实体瘤治疗模式的展望
作者：林功标 肖健云
单位：湖南医科大学附属湘雅医院 耳鼻咽喉科，湖南 长沙 410008
关键词：
医学与哲学001208中图分类号：R730.5 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)12-0025-02
1 实体瘤的传统治疗手段与方法
肿瘤主要是由肿瘤细胞组成，肿瘤细胞具有增殖自主性和分化失控性，侵袭性生长等生理特性。长期以来，肿瘤的研究主要针对肿瘤细胞，早期理论认为肿瘤是肿瘤细胞异常增殖引起的；80年代以来，人们逐渐认识到肿瘤的增殖不仅与肿瘤细胞增殖旺盛程度有关，也与细胞死亡速度有关，很多肿瘤是由于细胞增殖与死亡平衡失调而造成的。随后人们又进一步认识到肿瘤不仅是肿瘤细胞异常增殖引起的,而且还是一种肿瘤细胞分化紊乱及成熟障碍性疾病。在这些基础理论指导下，肿瘤的治疗手段在采用抑制肿瘤细胞增殖的同时，还希望通过采用促进肿瘤细胞凋亡以及诱导幼稚肿瘤细胞分化的手段来治疗肿瘤[1]。纵观肿瘤临床治疗手段的拓展过程，我们深刻认识到基础理论的研究对临床实践的重要指导作用。
, 百拇医药
传统肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、化学治疗及放射治疗等。手术治疗的基本思想是把肿瘤看作一局部病变，希望通过手术切除达到治愈的目的。随后人们认识到，恶性肿瘤不单是局部病变，而且还可以由局部向周围侵犯，并沿血管、神经扩散到全身，从而成为全身病变。这些年来，肿瘤的外科手术尽管已经取得了非常大的进展，但是，晚期肿瘤手术治疗的无可奈何及手术切除后的各种器官的功能障碍，使得人们不得不寻求其它治疗手段的协助。放射治疗的立足点是认为肿瘤是一种增殖性疾病；随着X线及放射元素镭的发现，人们开始用它们来治疗肿瘤，目前大约有60%～70%的肿瘤患者在病程的不同时期因不同的目的需要接受放射治疗。但是，放射线对正常组织细胞与肿瘤细胞的破坏是无选择性的，这种放射杀伤的无选择性限制了其临床应用；而且肿瘤的放射治疗只适用于区域性对射线敏感的肿瘤，对射线抗拒或有潜在远处转移的肿瘤均不适单独行放射治疗；并且放射治疗存在剂量限制性的毒性。40年代以来，人们开始采用化学的方法来治疗肿瘤，70年代，多种肿瘤的化疗有了比较成熟的方案，但由于目前尚未找到肿瘤细胞与正常组织细胞在代谢上的本质差别，任何杀伤或抑制癌细胞的药物也同样会损害正常的组织细胞，特别是那些处于分裂增殖频繁的细胞，如毛囊细胞、骨髓的造血干细胞等，所以，化学治疗肿瘤存在着很大的副作用，如脱发、骨髓抑制及胃肠道反应等。而且大都只能消灭一定比例的肿瘤细胞。在没有找到肿瘤细胞与正常细胞的代谢差异之前，化学治疗很难取得实质性的进展[2]。
, 百拇医药
尽管肿瘤的基础理论研究与临床治疗已经取得了很大的进展，但肿瘤的治疗效果仍然不尽人意。其实，在肿瘤发生过程中，除了细胞本身的遗传因素外，人体以外的生存环境及身体的内环境对肿瘤的发生发展都有重要的作用。所以我们应该从多方面入手，来探讨肿瘤的治疗。近年来，针对肿瘤血管的实体瘤抗血管形成治疗的提出，将改变传统肿瘤治疗的模式；拓展肿瘤治疗的途径[3]。
2 实体瘤抗血管形成治疗的研究
1945年，Algire提出了肿瘤血管形成的概念，认为肿瘤的发生和发展要经过两个阶段：前血管阶段和血管阶段；前血管阶段持续时间长，与肿瘤生长受限有关，血管少且很少发生转移；血管阶段持续时间短，有可能与肿瘤的快速生长、转移有密切关系。抑制血管形成能够控制肿瘤的生长和转移；这种抗血管形成治疗实体瘤是70年代初期由Folkman提出的，目前用血管抑素和内皮抑素治疗肿瘤已经在动物实验中显示了令人振奋的疗效[3，4]，国际权威杂志《Nature》评论认为其开创了“癌症治疗的新纪元"。目前抗血管形成治疗已被认为是一种崭新的抗肿瘤生长和转移的治疗手段，而且部分药物如TNP-470已进入Ⅲ期临床验证阶段。其主要作用是能预防微小肿瘤或转移瘤从血管前期过渡到血管期；还可使大的实体瘤退缩至镜下状态，开创了实体瘤的“休眠疗法”[5]。
, 百拇医药
肿瘤患者死亡的一个非常重要的原因是因为肿瘤发生了转移，所以如何防止肿瘤的转移对降低患者的死亡率有非常重要的意义。目前研究认为,抗血管形成治疗是一类很有希望的抗肿瘤侵袭和转移的药物。从转移的发生过程来看，肿瘤新生血管形成在肿瘤转移的过程中占据重要的地位:(1)原发瘤灶的增殖，需要新生血管的形成； (2)许多肿瘤可借助血行播散，发生远处器官的转移；(3) 肿瘤血管的新生实际上是内皮细胞的侵袭过程，内皮细胞在向肿瘤实体侵袭性生长过程中，可以释放内皮细胞由来的各种因子和蛋白水解酶，也增加了肿瘤细胞的侵袭能力；(4)转移灶的增殖也依赖于新生血管的形成，否则微小转移灶可被宿主清除。大量的文献已经证实，新生血管的形成与肿瘤的转移呈正相关，肿瘤中微血管密度与肿瘤的预后及肿瘤的转移与否也呈正相关。抑制肿瘤血管的形成可望是一类很有希望的抗肿瘤侵袭和转移的治疗手段。
实体瘤的抗血管形成治疗，可望延长肿瘤患者的生命，降低肿瘤患者的死亡率。抗血管形成治疗实体瘤有两个比较突出的优点，一是没有常规细胞毒性化疗药物的毒副作用，二是不会诱导肿瘤组织产生耐药性。血管内皮细胞遗传的相对稳定性及抗血管形成治疗的非特异性，为实体瘤抗血管形成治疗的临床应用提供了方便。但是，即使目前发现的最有效的血管形成抑制剂单独使用时，也还不能根治实体瘤。为了控制肿瘤的生长，需要长期甚至终生用药；长期应用抗血管形成治疗药物存在以下潜在问题：(1)目前这类药物对血管内皮细胞没有高度的选择性，它不仅抑制肿瘤血管的形成，也抑制正常血管的形成，因此，对女性生殖系统的生理过程(如月经和妊娠)以及伤口的愈合会有不良的影响；(2)停药后肿瘤多恢复生长。这些潜在的毒副作用势必阻抑这种疗法的推广。所以，进一步探讨肿瘤血管的生成过程与正常血管生成过程的特性差异，然后利用这些特性差异进行更有选择性的抗血管形成治疗，克服抗血管形成治疗的缺陷显得特别重要。
, 百拇医药
3 实体瘤综合治疗方式的展望
实体瘤抗血管形成治疗主要针对肿瘤的间质——肿瘤中的新生血管，通过抑制肿瘤血管的形成间接地达到抗肿瘤的目的，是通过阻断肿瘤细胞的营养，将肿瘤细胞“饿死"的。要是将抗血管形成治疗与其它针对肿瘤细胞的治疗手段结合，如与传统的杀细胞性治疗手段，或与诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡的手段相结合，肯定能提高对肿瘤细胞的杀伤作用，提高肿瘤的治疗效果，达到彻底根治肿瘤的目的。这种既针对肿瘤血管，又针对肿瘤细胞的联合治疗方式可能是实体瘤抗血管形成治疗的发展方向；应该也是未来实体瘤治疗的一个新的途径；这种崭新的肿瘤治疗模式改变了传统肿瘤治疗的理念。目前已经有人开始进行这方面的研究。1995年，Teicher 将血管生成抑制剂AGM-1470与传统的化疗药物如环磷酰胺、顺铂联合应用，发现可以提高上述化学药物的疗效。认为可能是因为血管生成抑制剂增加了血管的通透性，进而提高化疗药物在肿瘤组织和正常组织中的药物浓度。1998年Mauceri在《Nature》杂志上发表文章认为血管抑素可以增强各种肿瘤放射治疗的效果，而且不会增加机体的毒副作用。David的研究同样也认为血管内皮生长因子单抗以及血管抑素能增进放射抗肿瘤的疗效。
, 百拇医药
总之，肿瘤的发生是多基因、多阶段、多步骤、多病因协同作用的结果。正因为病因的复杂性，所以我们应该从多方面入手，来探讨肿瘤的治疗。不仅针对肿瘤细胞，采用诱导分化，抑制增殖，促进凋亡的手段来治疗肿瘤，而且还应该针对肿瘤的间质即肿瘤的血管，采用抑制肿瘤血管增殖的方法来治疗肿瘤。要是再将两者结合，势必提高肿瘤的治疗效果。我们认为实体瘤抗血管形成治疗的提出，重要的是它更新了我们肿瘤治疗的理念，既针对肿瘤细胞，又针对肿瘤的新生血管，拓展了我们肿瘤治疗的手段。相信未来肿瘤的基因治疗也会采用这种既针对肿瘤细胞，又针对肿瘤的新生血管的手段，并可望彻底地提高肿瘤的治疗效果，改善肿瘤患者的生存质量。
作者简介：林功标(1967-)，男，福建省闽侯县人，主治医师，从事以鼻咽癌为主的头颈肿瘤的基础与临床研究。
参考文献：
[1] 鄂 征.癌变机理研究[M].北京:北京出版社,1999.
, 百拇医药
[2] 孙惠川.癌转移研究协会第八届国际会议简介[J].国外医学*肿瘤学分册.1999,4:204-206.
[3] MAUCERI H, HANNA N, GORSKI H,et al.Interaction of angiostatin and ioning radiation in anti-tumor therapy[J]. Nature (Lond), 1998,394: 287-291.
[4] GORSKI D H,BECKETT M A,JASKOWIAK N T,et al.Blockade of the vascular endothelial growth factor stress respone increase the antitumor effects of ionizing radiation[J].Cancer Res, 1999,59：3 374-3 378.
[5] 陈汝福.抗肿瘤血管形成基因治疗研究现状[J].国外医学*肿瘤学分册.1998,4:211-213.
收稿日期：2000-09-12, 百拇医药
单位：湖南医科大学附属湘雅医院 耳鼻咽喉科，湖南 长沙 410008
关键词：
医学与哲学001208中图分类号：R730.5 文献标识码：A
文章编号：1002-0772(2000)12-0025-02
1 实体瘤的传统治疗手段与方法
肿瘤主要是由肿瘤细胞组成，肿瘤细胞具有增殖自主性和分化失控性，侵袭性生长等生理特性。长期以来，肿瘤的研究主要针对肿瘤细胞，早期理论认为肿瘤是肿瘤细胞异常增殖引起的；80年代以来，人们逐渐认识到肿瘤的增殖不仅与肿瘤细胞增殖旺盛程度有关，也与细胞死亡速度有关，很多肿瘤是由于细胞增殖与死亡平衡失调而造成的。随后人们又进一步认识到肿瘤不仅是肿瘤细胞异常增殖引起的,而且还是一种肿瘤细胞分化紊乱及成熟障碍性疾病。在这些基础理论指导下，肿瘤的治疗手段在采用抑制肿瘤细胞增殖的同时，还希望通过采用促进肿瘤细胞凋亡以及诱导幼稚肿瘤细胞分化的手段来治疗肿瘤[1]。纵观肿瘤临床治疗手段的拓展过程，我们深刻认识到基础理论的研究对临床实践的重要指导作用。
, 百拇医药
传统肿瘤的治疗方法主要有手术治疗、化学治疗及放射治疗等。手术治疗的基本思想是把肿瘤看作一局部病变，希望通过手术切除达到治愈的目的。随后人们认识到，恶性肿瘤不单是局部病变，而且还可以由局部向周围侵犯，并沿血管、神经扩散到全身，从而成为全身病变。这些年来，肿瘤的外科手术尽管已经取得了非常大的进展，但是，晚期肿瘤手术治疗的无可奈何及手术切除后的各种器官的功能障碍，使得人们不得不寻求其它治疗手段的协助。放射治疗的立足点是认为肿瘤是一种增殖性疾病；随着X线及放射元素镭的发现，人们开始用它们来治疗肿瘤，目前大约有60%～70%的肿瘤患者在病程的不同时期因不同的目的需要接受放射治疗。但是，放射线对正常组织细胞与肿瘤细胞的破坏是无选择性的，这种放射杀伤的无选择性限制了其临床应用；而且肿瘤的放射治疗只适用于区域性对射线敏感的肿瘤，对射线抗拒或有潜在远处转移的肿瘤均不适单独行放射治疗；并且放射治疗存在剂量限制性的毒性。40年代以来，人们开始采用化学的方法来治疗肿瘤，70年代，多种肿瘤的化疗有了比较成熟的方案，但由于目前尚未找到肿瘤细胞与正常组织细胞在代谢上的本质差别，任何杀伤或抑制癌细胞的药物也同样会损害正常的组织细胞，特别是那些处于分裂增殖频繁的细胞，如毛囊细胞、骨髓的造血干细胞等，所以，化学治疗肿瘤存在着很大的副作用，如脱发、骨髓抑制及胃肠道反应等。而且大都只能消灭一定比例的肿瘤细胞。在没有找到肿瘤细胞与正常细胞的代谢差异之前，化学治疗很难取得实质性的进展[2]。
, 百拇医药
尽管肿瘤的基础理论研究与临床治疗已经取得了很大的进展，但肿瘤的治疗效果仍然不尽人意。其实，在肿瘤发生过程中，除了细胞本身的遗传因素外，人体以外的生存环境及身体的内环境对肿瘤的发生发展都有重要的作用。所以我们应该从多方面入手，来探讨肿瘤的治疗。近年来，针对肿瘤血管的实体瘤抗血管形成治疗的提出，将改变传统肿瘤治疗的模式；拓展肿瘤治疗的途径[3]。
2 实体瘤抗血管形成治疗的研究
1945年，Algire提出了肿瘤血管形成的概念，认为肿瘤的发生和发展要经过两个阶段：前血管阶段和血管阶段；前血管阶段持续时间长，与肿瘤生长受限有关，血管少且很少发生转移；血管阶段持续时间短，有可能与肿瘤的快速生长、转移有密切关系。抑制血管形成能够控制肿瘤的生长和转移；这种抗血管形成治疗实体瘤是70年代初期由Folkman提出的，目前用血管抑素和内皮抑素治疗肿瘤已经在动物实验中显示了令人振奋的疗效[3，4]，国际权威杂志《Nature》评论认为其开创了“癌症治疗的新纪元"。目前抗血管形成治疗已被认为是一种崭新的抗肿瘤生长和转移的治疗手段，而且部分药物如TNP-470已进入Ⅲ期临床验证阶段。其主要作用是能预防微小肿瘤或转移瘤从血管前期过渡到血管期；还可使大的实体瘤退缩至镜下状态，开创了实体瘤的“休眠疗法”[5]。
, 百拇医药
肿瘤患者死亡的一个非常重要的原因是因为肿瘤发生了转移，所以如何防止肿瘤的转移对降低患者的死亡率有非常重要的意义。目前研究认为,抗血管形成治疗是一类很有希望的抗肿瘤侵袭和转移的药物。从转移的发生过程来看，肿瘤新生血管形成在肿瘤转移的过程中占据重要的地位:(1)原发瘤灶的增殖，需要新生血管的形成； (2)许多肿瘤可借助血行播散，发生远处器官的转移；(3) 肿瘤血管的新生实际上是内皮细胞的侵袭过程，内皮细胞在向肿瘤实体侵袭性生长过程中，可以释放内皮细胞由来的各种因子和蛋白水解酶，也增加了肿瘤细胞的侵袭能力；(4)转移灶的增殖也依赖于新生血管的形成，否则微小转移灶可被宿主清除。大量的文献已经证实，新生血管的形成与肿瘤的转移呈正相关，肿瘤中微血管密度与肿瘤的预后及肿瘤的转移与否也呈正相关。抑制肿瘤血管的形成可望是一类很有希望的抗肿瘤侵袭和转移的治疗手段。
实体瘤的抗血管形成治疗，可望延长肿瘤患者的生命，降低肿瘤患者的死亡率。抗血管形成治疗实体瘤有两个比较突出的优点，一是没有常规细胞毒性化疗药物的毒副作用，二是不会诱导肿瘤组织产生耐药性。血管内皮细胞遗传的相对稳定性及抗血管形成治疗的非特异性，为实体瘤抗血管形成治疗的临床应用提供了方便。但是，即使目前发现的最有效的血管形成抑制剂单独使用时，也还不能根治实体瘤。为了控制肿瘤的生长，需要长期甚至终生用药；长期应用抗血管形成治疗药物存在以下潜在问题：(1)目前这类药物对血管内皮细胞没有高度的选择性，它不仅抑制肿瘤血管的形成，也抑制正常血管的形成，因此，对女性生殖系统的生理过程(如月经和妊娠)以及伤口的愈合会有不良的影响；(2)停药后肿瘤多恢复生长。这些潜在的毒副作用势必阻抑这种疗法的推广。所以，进一步探讨肿瘤血管的生成过程与正常血管生成过程的特性差异，然后利用这些特性差异进行更有选择性的抗血管形成治疗，克服抗血管形成治疗的缺陷显得特别重要。
, 百拇医药
3 实体瘤综合治疗方式的展望
实体瘤抗血管形成治疗主要针对肿瘤的间质——肿瘤中的新生血管，通过抑制肿瘤血管的形成间接地达到抗肿瘤的目的，是通过阻断肿瘤细胞的营养，将肿瘤细胞“饿死"的。要是将抗血管形成治疗与其它针对肿瘤细胞的治疗手段结合，如与传统的杀细胞性治疗手段，或与诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡的手段相结合，肯定能提高对肿瘤细胞的杀伤作用，提高肿瘤的治疗效果，达到彻底根治肿瘤的目的。这种既针对肿瘤血管，又针对肿瘤细胞的联合治疗方式可能是实体瘤抗血管形成治疗的发展方向；应该也是未来实体瘤治疗的一个新的途径；这种崭新的肿瘤治疗模式改变了传统肿瘤治疗的理念。目前已经有人开始进行这方面的研究。1995年，Teicher 将血管生成抑制剂AGM-1470与传统的化疗药物如环磷酰胺、顺铂联合应用，发现可以提高上述化学药物的疗效。认为可能是因为血管生成抑制剂增加了血管的通透性，进而提高化疗药物在肿瘤组织和正常组织中的药物浓度。1998年Mauceri在《Nature》杂志上发表文章认为血管抑素可以增强各种肿瘤放射治疗的效果，而且不会增加机体的毒副作用。David的研究同样也认为血管内皮生长因子单抗以及血管抑素能增进放射抗肿瘤的疗效。
, 百拇医药
总之，肿瘤的发生是多基因、多阶段、多步骤、多病因协同作用的结果。正因为病因的复杂性，所以我们应该从多方面入手，来探讨肿瘤的治疗。不仅针对肿瘤细胞，采用诱导分化，抑制增殖，促进凋亡的手段来治疗肿瘤，而且还应该针对肿瘤的间质即肿瘤的血管，采用抑制肿瘤血管增殖的方法来治疗肿瘤。要是再将两者结合，势必提高肿瘤的治疗效果。我们认为实体瘤抗血管形成治疗的提出，重要的是它更新了我们肿瘤治疗的理念，既针对肿瘤细胞，又针对肿瘤的新生血管，拓展了我们肿瘤治疗的手段。相信未来肿瘤的基因治疗也会采用这种既针对肿瘤细胞，又针对肿瘤的新生血管的手段，并可望彻底地提高肿瘤的治疗效果，改善肿瘤患者的生存质量。
作者简介：林功标(1967-)，男，福建省闽侯县人，主治医师，从事以鼻咽癌为主的头颈肿瘤的基础与临床研究。
参考文献：
[1] 鄂 征.癌变机理研究[M].北京:北京出版社,1999.
, 百拇医药
[2] 孙惠川.癌转移研究协会第八届国际会议简介[J].国外医学*肿瘤学分册.1999,4:204-206.
[3] MAUCERI H, HANNA N, GORSKI H,et al.Interaction of angiostatin and ioning radiation in anti-tumor therapy[J]. Nature (Lond), 1998,394: 287-291.
[4] GORSKI D H,BECKETT M A,JASKOWIAK N T,et al.Blockade of the vascular endothelial growth factor stress respone increase the antitumor effects of ionizing radiation[J].Cancer Res, 1999,59：3 374-3 378.
[5] 陈汝福.抗肿瘤血管形成基因治疗研究现状[J].国外医学*肿瘤学分册.1998,4:211-213.
收稿日期：2000-09-12, 百拇医药