肿瘤坏死因子在几种呼吸系统疾病中的作用
作者：胡萍 熊平源
单位：胡萍(武汉科技大学医学院 武汉430080)；熊平源(武汉科技大学医学院 武汉430080)
关键词：
数理医药学杂志000414 中图分类号： R 730.54 文献标识码： B
文章编号：1004-4337(2000)04-0312-02
Carswell等人在1975年发现一种在体外可杀伤肿瘤细胞，注射入瘤体后则使肿瘤出血坏死的因子，即肿瘤坏死因子(Turnor Necrosis Factor, TNF)[1]。TNF除具抗肿瘤作用外，对免疫应答、机体代谢、炎症反应等具有重要调节和介导作用[2]，与许多疾病状态有密切关系。本文主要就TNF在几种呼吸系统疾病中的作用综述如下。
, 百拇医药
1 TNF的性质
根据细胞来源和分子结构不同，TNF可分为三种类型。TNFα即经典的TNF，主要由LPS等激活的单核巨噬细胞产生；淋巴细胞、NK细胞也能产生，分别称为TNFβ、TNFγ[3]。
TNF(主要指TNFα)分子由157个氨基酸残基构成，第69位和101位两个半胱氨酸形成分子内双硫键，相对分子量17KD。人和小鼠的基因结构相似，均由4个外显子和3个内含子组成，人和小鼠TNF在氨基酸水平上有79%和同源性，且人TNF可作用于小鼠组织细胞，故TNF的作用无明显种属物异性[2]。
2 TNF的生物学活性
2.1 TNF可诱发炎症反应
TNF可增强白细胞对损伤的免疫反应，并以自分泌形式作用于单核巨噬细胞使其释放PAF、白三烯、前列腺素等炎性介质，增加对病原体的吞噬和消化，并促进炎性细胞因子如IL-1、IL-6、TNF及IL-2等释放，从而扩大或增加其本身效应，但也扩大了炎症反应，引起组织损伤。
, 百拇医药
TNF可增强CTL表达MHC-I类抗源，并增强CTL对病毒感染细胞的杀伤作用，若TNF不足则可能影响机体的抗感染力。若给动物注射具有中和活性的TNF单抗后，动物抗感染能力会下降。
此外，有人提出TNF对正常组织的修复有一定作用。它可诱导TGF、PDGF的生物合成，与转化生长因子共有血管生成能力，促进新生血管的生成，还可刺激成纤维细胞或/和间质细胞增生，并诱导其它生长因子合成，这可能与衰老组织成份的去除和取代有关。
2.2 对肿瘤的作用[4，5]
TNF对某些肿瘤细胞有抑制和杀伤作用。它能引起肿瘤血管内血栓形成导致肿瘤缺血坏死，还可激活机体内的抗肿瘤机制如激活PMN、单核巨噬细胞，从而杀伤肿瘤。用放线菌素D或丝裂霉素C处理的肿瘤细胞或当温度升高(39～40℃)时，可明显增强TNF对肿瘤细胞的毒性。当然，不同肿瘤细胞对TNF的敏感性有较大差异，如TNF对某些肿瘤细胞无明显毒性，而对极少数肿瘤细胞甚至有刺激作用。
, 百拇医药
3 TNF与呼吸系统疾病
3.1 TNF与哮喘[6，7]
采用双抗体夹心ELISA法测定血清TNF含量及用末稍血直接计数法测定嗜酸性粒细胞(EC)。TNF水平在重症哮喘患者明显升高，哮喘缓解后TNF很快下降趋于正常，说明TNF参与哮喘发作，TNF水平反映患者病情程度。
重症哮喘患者血清TNFα与EC成正相关。哮喘缓解后，ECT降速度较慢，且EC水平仍高于健康对照组，说明TNF参与呼吸道炎症反应和呼吸道超敏反应，且TNF水平升高不仅仅由单因素引起。
有资料提出，吸入或静脉注射TNF可导致气道阻力延迟性增高和气道高反应性，并伴有EC浸润支气管，因此认为TNF可促使哮喘发作并加重气道炎症。
3.2 TNF与下呼吸道感染[8]
, 百拇医药
肺炎支原体(MP)是下呼吸道感染的主要病原之一，用放免分析法测定MP感染患儿血清TNF含量。MP感染患儿血清TNF含量明显高于健康对照组；重症患者TNF血清含量明显高于轻症患者，轻症患者高于对照组。炎症反应中，巨噬细胞可释放大量TNF，激活中性粒细胞及内皮细胞表面粘附受体，参与重病肺炎所致的肺损伤。因此TNF在支原体感染中起重要作用。
3.3 TNF与肺结核[9]
Ogawa等发现用LPS刺激肺结核病人及PPD阳性健康人的巨噬细胞，释放TNF、IL-6比PPD阴性者明显增高。Barness等发现TNF、IL-6在伴有胸腔积液中含量比外周血高，推测结核菌致敏肺内浸润巨噬细胞，在LPS诱发下产生大量TNF浓积于结核菌感染处，故TNF在抗结核感染中起重要作用。但同时TNF也能引起患者出现发烧、贫血、食欲减退、消瘦等中毒症状。
3.4 TNF与肺癌[10]
, 百拇医药
TNF杀伤肿瘤细胞，并与其它生物因子协同扩大其抗肿瘤的强度和范围。用放免法测定43例肺癌患者，其血浆TNF活性水平显著高于正常对照组。显示肺癌患者机体免疫应答是一种调节反应，血中TNF含量可反映机体抗肿瘤免疫状态，TNF水平升高可能有益于调动自身抗癌能力。
TNF可使肿瘤患者体重减轻，肌肉萎缩，全身衰竭而处于恶液质状态，故又称恶液质素[11]。这与TNF对人体内脂肪合成的脂蛋白酯酶(LPL)的活性抑制有关。但目前对TNF和恶液质效应有不同看法，Socher等人报道TNF水平与慢性消耗状态无明显关系[12]。
4 TNF的评价
许多呼吸系统疾病除上述疾病外，肺囊性纤维化、结节病、ARDS患者、慢性肺心病的TNF水平都可增高，TNF作为一种具有广泛生物学活性的细胞因子，在抗炎症、抗肿瘤、恶液质状态及许多疾病过程中的重要作用越来越受重视。适量的TNF可增强机体防御能力，增强和协调正常组织中的修复，维持组织内环境的稳定。过量或与其它因子失调则对机体不利，急性全身释放TNF可引起中毒性休克和损伤。肿瘤晚期的恶液质与TNF的大量产生有关，极高浓度的TNF可引起心血管的变化和代谢紊乱。因此，如何补之不足，抗之过量是用于治疗的关键。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，Carswee EA. et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1975,72:3666.
2，余传霖，叶天星等主编.现代医学免疫学.第一版.上海：上海医科大学出版社，1998，140～141.
3，Shlaby MR. et al. J Immunol. 1985,135:2069.
4，Le Juming. Vilcek Jan. 1ab Lnvest. 1987,56(3):234.
5，毕爱华主编.医学免疫学.北京：人民军医出版社，1997，76.
6，邹大伟，吴伟.白细胞介素-8和肿瘤坏死因子α与嗜酸性细胞相关性在哮喘发病中的意义.中国医科大学学报，1998，27(4)：422.
, 百拇医药
7，Kips JC. Tavernire J, Pauwels R. TNF cause bronchial hyperresponsiveness in rats. Am Rev Respir Dis. 1992,145:332.
8，车莉，卢竞等.肺炎支原体下呼吸道感染患儿血清肿瘤坏死因子-A及白细胞介素-8的检测.中华流行病学杂志，1999，20(1)：50.
9，白欧，莫秀芬.肿瘤坏死因子在儿童感染免疫中的作用.中国实验临床免疫学杂志，1994，6(2)：47.
10，李桂香.肺癌患者血浆肿瘤坏死因子、白细胞介素-2水平测定及其临床意义.标记免疫分析与临床.1999，6(2)：72.
11，Beulter Losca M. Radioimmunoasay of turmor necrosis factor in serum of tumor, N Engl J Med. 1987,316:379.
12，Socher S H. Maury B. Noet W. Effect of methylprednison on the cytokine response in patients of cancer. J Natl Cancer 1nst, 1988,80:595.
收稿日期：1999-12-06, http://www.100md.com
单位：胡萍(武汉科技大学医学院 武汉430080)；熊平源(武汉科技大学医学院 武汉430080)
关键词：
数理医药学杂志000414 中图分类号： R 730.54 文献标识码： B
文章编号：1004-4337(2000)04-0312-02
Carswell等人在1975年发现一种在体外可杀伤肿瘤细胞，注射入瘤体后则使肿瘤出血坏死的因子，即肿瘤坏死因子(Turnor Necrosis Factor, TNF)[1]。TNF除具抗肿瘤作用外，对免疫应答、机体代谢、炎症反应等具有重要调节和介导作用[2]，与许多疾病状态有密切关系。本文主要就TNF在几种呼吸系统疾病中的作用综述如下。
, 百拇医药
1 TNF的性质
根据细胞来源和分子结构不同，TNF可分为三种类型。TNFα即经典的TNF，主要由LPS等激活的单核巨噬细胞产生；淋巴细胞、NK细胞也能产生，分别称为TNFβ、TNFγ[3]。
TNF(主要指TNFα)分子由157个氨基酸残基构成，第69位和101位两个半胱氨酸形成分子内双硫键，相对分子量17KD。人和小鼠的基因结构相似，均由4个外显子和3个内含子组成，人和小鼠TNF在氨基酸水平上有79%和同源性，且人TNF可作用于小鼠组织细胞，故TNF的作用无明显种属物异性[2]。
2 TNF的生物学活性
2.1 TNF可诱发炎症反应
TNF可增强白细胞对损伤的免疫反应，并以自分泌形式作用于单核巨噬细胞使其释放PAF、白三烯、前列腺素等炎性介质，增加对病原体的吞噬和消化，并促进炎性细胞因子如IL-1、IL-6、TNF及IL-2等释放，从而扩大或增加其本身效应，但也扩大了炎症反应，引起组织损伤。
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TNF可增强CTL表达MHC-I类抗源，并增强CTL对病毒感染细胞的杀伤作用，若TNF不足则可能影响机体的抗感染力。若给动物注射具有中和活性的TNF单抗后，动物抗感染能力会下降。
此外，有人提出TNF对正常组织的修复有一定作用。它可诱导TGF、PDGF的生物合成，与转化生长因子共有血管生成能力，促进新生血管的生成，还可刺激成纤维细胞或/和间质细胞增生，并诱导其它生长因子合成，这可能与衰老组织成份的去除和取代有关。
2.2 对肿瘤的作用[4，5]
TNF对某些肿瘤细胞有抑制和杀伤作用。它能引起肿瘤血管内血栓形成导致肿瘤缺血坏死，还可激活机体内的抗肿瘤机制如激活PMN、单核巨噬细胞，从而杀伤肿瘤。用放线菌素D或丝裂霉素C处理的肿瘤细胞或当温度升高(39～40℃)时，可明显增强TNF对肿瘤细胞的毒性。当然，不同肿瘤细胞对TNF的敏感性有较大差异，如TNF对某些肿瘤细胞无明显毒性，而对极少数肿瘤细胞甚至有刺激作用。
, 百拇医药
3 TNF与呼吸系统疾病
3.1 TNF与哮喘[6，7]
采用双抗体夹心ELISA法测定血清TNF含量及用末稍血直接计数法测定嗜酸性粒细胞(EC)。TNF水平在重症哮喘患者明显升高，哮喘缓解后TNF很快下降趋于正常，说明TNF参与哮喘发作，TNF水平反映患者病情程度。
重症哮喘患者血清TNFα与EC成正相关。哮喘缓解后，ECT降速度较慢，且EC水平仍高于健康对照组，说明TNF参与呼吸道炎症反应和呼吸道超敏反应，且TNF水平升高不仅仅由单因素引起。
有资料提出，吸入或静脉注射TNF可导致气道阻力延迟性增高和气道高反应性，并伴有EC浸润支气管，因此认为TNF可促使哮喘发作并加重气道炎症。
3.2 TNF与下呼吸道感染[8]
, 百拇医药
肺炎支原体(MP)是下呼吸道感染的主要病原之一，用放免分析法测定MP感染患儿血清TNF含量。MP感染患儿血清TNF含量明显高于健康对照组；重症患者TNF血清含量明显高于轻症患者，轻症患者高于对照组。炎症反应中，巨噬细胞可释放大量TNF，激活中性粒细胞及内皮细胞表面粘附受体，参与重病肺炎所致的肺损伤。因此TNF在支原体感染中起重要作用。
3.3 TNF与肺结核[9]
Ogawa等发现用LPS刺激肺结核病人及PPD阳性健康人的巨噬细胞，释放TNF、IL-6比PPD阴性者明显增高。Barness等发现TNF、IL-6在伴有胸腔积液中含量比外周血高，推测结核菌致敏肺内浸润巨噬细胞，在LPS诱发下产生大量TNF浓积于结核菌感染处，故TNF在抗结核感染中起重要作用。但同时TNF也能引起患者出现发烧、贫血、食欲减退、消瘦等中毒症状。
3.4 TNF与肺癌[10]
, 百拇医药
TNF杀伤肿瘤细胞，并与其它生物因子协同扩大其抗肿瘤的强度和范围。用放免法测定43例肺癌患者，其血浆TNF活性水平显著高于正常对照组。显示肺癌患者机体免疫应答是一种调节反应，血中TNF含量可反映机体抗肿瘤免疫状态，TNF水平升高可能有益于调动自身抗癌能力。
TNF可使肿瘤患者体重减轻，肌肉萎缩，全身衰竭而处于恶液质状态，故又称恶液质素[11]。这与TNF对人体内脂肪合成的脂蛋白酯酶(LPL)的活性抑制有关。但目前对TNF和恶液质效应有不同看法，Socher等人报道TNF水平与慢性消耗状态无明显关系[12]。
4 TNF的评价
许多呼吸系统疾病除上述疾病外，肺囊性纤维化、结节病、ARDS患者、慢性肺心病的TNF水平都可增高，TNF作为一种具有广泛生物学活性的细胞因子，在抗炎症、抗肿瘤、恶液质状态及许多疾病过程中的重要作用越来越受重视。适量的TNF可增强机体防御能力，增强和协调正常组织中的修复，维持组织内环境的稳定。过量或与其它因子失调则对机体不利，急性全身释放TNF可引起中毒性休克和损伤。肿瘤晚期的恶液质与TNF的大量产生有关，极高浓度的TNF可引起心血管的变化和代谢紊乱。因此，如何补之不足，抗之过量是用于治疗的关键。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，Carswee EA. et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1975,72:3666.
2，余传霖，叶天星等主编.现代医学免疫学.第一版.上海：上海医科大学出版社，1998，140～141.
3，Shlaby MR. et al. J Immunol. 1985,135:2069.
4，Le Juming. Vilcek Jan. 1ab Lnvest. 1987,56(3):234.
5，毕爱华主编.医学免疫学.北京：人民军医出版社，1997，76.
6，邹大伟，吴伟.白细胞介素-8和肿瘤坏死因子α与嗜酸性细胞相关性在哮喘发病中的意义.中国医科大学学报，1998，27(4)：422.
, 百拇医药
7，Kips JC. Tavernire J, Pauwels R. TNF cause bronchial hyperresponsiveness in rats. Am Rev Respir Dis. 1992,145:332.
8，车莉，卢竞等.肺炎支原体下呼吸道感染患儿血清肿瘤坏死因子-A及白细胞介素-8的检测.中华流行病学杂志，1999，20(1)：50.
9，白欧，莫秀芬.肿瘤坏死因子在儿童感染免疫中的作用.中国实验临床免疫学杂志，1994，6(2)：47.
10，李桂香.肺癌患者血浆肿瘤坏死因子、白细胞介素-2水平测定及其临床意义.标记免疫分析与临床.1999，6(2)：72.
11，Beulter Losca M. Radioimmunoasay of turmor necrosis factor in serum of tumor, N Engl J Med. 1987,316:379.
12，Socher S H. Maury B. Noet W. Effect of methylprednison on the cytokine response in patients of cancer. J Natl Cancer 1nst, 1988,80:595.
收稿日期：1999-12-06, http://www.100md.com