甘特.布洛贝尔(Günter Blobel)荣获1999年度诺贝 尔生理学/医学奖
作者：贾士东 张坚 修瑞娟
单位：贾士东(中国医学研究院、 北京协和医科大学微循环研究所， 邮政编码 北京100 005)；张坚(中国医学研究院、 北京协和医科大学微循环研究所， 邮政编码 北京100 005)；修瑞娟(中国医学研究院、 北京协和医科大学微循环研究所， 邮政编码 北京100 005)
关键词：
微循环学杂志000101
细 细胞内稳定表达出大量的执行关键功能的蛋白， 其中多数被转运到细胞外或定位于细胞内 不同细胞器。 然而， 新合成的蛋白是如何跨过围绕细胞器的膜并被转运到正确位置的呢?
这些问题可以在1999年诺贝尔生理学或医学奖获得者甘特*布洛贝尔(Günter Blobel)的工 作中找到答案。 布洛贝尔是细胞生物学家， 供职于美国纽约州洛克菲勒大学。 早在1970 年代初， 布洛贝尔就已发现新合成的蛋白质中含有控制其自身到达的穿过内质网膜的内在 信号。 在随后的二十年中， 布洛贝尔具体定性地研究了这些过程的分子机制， 并且显示 了类似的“地址标签”或“邮政编码”， 引导蛋白至其他细胞器。
, 百拇医药
布洛贝尔的发现和描述的原则被证明具有普遍性， 在酵母、 植物和动物细胞中， 这些机 制被证明具有相似性。 许多人类遗传病就是由蛋白信号和运输机制的错误而引起的。 布洛 贝尔的研究促进了利用细胞作为蛋白工厂生产重要蛋白药物的研究开发。
1 几种重要的功能
一个成人由大约一亿亿个细胞组成。 一个细胞内部含有多种不同的细胞内区域和细胞器， 其外部由生物膜包绕。 不同细胞器执行各自专门功能。 例如， 细胞核包含遗传物质， 控 制细胞的功能。 线粒体是产生细胞必需能量的动力工厂， 内质网与核糖体共同负责蛋白质 的合成。
2 蛋白如何穿越屏障
长期以来存在一个问题就是蛋白如何穿越包绕在细胞器外面的密闭的含脂膜。 几个世纪以 来， 人们一直不了解新合成的蛋白质是如何被引导至细胞内正确位置的。
, http://www.100md.com
布洛贝尔解决了上述二个难题。 在1960年代末， 他加入了在纽约洛克菲勒研究所著名的Ge orge Plade细胞生物学实验室。 在20多年里， 科学家们在这里研究细胞的结构以及新合成 的蛋白转运到细胞外的机制。 这项工作使得George Plade获得1974年度诺贝尔生理学/医学 奖(与比利时科学家Albert Claude和Christian de Duve共享)。
3 信号假说
在Palade实验室的传统研究基础上。 布洛贝尔着重研究了那些转运到细胞外的新合成蛋白 质定位于特殊细胞内膜系统—内质网的机制。 1971年， 布洛贝尔第一次提出了信号假说， 认为分泌到细胞外的蛋白质包含有内在信号以控制其穿过膜结构， 到达定位目标。
基于更完善的生化实验， 1975年， 布洛贝尔描述了这些过程的多项步骤。 经过20年的研 究， 信号假说得到了普遍接受。 信号肽位于蛋白质的内部， 并按一定的氨基酸序列排列 。 布洛贝尔还指出蛋白质通过一个通道来穿越内质网膜(见图1)。 随后的20年里， 布洛贝 尔和同事逐步证明了这些过程的分子细节。 由于这些过程在酵母、 植物和动物细胞中以同 样的方式进行， 最终证明信号假说不但正确而且具有普遍性。
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4 地址标签与蛋白质在细胞器上的定位
在与其他研究小组的合作研究中， 布洛贝尔很快发现指导蛋白质转运的相似的内部信号也 可指导蛋白质进入细胞器。 基于其研究结果， 布洛贝尔于1980年提出了分拣和指导蛋白在 细胞内定位的基本原则： 每种蛋白质都携带有决定其专一定位的结构信息， 特异的氨基酸 序列作为局部基因信号决定了蛋白质或穿过膜结构进入细胞器、 或整合到膜结构上、 或分 泌到细胞外。
目前人们已经鉴别出来决定蛋白质在细胞内不同部位分布的一系列信号(见图2)， 证明了布 洛贝尔提出的基本原则的正确性。 这些信号被形象地比喻为地址标签(Address tags)或邮 政编码(Zip codes)， 就象邮寄行李上的地址标签可以确保行李运抵正确的目的地或邮件上 的邮政编码有助于邮件投递至正确地址。 实际上这些结构信息是位于蛋白一端或蛋白内部 的一系列不同的氨基酸序列。
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图1 信号假说：转运到细胞外的蛋白由核糖体合成，并与内质网相联系。来自DNA的遗传信息通过信使RNA传递，决定氨 基酸构成蛋白质的方式。信号肽作为蛋白质的一部分首先形成，在结合蛋白的帮助下，引导核糖体穿过内质网上的通道。形成中的蛋白质链穿越该通道后，信号肽被切除，完整的蛋白质被解释而进入内质网腔，转移到细胞外
图2 局部基因信号介导的定向转过示意图。图示为细胞的内部分区和细胞器(叶绿体是存在于植物细胞中的细胞器，动物细胞中无该成分)。这些细胞有各自的功能，由膜包绕。新合成的蛋白质被赋予特殊的地址标签，信号序列或局部基因信号，指导其在细胞内部的正确定位，并穿越细胞器膜。信号本身由氨基酸链组成，是蛋白质的内在部分，多位于蛋白质的末端
5 布洛贝尔发现的重要意义
布洛贝尔的发现已经对现代细胞生物学研究产生了巨大的推进作用。 当细胞分裂时， 大量 的蛋白被制造出来， 新的细胞器也在形成之中。 细胞行使正常的功能需要将蛋白定位于其 适当的位点。 布洛贝尔的研究已经使我们更清晰的理解了这些过程的分子机制， 而且关于 局部基因信号的知识有助于对许多重要医学机理的解释。 例如免疫系统利用局部基因信号 来产生抗体的机制。
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布洛贝尔的研究还有助于解释多种遗传疾病的分子机理： 蛋白质分拣信号的改变会导致蛋 白质在细胞内的错误定位， 例如导致早期肾结石的原发性高草酸尿症。 家族性高脂蛋白血 症病则是由于转移信号缺失所致； 其他遗传性疾病， 如囊纤维化病， 也是由于蛋白质不 能正常定位造成的。
6 应用前景
人类全基因组图谱即将绘制完成。 人们可以据此推测蛋白的结构和局部基因信号， 这将进 一步提高人们对疾病机理的认识并形成新的治疗策略。 如今的蛋白药物如胰岛素、 生长素 和干扰素等已被生产出来， 它们通常是以细菌作为表达载体， 而功能性人蛋白药物则需要 在高等细胞如酵母中生产。 利用基因工程技术可获得包括编码信号序列在内的目的蛋白基 因， 因此携带有修饰基因的细胞可望被用作高效生产蛋白的工厂。
有关蛋白定位知识的积累使有助于构建导向特异细胞器、 以校正特异缺陷为目的的新型药 物成为可能， 并对未来的细胞和基因治疗发挥重要作用。
本文得到诺贝尔基金会、 瑞典Karolinsks Institutet的许可， 从《1999 年度诺贝尔奖快报》中译出， 在中国全文发表
本文1999-12-10收到, 2000-01-08接受, http://www.100md.com
单位：贾士东(中国医学研究院、 北京协和医科大学微循环研究所， 邮政编码 北京100 005)；张坚(中国医学研究院、 北京协和医科大学微循环研究所， 邮政编码 北京100 005)；修瑞娟(中国医学研究院、 北京协和医科大学微循环研究所， 邮政编码 北京100 005)
关键词：
微循环学杂志000101
细 细胞内稳定表达出大量的执行关键功能的蛋白， 其中多数被转运到细胞外或定位于细胞内 不同细胞器。 然而， 新合成的蛋白是如何跨过围绕细胞器的膜并被转运到正确位置的呢?
这些问题可以在1999年诺贝尔生理学或医学奖获得者甘特*布洛贝尔(Günter Blobel)的工 作中找到答案。 布洛贝尔是细胞生物学家， 供职于美国纽约州洛克菲勒大学。 早在1970 年代初， 布洛贝尔就已发现新合成的蛋白质中含有控制其自身到达的穿过内质网膜的内在 信号。 在随后的二十年中， 布洛贝尔具体定性地研究了这些过程的分子机制， 并且显示 了类似的“地址标签”或“邮政编码”， 引导蛋白至其他细胞器。
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布洛贝尔的发现和描述的原则被证明具有普遍性， 在酵母、 植物和动物细胞中， 这些机 制被证明具有相似性。 许多人类遗传病就是由蛋白信号和运输机制的错误而引起的。 布洛 贝尔的研究促进了利用细胞作为蛋白工厂生产重要蛋白药物的研究开发。
1 几种重要的功能
一个成人由大约一亿亿个细胞组成。 一个细胞内部含有多种不同的细胞内区域和细胞器， 其外部由生物膜包绕。 不同细胞器执行各自专门功能。 例如， 细胞核包含遗传物质， 控 制细胞的功能。 线粒体是产生细胞必需能量的动力工厂， 内质网与核糖体共同负责蛋白质 的合成。
2 蛋白如何穿越屏障
长期以来存在一个问题就是蛋白如何穿越包绕在细胞器外面的密闭的含脂膜。 几个世纪以 来， 人们一直不了解新合成的蛋白质是如何被引导至细胞内正确位置的。
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布洛贝尔解决了上述二个难题。 在1960年代末， 他加入了在纽约洛克菲勒研究所著名的Ge orge Plade细胞生物学实验室。 在20多年里， 科学家们在这里研究细胞的结构以及新合成 的蛋白转运到细胞外的机制。 这项工作使得George Plade获得1974年度诺贝尔生理学/医学 奖(与比利时科学家Albert Claude和Christian de Duve共享)。
3 信号假说
在Palade实验室的传统研究基础上。 布洛贝尔着重研究了那些转运到细胞外的新合成蛋白 质定位于特殊细胞内膜系统—内质网的机制。 1971年， 布洛贝尔第一次提出了信号假说， 认为分泌到细胞外的蛋白质包含有内在信号以控制其穿过膜结构， 到达定位目标。
基于更完善的生化实验， 1975年， 布洛贝尔描述了这些过程的多项步骤。 经过20年的研 究， 信号假说得到了普遍接受。 信号肽位于蛋白质的内部， 并按一定的氨基酸序列排列 。 布洛贝尔还指出蛋白质通过一个通道来穿越内质网膜(见图1)。 随后的20年里， 布洛贝 尔和同事逐步证明了这些过程的分子细节。 由于这些过程在酵母、 植物和动物细胞中以同 样的方式进行， 最终证明信号假说不但正确而且具有普遍性。
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4 地址标签与蛋白质在细胞器上的定位
在与其他研究小组的合作研究中， 布洛贝尔很快发现指导蛋白质转运的相似的内部信号也 可指导蛋白质进入细胞器。 基于其研究结果， 布洛贝尔于1980年提出了分拣和指导蛋白在 细胞内定位的基本原则： 每种蛋白质都携带有决定其专一定位的结构信息， 特异的氨基酸 序列作为局部基因信号决定了蛋白质或穿过膜结构进入细胞器、 或整合到膜结构上、 或分 泌到细胞外。
目前人们已经鉴别出来决定蛋白质在细胞内不同部位分布的一系列信号(见图2)， 证明了布 洛贝尔提出的基本原则的正确性。 这些信号被形象地比喻为地址标签(Address tags)或邮 政编码(Zip codes)， 就象邮寄行李上的地址标签可以确保行李运抵正确的目的地或邮件上 的邮政编码有助于邮件投递至正确地址。 实际上这些结构信息是位于蛋白一端或蛋白内部 的一系列不同的氨基酸序列。
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图1 信号假说：转运到细胞外的蛋白由核糖体合成，并与内质网相联系。来自DNA的遗传信息通过信使RNA传递，决定氨 基酸构成蛋白质的方式。信号肽作为蛋白质的一部分首先形成，在结合蛋白的帮助下，引导核糖体穿过内质网上的通道。形成中的蛋白质链穿越该通道后，信号肽被切除，完整的蛋白质被解释而进入内质网腔，转移到细胞外
图2 局部基因信号介导的定向转过示意图。图示为细胞的内部分区和细胞器(叶绿体是存在于植物细胞中的细胞器，动物细胞中无该成分)。这些细胞有各自的功能，由膜包绕。新合成的蛋白质被赋予特殊的地址标签，信号序列或局部基因信号，指导其在细胞内部的正确定位，并穿越细胞器膜。信号本身由氨基酸链组成，是蛋白质的内在部分，多位于蛋白质的末端
5 布洛贝尔发现的重要意义
布洛贝尔的发现已经对现代细胞生物学研究产生了巨大的推进作用。 当细胞分裂时， 大量 的蛋白被制造出来， 新的细胞器也在形成之中。 细胞行使正常的功能需要将蛋白定位于其 适当的位点。 布洛贝尔的研究已经使我们更清晰的理解了这些过程的分子机制， 而且关于 局部基因信号的知识有助于对许多重要医学机理的解释。 例如免疫系统利用局部基因信号 来产生抗体的机制。
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布洛贝尔的研究还有助于解释多种遗传疾病的分子机理： 蛋白质分拣信号的改变会导致蛋 白质在细胞内的错误定位， 例如导致早期肾结石的原发性高草酸尿症。 家族性高脂蛋白血 症病则是由于转移信号缺失所致； 其他遗传性疾病， 如囊纤维化病， 也是由于蛋白质不 能正常定位造成的。
6 应用前景
人类全基因组图谱即将绘制完成。 人们可以据此推测蛋白的结构和局部基因信号， 这将进 一步提高人们对疾病机理的认识并形成新的治疗策略。 如今的蛋白药物如胰岛素、 生长素 和干扰素等已被生产出来， 它们通常是以细菌作为表达载体， 而功能性人蛋白药物则需要 在高等细胞如酵母中生产。 利用基因工程技术可获得包括编码信号序列在内的目的蛋白基 因， 因此携带有修饰基因的细胞可望被用作高效生产蛋白的工厂。
有关蛋白定位知识的积累使有助于构建导向特异细胞器、 以校正特异缺陷为目的的新型药 物成为可能， 并对未来的细胞和基因治疗发挥重要作用。
本文得到诺贝尔基金会、 瑞典Karolinsks Institutet的许可， 从《1999 年度诺贝尔奖快报》中译出， 在中国全文发表
本文1999-12-10收到, 2000-01-08接受, http://www.100md.com