不同pH条件下4种布洛芬制剂体外释放度研究
作者：古丽萍 张福琴 盛杰 罗玫
单位：古丽萍(中国人民解放军第473医院药剂科 兰州 730070)；张福琴(甘肃省妇幼保健医院药剂科 兰州 730050)
关键词：不同pH条件；布洛芬；一阶导数分光光度法；释放度
解放军药学学报990519 摘 要 目的：建立一种简便有效的药物体外释放度测定方法。方法：采用不同pH的释放介质(2.23～8.40)模拟胃肠道各段的pH条件,按中国药典1995年版体外释放度转篮法测定。考察4种布洛芬制剂的释放情况。结果：8h内各药的累积释放量排序依次为：布洛芬(86.75%)>芬必得(60.74%)>芬尼康(39.80%)>大亚芬克(35.10%)。结论：布洛芬的释放量随pH值的增高而增大；大亚芬克、芬尼康的释放几乎不受pH值的影响,芬必得释放不稳定,受pH值影响较大,在pH7.0、pH7.6时释放快。
, 百拇医药
中图分类号 R971+.1
STUDY ON THE DISSOLUTION OF FOUR KINDS OF IBUPROFEN’S PREPARATIONS IN DIFFERENT pH CONDITION IN VITRO
Gu Liping
(Department of Pharmacy, 473th Hospital of PLA,Lanzhou 730070)
Zhang Fuqin，Sheng Jie，Luo Mei
(Department of Pharmacy,Health Hospital for Women and Children of Gansu Province,LanZhou 730050)
, 百拇医药
Abstract AIM To establish a simple and effective method for assessing the dissolution of Ibuprofen's preparations in vitro.METHODS The different segments of gastro-intestine were simulated by dissolution medium with different pH Value,and the dissolution rate of 4 kinds of Ibuprofen's preparations was determined by blasket stirring method according to CP (1995).RESULTS The dissolution rate of 4 kinds of Ibuprofen's preparations was as follow;Ibuprofen tablets(86.75%)>Fenbid(60.74%)>Fennikang(39.80%)>Dayafenke(35.10%).CONCLUSION Dissolution rate of Ibuprofen tablets increases with pH value and Dayafenke's and fennikang's dissolution was constant and not influenced by the chang of pH value;The dissolution of Fenbid was easily infuluenced by pH condition,With the highest dissolution rate at the condition of pH6.0 and pH7.0.
, 百拇医药
Key words Different pH condition;Ibuprofen's preparations;First order derivative spectrophotometry；Dissolution
体外释放度测定是评价药物质量的重要指标之一。文献[1]规定以磷酸盐缓冲液(pH6.0±0.05)、(pH7.2)为溶媒对布洛芬缓释胶囊、布洛芬片进行定时释放限度检查。为了观察胃肠道在不同pH条件下的释放度，本文模拟胃肠道的不同pH条件,对4种市售布洛芬制剂进行了释放度研究,现报道如下：
1 材 料
1.1 药品 布洛芬片(0.1g/粒,兰州制药厂,批号 981101,简称A);布洛芬缓释胶囊(芬必得,0.3g/粒,天津中美史克制药有限公司,批号 98040826,简称B);布洛芬控释片(大亚芬克,0.3g/粒,广东省惠州制药厂,批号 970901,简称C);芬尼康(0.3g/粒,西南药业股份有限公司,批号 981104,简称D);布洛芬化学对照品(中国药品生物制品检定所,批号 0179-9501);5种释放介质(自制，批号 981023)。
, 百拇医药
1.2 仪器 pHS-25型数字酸度计(国营杭州万达仪器仪表厂);RCZ-8A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)；HP 8452A 紫外分光光度仪(美国惠普公司)。
2 方法与结果
2.1 模拟体内胃肠道不同pH释放介质的制备[2] 为拓宽pH范围及延长测定时间,以便更好地模拟制剂在胃肠道转运状况,在参考文献的基础上,经试验制备了I-IV号液,见表1。
表1 不同pH释放介质的组成 成分
原液
Ⅰ号液
Ⅱ号液
Ⅲ号液
, 百拇医药 Ⅳ号液
氯化钠(g)
2.0…………
稀盐酸(ml)
2.0
6.0
6.0……
磷酸氢二钠(g)…
35.8
71.6……
1mol.l-1氢氧化钠(ml)………
150.0
, http://www.100md.com
100.0
蒸馏水加至(ml)
1000.0
1000.0
1000.0
1000.0
1000.0
pH
2.23
7.5
7.8
12.7
12.4
, 百拇医药
2.2 标准曲线的绘制及稳定性考察[3] 精密称取布洛芬对照品适量,加pH7.20磷酸盐缓冲液溶解分别制成2.4、4.8、7.2、9.6、14.4、19.2、24.0μg.ml-1溶液,用一阶导数分光光度法于219nm(峰)和227nm(谷)处测定吸收值。经试验证实,4种制剂的辅料在此波长处无干扰;将△A(△A=A219nm-A227nm)对C回归得标准曲线方程
△A=0.0061C+0.0006，r=0.9998，n=3
平均回收率为99.01%,日内RSD为0.72%,日间RSD为0.66%。
2.3 不同pH条件下释放度测定 参照文献[1]释放度测定第一法,转速120r/min,释放介质为pH 2.23的原液900ml,水温37.0℃±0.5℃,定时取样5ml,滤过,随即依表2所示补充相应同温的释放介质5ml,精密吸取滤过液适量,用pH7.20磷酸缓冲液稀释至标准曲线范围内,依2.2方法测定并计算出释放介质中的布洛芬含量和累积释放百分率：
, 百拇医药
表2 布洛芬控释/缓释制剂在不同PH条件下的累积释放度(
±s,n=6) 时间(min)
取样时介质pH
补充介质
布洛芬(i%±s)
大亚芬克(
i%±s)
芬尼康(i%±s)
芬必得(i%±s)
, 百拇医药
15
2.23
I号液
2.44±0.62
0
0.08±0.08
0
30
2.30
I号液
6.89±0.77
0.01±0.01
0.26±0.13
, 百拇医药
0
45
2.35
I号液
14.90±3.15
0.04±0.04
0.62±0.22
0
60
2.41
I号液
17.42±1.47
0.07±0.04
, http://www.100md.com
0.94±0.29
0
75
2.49
II号液
19.86±1.26
0.14±0.04
1.37±0.38
0
90
2.68
II号液
21.39±2.38
, 百拇医药
0.23±0.02
1.80±0.50
0.04±0.07
105
2.94
II号液
23.86±1.20
0.30±0.06
2.31±0.66
0.35±0.12
120
3.94
, http://www.100md.com
II号液
27.03±2.16
0.46±0.09
3.45±1.00
1.38±0.34
135
5.84
II号液
37.87±3.51
0.98±0.11
6.28±1.68
4.74±0.42
, http://www.100md.com
150
6.30
II号液
49.39±4.85
1.45±0.18
8.01±1.75
7.16±0.27
165
6.52
II号液
59.04±5.39
2.20±0.24
, 百拇医药
9.08±1.32
6.42±0.78
180
6.66
II号液
67.94±5.04
2.94±0.31
9.68±1.13
4.55±0.52
195
6.76
II号液
, 百拇医药
72.98±3.43
3.74±0.25
13.78±3.49
13.94±1.82
210
6.84
II号液
75.16±4.98
5.04±0.46
15.05±3.49
11.26±1.37
225
, http://www.100md.com
6.90
II号液
78.07±4.45
6.26±0.57
16.10±3.36
8.83±1.25
240
6.96
III号液
80.01±4.12
7.76±0.70
18.76±4.36
, 百拇医药
18.40±2.76
270
7.06
III号液
83.11±5.60
10.95±1.35
21.51±5.74
46.73±2.35
300
7.17
III号液
83.51±4.07
, 百拇医药
14.14±1.08
24.08±6.11
46.63±3.02
330
7.29
III号液
85.35±3.22
17.34±0.92
26.25±6.30
46.26±2.84
360
7.42
, http://www.100md.com
III号液
85.64±3.55
20.77±1.46
28.74±6.50
44.73±2.73
390
7.59
III号液
84.13±2.49
24.67±0.85
31.78±7.18
46.62±4.84
, 百拇医药
420
7.81
IV号液
86.00±0.40
28.58±1.22
34.51±8.03
60.39±2.10
450
8.05
IV号液
85.13±1.54
31.52±1.75
, http://www.100md.com
37.19±8.36
60.52±2.09
480
8.50---
86.75±4.11
35.10±1.78
39.80±8.45
60.74±2.10
式中Fi%:第i次累积释放百分率;Ci:第i次取样时释放介质中布洛芬的含量(μg.ml-1);V:释放介质体积(ml);S:取样体积(ml);G:标示量(g)。测得数据见表2。根据各药最佳释放方程表3可计算出释放参数表4。表3 布洛芬控释/缓释制剂的释放方程
, 百拇医药
释放方程
布 洛 芬
芬 必 得
大亚芬克
芬尼康
单指数方程
Ln(F∞-Fi(t))=-
0.0051t+4.6042
r=-0.9396
Ln(F∞-Fi(t))=
-0.0028t+4.9548
, http://www.100md.com
r=-0.9558
Ln(F∞-Fi(t))=
-0.0009t+4.6948
r=-0.9437
Ln(F∞-Fi(t))=
-0.0010t+4.4201
r=-0.1273
Higuchi方程
Fi(
)=5.6864-
, 百拇医药
21.7790
r=0.9424
Fi()=5.8063-
64.0685
r=0.9493
Fi()=2.1661-
21.0290
, 百拇医药
r=0.9065
Fi()=2.4584-
18.8000
r=0.9617
立方根方程
i(t)=0.0057t+
2.4264
r=0.8479i(t)=0.0089t+
, 百拇医药
0.3003
r=0.9298i(t)=0.0073t+
0.0455
r=0.9917i(t)=0.0064t+
0.7802
r=0.9587
零级方程
Fi(t)=0.1988t+
13.8388
, 百拇医药
r=0.8924
Fi(t)=0.1840t-
20.8600
r=0.9540
Fi(t)=0.0812t-
8.3994
r=0.9624
Fi(t)=0.0935t-
4.9947
r=0.9932
表4 布洛芬控释缓释制剂的溶出参数(n=6) 药品名称
, 百拇医药
溶出参数(h)
T30
T50
Td
T80
布洛芬
1.38
2.66
3.72
5.34
芬必得
4.20
, 百拇医药
6.21
8.08
11.66
大亚芬克
6.99
8.31
9.00
9.73
芬尼康
6.24
9.80
12.21
15.15
, 百拇医药
3 讨 论
3.1 本实验在不同pH条件下进行布洛芬缓释、控释制剂的体外释放度研究,是根据药物在体内胃肠道中转运状态制定的,比较接近药物在体内的释放状况, 以便准确地对药物的释放特性作出估价。
3.2 取样时间[4]是参考药物在胃(pH2.23～4)停留约2h,小肠(pH7.4左右)停留约4h,大肠(pH7.8以上)停留约4h而确定的。前4h pH变化大,取样间隔为15min；后4h pH变化小,取样间隔为30min。
3.3 实验结果表明，A在2h释放达30%,因其对胃肠有刺激宜改为肠溶制剂;B在2h前几乎不释放,2h后开始释放但不稳定,在pH为6.3、6.8时释放较快,介质pH达7.0及7.6时快速释放,提示B肠溶制剂释放受pH影响较大,不宜与酸性药物同服，以免影响其疗效;C和D为控释制剂,后者释药速率较大但偏差也大,提示D的制剂工艺重现性欠佳，有待改进。
, http://www.100md.com
3.4 表2可见,8h内释药量排序依次为A>B>D>C,累积释放量分别为标示量的86.75%、60.74%、39.80%和35.10%。提示服用单剂量时B的有效浓度最大,有利于控制病情,加倍服用A、C、D方可达B的等效剂量。从释放参数可知4种制剂明显不同,提示患者服药时应遵医嘱。
致谢：兰州医学院药学系九九届毕业生李淑兰、魏晓慧同学协助实验和数据处理,在此表示感谢!
作者简介：古丽萍，女，学士，主管药师。
参考文献：
1 中华人民共和国药典委员会.中国药典(二部).北京：化学工业出版社，1995；114
2 日本医药杂志社,最新药物制剂技术及应用.北京：中国医药科技出版社,1992；182～183
3 王雅珍,陈秋潮,候惠民.布洛芬缓释胶囊的研制及体内外评价.中国医药工业杂志,1997；(5):212
4 笠新影.药理学.第三版.北京:人民卫生出版社,1992；6
收稿日期：1999-07-26
修改日期：1999-10-13, 百拇医药
单位：古丽萍(中国人民解放军第473医院药剂科 兰州 730070)；张福琴(甘肃省妇幼保健医院药剂科 兰州 730050)
关键词：不同pH条件；布洛芬；一阶导数分光光度法；释放度
解放军药学学报990519 摘 要 目的：建立一种简便有效的药物体外释放度测定方法。方法：采用不同pH的释放介质(2.23～8.40)模拟胃肠道各段的pH条件,按中国药典1995年版体外释放度转篮法测定。考察4种布洛芬制剂的释放情况。结果：8h内各药的累积释放量排序依次为：布洛芬(86.75%)>芬必得(60.74%)>芬尼康(39.80%)>大亚芬克(35.10%)。结论：布洛芬的释放量随pH值的增高而增大；大亚芬克、芬尼康的释放几乎不受pH值的影响,芬必得释放不稳定,受pH值影响较大,在pH7.0、pH7.6时释放快。
, 百拇医药
中图分类号 R971+.1
STUDY ON THE DISSOLUTION OF FOUR KINDS OF IBUPROFEN’S PREPARATIONS IN DIFFERENT pH CONDITION IN VITRO
Gu Liping
(Department of Pharmacy, 473th Hospital of PLA,Lanzhou 730070)
Zhang Fuqin，Sheng Jie，Luo Mei
(Department of Pharmacy,Health Hospital for Women and Children of Gansu Province,LanZhou 730050)
, 百拇医药
Abstract AIM To establish a simple and effective method for assessing the dissolution of Ibuprofen's preparations in vitro.METHODS The different segments of gastro-intestine were simulated by dissolution medium with different pH Value,and the dissolution rate of 4 kinds of Ibuprofen's preparations was determined by blasket stirring method according to CP (1995).RESULTS The dissolution rate of 4 kinds of Ibuprofen's preparations was as follow;Ibuprofen tablets(86.75%)>Fenbid(60.74%)>Fennikang(39.80%)>Dayafenke(35.10%).CONCLUSION Dissolution rate of Ibuprofen tablets increases with pH value and Dayafenke's and fennikang's dissolution was constant and not influenced by the chang of pH value;The dissolution of Fenbid was easily infuluenced by pH condition,With the highest dissolution rate at the condition of pH6.0 and pH7.0.
, 百拇医药
Key words Different pH condition;Ibuprofen's preparations;First order derivative spectrophotometry；Dissolution
体外释放度测定是评价药物质量的重要指标之一。文献[1]规定以磷酸盐缓冲液(pH6.0±0.05)、(pH7.2)为溶媒对布洛芬缓释胶囊、布洛芬片进行定时释放限度检查。为了观察胃肠道在不同pH条件下的释放度，本文模拟胃肠道的不同pH条件,对4种市售布洛芬制剂进行了释放度研究,现报道如下：
1 材 料
1.1 药品 布洛芬片(0.1g/粒,兰州制药厂,批号 981101,简称A);布洛芬缓释胶囊(芬必得,0.3g/粒,天津中美史克制药有限公司,批号 98040826,简称B);布洛芬控释片(大亚芬克,0.3g/粒,广东省惠州制药厂,批号 970901,简称C);芬尼康(0.3g/粒,西南药业股份有限公司,批号 981104,简称D);布洛芬化学对照品(中国药品生物制品检定所,批号 0179-9501);5种释放介质(自制，批号 981023)。
, 百拇医药
1.2 仪器 pHS-25型数字酸度计(国营杭州万达仪器仪表厂);RCZ-8A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)；HP 8452A 紫外分光光度仪(美国惠普公司)。
2 方法与结果
2.1 模拟体内胃肠道不同pH释放介质的制备[2] 为拓宽pH范围及延长测定时间,以便更好地模拟制剂在胃肠道转运状况,在参考文献的基础上,经试验制备了I-IV号液,见表1。
表1 不同pH释放介质的组成 成分
原液
Ⅰ号液
Ⅱ号液
Ⅲ号液
, 百拇医药 Ⅳ号液
氯化钠(g)
2.0…………
稀盐酸(ml)
2.0
6.0
6.0……
磷酸氢二钠(g)…
35.8
71.6……
1mol.l-1氢氧化钠(ml)………
150.0
, http://www.100md.com
100.0
蒸馏水加至(ml)
1000.0
1000.0
1000.0
1000.0
1000.0
pH
2.23
7.5
7.8
12.7
12.4
, 百拇医药
2.2 标准曲线的绘制及稳定性考察[3] 精密称取布洛芬对照品适量,加pH7.20磷酸盐缓冲液溶解分别制成2.4、4.8、7.2、9.6、14.4、19.2、24.0μg.ml-1溶液,用一阶导数分光光度法于219nm(峰)和227nm(谷)处测定吸收值。经试验证实,4种制剂的辅料在此波长处无干扰;将△A(△A=A219nm-A227nm)对C回归得标准曲线方程
△A=0.0061C+0.0006，r=0.9998，n=3
平均回收率为99.01%,日内RSD为0.72%,日间RSD为0.66%。
2.3 不同pH条件下释放度测定 参照文献[1]释放度测定第一法,转速120r/min,释放介质为pH 2.23的原液900ml,水温37.0℃±0.5℃,定时取样5ml,滤过,随即依表2所示补充相应同温的释放介质5ml,精密吸取滤过液适量,用pH7.20磷酸缓冲液稀释至标准曲线范围内,依2.2方法测定并计算出释放介质中的布洛芬含量和累积释放百分率：
, 百拇医药
表2 布洛芬控释/缓释制剂在不同PH条件下的累积释放度(
±s,n=6) 时间(min)取样时介质pH
补充介质
布洛芬(i%±s)
大亚芬克(
i%±s)芬尼康(
i%±s)芬必得(
i%±s), 百拇医药
15
2.23
I号液
2.44±0.62
0
0.08±0.08
0
30
2.30
I号液
6.89±0.77
0.01±0.01
0.26±0.13
, 百拇医药
0
45
2.35
I号液
14.90±3.15
0.04±0.04
0.62±0.22
0
60
2.41
I号液
17.42±1.47
0.07±0.04
, http://www.100md.com
0.94±0.29
0
75
2.49
II号液
19.86±1.26
0.14±0.04
1.37±0.38
0
90
2.68
II号液
21.39±2.38
, 百拇医药
0.23±0.02
1.80±0.50
0.04±0.07
105
2.94
II号液
23.86±1.20
0.30±0.06
2.31±0.66
0.35±0.12
120
3.94
, http://www.100md.com
II号液
27.03±2.16
0.46±0.09
3.45±1.00
1.38±0.34
135
5.84
II号液
37.87±3.51
0.98±0.11
6.28±1.68
4.74±0.42
, http://www.100md.com
150
6.30
II号液
49.39±4.85
1.45±0.18
8.01±1.75
7.16±0.27
165
6.52
II号液
59.04±5.39
2.20±0.24
, 百拇医药
9.08±1.32
6.42±0.78
180
6.66
II号液
67.94±5.04
2.94±0.31
9.68±1.13
4.55±0.52
195
6.76
II号液
, 百拇医药
72.98±3.43
3.74±0.25
13.78±3.49
13.94±1.82
210
6.84
II号液
75.16±4.98
5.04±0.46
15.05±3.49
11.26±1.37
225
, http://www.100md.com
6.90
II号液
78.07±4.45
6.26±0.57
16.10±3.36
8.83±1.25
240
6.96
III号液
80.01±4.12
7.76±0.70
18.76±4.36
, 百拇医药
18.40±2.76
270
7.06
III号液
83.11±5.60
10.95±1.35
21.51±5.74
46.73±2.35
300
7.17
III号液
83.51±4.07
, 百拇医药
14.14±1.08
24.08±6.11
46.63±3.02
330
7.29
III号液
85.35±3.22
17.34±0.92
26.25±6.30
46.26±2.84
360
7.42
, http://www.100md.com
III号液
85.64±3.55
20.77±1.46
28.74±6.50
44.73±2.73
390
7.59
III号液
84.13±2.49
24.67±0.85
31.78±7.18
46.62±4.84
, 百拇医药
420
7.81
IV号液
86.00±0.40
28.58±1.22
34.51±8.03
60.39±2.10
450
8.05
IV号液
85.13±1.54
31.52±1.75
, http://www.100md.com
37.19±8.36
60.52±2.09
480
8.50---
86.75±4.11
35.10±1.78
39.80±8.45
60.74±2.10
式中Fi%:第i次累积释放百分率;Ci:第i次取样时释放介质中布洛芬的含量(μg.ml-1);V:释放介质体积(ml);S:取样体积(ml);G:标示量(g)。测得数据见表2。根据各药最佳释放方程表3可计算出释放参数表4。表3 布洛芬控释/缓释制剂的释放方程
, 百拇医药
释放方程
布 洛 芬
芬 必 得
大亚芬克
芬尼康
单指数方程
Ln(F∞-Fi(t))=-
0.0051t+4.6042
r=-0.9396
Ln(F∞-Fi(t))=
-0.0028t+4.9548
, http://www.100md.com
r=-0.9558
Ln(F∞-Fi(t))=
-0.0009t+4.6948
r=-0.9437
Ln(F∞-Fi(t))=
-0.0010t+4.4201
r=-0.1273
Higuchi方程
Fi(
)=5.6864-, 百拇医药
21.7790
r=0.9424
Fi(
)=5.8063-64.0685
r=0.9493
Fi(
)=2.1661-21.0290
, 百拇医药
r=0.9065
Fi(
)=2.4584-18.8000
r=0.9617
立方根方程
i(t)=0.0057t+2.4264
r=0.8479
i(t)=0.0089t+, 百拇医药
0.3003
r=0.9298
i(t)=0.0073t+0.0455
r=0.9917
i(t)=0.0064t+0.7802
r=0.9587
零级方程
Fi(t)=0.1988t+
13.8388
, 百拇医药
r=0.8924
Fi(t)=0.1840t-
20.8600
r=0.9540
Fi(t)=0.0812t-
8.3994
r=0.9624
Fi(t)=0.0935t-
4.9947
r=0.9932
表4 布洛芬控释缓释制剂的溶出参数(n=6) 药品名称
, 百拇医药
溶出参数(h)
T30
T50
Td
T80
布洛芬
1.38
2.66
3.72
5.34
芬必得
4.20
, 百拇医药
6.21
8.08
11.66
大亚芬克
6.99
8.31
9.00
9.73
芬尼康
6.24
9.80
12.21
15.15
, 百拇医药
3 讨 论
3.1 本实验在不同pH条件下进行布洛芬缓释、控释制剂的体外释放度研究,是根据药物在体内胃肠道中转运状态制定的,比较接近药物在体内的释放状况, 以便准确地对药物的释放特性作出估价。
3.2 取样时间[4]是参考药物在胃(pH2.23～4)停留约2h,小肠(pH7.4左右)停留约4h,大肠(pH7.8以上)停留约4h而确定的。前4h pH变化大,取样间隔为15min；后4h pH变化小,取样间隔为30min。
3.3 实验结果表明，A在2h释放达30%,因其对胃肠有刺激宜改为肠溶制剂;B在2h前几乎不释放,2h后开始释放但不稳定,在pH为6.3、6.8时释放较快,介质pH达7.0及7.6时快速释放,提示B肠溶制剂释放受pH影响较大,不宜与酸性药物同服，以免影响其疗效;C和D为控释制剂,后者释药速率较大但偏差也大,提示D的制剂工艺重现性欠佳，有待改进。
, http://www.100md.com
3.4 表2可见,8h内释药量排序依次为A>B>D>C,累积释放量分别为标示量的86.75%、60.74%、39.80%和35.10%。提示服用单剂量时B的有效浓度最大,有利于控制病情,加倍服用A、C、D方可达B的等效剂量。从释放参数可知4种制剂明显不同,提示患者服药时应遵医嘱。
致谢：兰州医学院药学系九九届毕业生李淑兰、魏晓慧同学协助实验和数据处理,在此表示感谢!
作者简介：古丽萍，女，学士，主管药师。
参考文献：
1 中华人民共和国药典委员会.中国药典(二部).北京：化学工业出版社，1995；114
2 日本医药杂志社,最新药物制剂技术及应用.北京：中国医药科技出版社,1992；182～183
3 王雅珍,陈秋潮,候惠民.布洛芬缓释胶囊的研制及体内外评价.中国医药工业杂志,1997；(5):212
4 笠新影.药理学.第三版.北京:人民卫生出版社,1992；6
收稿日期：1999-07-26
修改日期：1999-10-13, 百拇医药