61
±0.55
0.36
±0.13
, 百拇医药 0.20
±0.07
104.5
±17.6*
0.06
±0.01
*P<0.05, **P<0.01 vs trough value
结果表明，顺铂的主要药动学参数呈一定的昼夜变化，其中消除相半衰期(T
Β)、表观分布容积(Vd)、曲线下面积(AUC)、清除率(CL)等波动较大，峰值与谷值之间具显著差异(P<0.05, P<0.01)。24：00给药时，Tβ较长，约为12：00的两倍；AUC与18：00比较相差80%。CL值则在18：00时给药时较大。, 百拇医药
2.2 顺铂的时辰药动学特征 经平均余弦法程序处理后的主要参数中值(M)、振幅(A)、峰值位相(X)(95%置信限，CL)见表2。T
β、Vd、AUC峰值期(peak time)在睡眠相中期；而CL的峰值期位于活动相中期。Tab 2 Chronopharmacokinetic parameters of CDDP (6 mg.kg-1; iv) in rabbits(
±s，n=4), 百拇医药
T=24h
Mesor (M)
Amplitude (A)
Acrophase(X) (95%CL)
Peak time(h:min)
T(1)/(2)β/h
33.60±1.93
14.77±2.73
-33.43
(-22.81～43.85)
02:13
, 百拇医药
Vd/L.kg-1
0.32±0.03
0.12±0.05
-73.10
(-49.20～97.00)
04:45
AUC/mg.h.L-1
73.97±12.71
21.55±17.97
-9.20
, 百拇医药
(-38.50～57.00)
00:37
CL/L.kg-1.h-1
0.087±0.012
0.020±0.017
-197.4
(-148.1～246.8)
13:10
, 百拇医药
Fig 1 Concentration-time cure of CDDP injected at
different circadian time(n=4)
—□—. 06:00; —○—. 14:00; —△—.18:00; —
—. 00:003 讨论
本实验结果表明，顺铂在昼夜不同时间点给药后的体内过程具明显的昼夜差异，虽然整个消除模式基本一致，但是模型参数出现了显著节律性波动变化。睡眠时相中给予CDDP能获得较大的AUC和Vd，且消除相半衰期相对较长，有利于获得较强且持久的药效，但容易蓄积中毒；而在动物活动期给药时T
β较短，CL值较大，说明此时药物在体内消除较快，可避免严重的药物毒副反应的发生，而此时药效却可能较低且持续时间较短。这与Levi等[1]在大鼠观察到的CDDP尿排速度在活动末期较大，Tβ较短的结果是一致的。Shakil等[5]近来报道CDDP给予小鼠后在光照后3 h致死率为80%，光照后9 h则为10%，而在光照后15 h降低白细胞的作用最小，光照后3 h缩小脾脏作用最小，推测这些CDDP的毒性反应节律性是与其体内过程的节律性相关的。由此可见，临床应用CDDP时如选择比较中介的时间点，如6：00左右可能兼顾药效和毒性两方面因素，以期达到高效、低毒的目的。该结果为CDDP在临床上的择时应用提供理论依据和基础资料。, 百拇医药
现已证实，许多药物药效、毒性的昼夜节律变化与其药代动力学紧密相关，故在制定用药方案时，参考其药代动力学的昼夜节律性差异可有助于安全合理地用药[6]。当然，亦应指出的是，动物时间药动学资料用于预测人类体内过程的情况时须考虑动物与人活动时相的差异等多种因素，该方面尚有待于进一步探讨。Barrett等[7]在临床应用时将CDDP的一天剂量在18：00给予病人，发现这种给药方法高效、低毒、耐受良好，这正与本实验的结果及推断相符。
(本实验得到沈阳军区总医院赵庆春主管药师及沈阳药科大学徐峰老师的大力协助，谨此致谢!)
*This project was supported by the Science Foundation of Liaoning Province, No 95942
*辽宁省科技基金资助课题，No 95942
, 百拇医药
作者简介：罗景慧，女，27岁，硕士；
李经才，男，61岁，教授，硕士生导师，中国时间生物学和时间医学学会副理事长
参考文献
1 Levi F, Pleasants M, Hrushesky WJM et al. Rat urinary chronopharmacokinetics of the anticancer drug cisplatin. Chronobiologia, 1979;6(1～2);127～31
2 Hecquet B. Time dependency in plasmatic protein binding of cisplatin. Cancer Treat Rep ,1985;69(1):79～83
3 Hrushesky WJM. Toward clinical chronotherapy; circadian chronopharmacokinetics of cis-diamminedichloro-platinum (CP) in five patients with widely metastatic carcinoma. Chronobiologia, 1979;6:113～8
, 百拇医药
4 赵庆春.原子吸收分光光度法测定顺铂尿药浓度. 沈阳部队医药, 1993;6(5):938～9
5 Shakil A,Hirabayashi N,Toge T. Circadian variation of 5-fluorouracil and cis-platinum toxicity in mice. Hiroshima J Med Sci, 1993,42(4)：147～54
6 宋建国,小川畅也,大户茂弘. 药物剂量-浓度-效应的时间药理学. 中国药理学通报, 1994;10(5):321～5
7 Barrett RJ,Blessing JA,Homesley HD et al. Circadian-timed combination doxorubicin-cisplatin chemotherpy for advanced endometrial carcinoma. A phase Ⅱ study of the gynecologic oncology group. Am J Clin Oncol, 1993；16(6)：494～6, 百拇医药