肝癌的灭能治疗术
作者：李麟荪
单位：李麟荪(210029 江苏省人民医院)
关键词：
放射学实践000124 自1979年日本学者中熊健一郎首先发现碘化油能选择性长期滞留于肝癌内以后，肝动 脉化疗栓塞术(TAE)已被公认为非手术治疗肝癌的首选方法。但是化疗栓塞造成正常肝组织 损害，而瘤内仍有存活的肿瘤细胞，最后肝功能日益恶化同时肿瘤复发，仍是治疗难题。在 寻求新疗法中1983年Sugiura(杉浦)等对实验性小鼠肝癌灶注射无水乙醇治疗(PEI)获得成功 ，1986年Livraghi等报道临床应用无水乙醇治疗小肝癌，这一方法逐步得以推广。
机理 无水乙醇治疗实体瘤的作用分二方面：一是对实体瘤的破坏引起肿瘤细胞质凝固、胞浆脱水 ，收敛作用使瘤组织硬化；二是肿瘤血管上皮细胞坏死、血管内血小板凝集、小血管血栓形 成从而肿瘤组织缺血坏死。
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无水乙醇比较容易弥散在瘤组织内是因为瘤体内血管丰富，使组织结构一致，而瘤体周围为 肝硬化组织，二者强度不一致。使乙醇能局限在瘤体内。
无水乙醇治疗实体瘤的作用分二方面：一是对实体瘤的破坏引起肿瘤细胞质凝固、胞浆脱水 ，收敛作用使瘤组织硬化；二是肿瘤血管上皮细胞坏死、血管内血小板凝集、小血管血栓形 成从而肿瘤组织缺血坏死。
无水乙醇比较容易弥散在瘤组织内是因为瘤体内血管丰富，使组织结构一致，而瘤体周围为 肝硬化组织，二者强度不一致。使乙醇能局限在瘤体内。
禁忌证 晚期肝癌、有出血倾向者凝血酶元时间少于40%或血小板低于4万/mm3者，其它如门脉主 干癌栓及大而弥漫的肝癌等。
器械 导向设备可用超声、CT或者MR。药物为无菌的95%无水乙醇。
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穿刺针用21G(20～22G)千叶针，单纯端孔针的弥散力成点状，台湾学者采用端部封闭，附近 有三个侧孔的注射针，注射后弥散较好。最近Cook公司推出套管针，在外套针内有2～3个注 射针，此针有弧度，从外套针穿出后能像喷泉状进入周围瘤体，边回收注射针边注射无水乙 醇，再旋转一定角度，又可注射一片，使瘤内广泛浸润无水乙醇。
方案 一般可在门诊局麻下进行，肿瘤选择3以下，可有2～3个。现在已应用到瘤体为4～5大 小。甚至当单瘤或多瘤瘤体不超过肝体积的35%，肝静脉或门静脉主干无癌栓者可在全麻下 进行。
术前禁食4小时，用镇静剂与局麻药。
治疗每周二次，每次注射不要在同一穿刺部位，<2瘤体注射3～4次，2～3.5的4～8次 ，3.5～5的6～12次，一般说注射次数大概为病灶直径()的2倍。
注射无水乙醇量1～8ml或用公式V=4/3π(R+0.5)3计算。R为肿瘤半径。Livraghi提出 在全麻下一次注射量不必限制，根据肿瘤大小被浸润为止。但在同时应静脉内注射二磷酸果 糖1500mg与谷胱甘肽1200mg，以通过加快代谢减少全身毒副作用。
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方法 在超声导向下，患者屏气，进针至病灶。到位后可作浅呼吸，注射要缓慢，在超声监视下可 见注射所到之处病灶出现高回声区，注射液在针孔周围2～3圆径内弥散，先注射瘤体深部 ，逐渐退针，到瘤体浅部，避免注入肝静脉，否则大量高浓度乙醇能引起低血氧症与心肺衰 竭。如发现乙醇弥散在瘤区外，或看不清弥散情况时注射停止。为避免乙醇从针道返流，留 针10～30s后拔针，拔针要慢，如见有强回声沿针道快速运动时，表示有返流，立即停止退 针。每次治疗时间需15～50min。
为了便于CT复查，罗鹏飞、胡景钤等提出将碘油与无水乙醇混合成乳状液后注入，吴沛宏等 实验研究碘油与无水乙醇比例，以1∶9为好，1周后可见注射处肝细胞大部分完全坏死，2 周后完全坏死，坏死灶周围有明显纤维增生，形成包膜。术后休息1～2h，无明显异常即 可离院。
门脉癌栓的处理 Livraghi提出对门脉癌栓可以用端孔针直接穿刺，注入1～2ml无水乙醇，它能选择性地弥散 在瘤栓内，有治疗作用。但笔者试用此法无明显效果。
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副作用与并发症 疼痛是常见的，约占76%，均能忍受，且不持久。多局限于穿刺部位，有时见于右肩部或剑 突下。
发热占43%～57%，这是肿瘤坏死，常持续数天，可应用消炎痛控制；酒精反应，常轻度；肝 功能异常，常为一过性，占25%，属轻并发症。
大剂量乙醇时可能出现酒精中毒，当注射量在50ml时出现高热，由于肝坏死、溶血和局部肝 静脉血栓形成而使转氨酶、胆红素、血细胞、血小板、血红蛋白、纤维蛋白原与血红球蛋白 水平有变化。此外，有严重出血(需输血)、肾功能衰竭、均少见。死亡率为0.9%。
严重并发症很少，占1.3%～2.4%，均可保守治疗，包括腹腔内出血、右侧胸膜腔积液，胆管 炎或胆管损伤继发黄疸、肝脓肿、由于乙醇返流门静脉所致肝梗死、胆汁血症、动-门脉分 流与休克。肿瘤沿针道播散者罕见。
随访 治疗后每月一次及以后每3～6个月复查一次，观察肿块大小的改变，肿块内的反应及肿瘤标 记。
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超声可以观察肿块大小的改变，病灶从低回声转向等回声或高回声乃至坚硬的表现。但超声 对认定肿瘤内是否有肿瘤存活不很可靠。
彩色多普勒如见瘤区有动脉血流则为有肿瘤残存，但因为小肿瘤的新生血管无法检出，而肿 瘤内只要发现彩超的信号，就需继续治疗，如无信号则需用CT或MR去除假阴性的诊断。
CT上如果肿瘤体积增大，而瘤内没有增强区则为反应完全，反之，即使反应完全，其大小改 变也不会很显著。如果注射液中有碘油，则可比较碘油沉积范围，碘油分布广泛、密集则效 果较好，分布稀疏或有欠缺处需予补充，如果原本密集区出现碘油稀疏现象则有肿瘤复发， 要继续治疗。
在MRI?T1加权相上肝癌常为等信号而T2加权相上为高信号；坏死组织则在T2加权相 上为低信号，而活组织保留高信号，在T1加权相上对比增强比不增强更可靠。
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血管造影是侵袭性检查，不常应用，但它是很可靠的，如果肿瘤染色消失表示肿瘤坏死。
AFP也是观察肿瘤退缩和复发的良好指标。
疗效分析 Shiina报道410例中1、3、5、7、10年生存率分别为：89%～93%，58%～66%，36%～45%，32% ～39%与17%～25%，Chiba大学112例，3cm以下的肿瘤1、3、5年生存率按病情分级分别为：C hild A级者分别为96%、72%与51%，Child B级90%、72%与48%，Child C级94%、25%与0% 。
主要死亡原因：A级者出现新病灶，C级者为肝功能损害，5年出现新病灶者占64%～100% 。
注射药物研究 由于无水乙醇的毒性仍存，且需多次治疗，而剂量越大或累积剂量越大并发症越多，50ml时 即会出现副作用。注射中弥散欠均匀，所以不少学者寻求新的方法与新的灭能药物。
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①醋酸 日本学者Ohnishi等于1994年报道用50%的醋酸代替无水乙醇有较好疗效，但是 他的初步研究资料欠完整，缺乏与乙醇的对比。庄振武对此作了对比研究，采用50%醋酸、9 8%乙醇与等渗盐水三组作Walker-256鼠肝癌的注射研究。上述药用量分别为0.05～0.08ml、 0.10～0.2ml及0.2～0.3ml，10天后肿瘤生长率分别为-14%～-60%、36%～384%及830 %～1776%，肿瘤坏死定量分析分别为90%～100%、64%～90%与17%～41%。
光镜下见乙醇组瘤中心完全坏死，边缘为部分坏死，在坏死组织与正常组织之间有薄层纤维 组织，而坏死组织与癌瘤之间没有纤维组织。而乙酸组的瘤中心、边缘及包膜处都呈现坏 死。在坏死与正常组织之间有白细胞聚集，纤维包膜被破坏。
电镜下乙酸组的瘤破坏也较乙醇组彻底。
庄振武等认为乙酸的作用为直接破坏细胞膜加速凝固性坏死，而乙醇是通过脱水、部分蛋白 质变性与血栓栓塞形成之故。所以注射后组织学改变乙酸组快、早、明显与完全，应可取代 乙醇。
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Ohishi又报道25例临床结果，其中2例手术病理证实完全坏死，另23例1年存活100%，2年92 %，无严重并发症。
②化疗药：有人主张在肝动脉化疗栓塞与注射无水乙醇后加注抗癌药，其生存率可高于单一 的治疗，但并无大组病例报道。
③热水或热造影剂：Ohnishi等于1993年用热水治疗作实验获得满意肿瘤坏死效果，随后Ohn ishi、Honda与郭启勇等均报道取得满意临床效果，且无明显副作用。
④免疫制备或基因：1997年Gelczer用注射Allovectin(含HLA-B7基因)治疗肝转移瘤 ，虽然引起免疫反应但肿瘤未见明显缩小。
笔者认为这一方法仍处研究阶段，将来会有光 明前途。
新的治疗方式 ①经皮激光热治疗：1985年Hashimoto最早报道，通过穿刺针导入激光纤维治疗肝癌，其他 学者也随后作了临床研究，Caspani认为此法的完全坏死率可达74.3%，Mausizio等主张仍 需结合其它治疗。
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②经皮微波高温治疗：1995年Murakami首先报道，在穿刺针内插入微波电极针，根据肿瘤大 小选用不同功率与发射时间作治疗，取得满意效果。
③经皮射频间质热治疗：1996年Goldberg、Buscasini等分别报道，认为对小肝癌的治疗优 于手术切除，我国王应才等也作过研究。
④经皮冷冻治疗：1995年D'Agostino等报道经皮冷冻治疗，多数学者则用开腹治疗。虽有疗 效但并不比其它方法更优，且有很多麻烦之处，故未广泛应用于肝脏。
⑤经皮放射性核素瘤内注射治疗：1996年魏庆堂等注入131I作治疗，1997年Lee报道 用钬治疗，但均未见突破。
以上研究均有效果，但设备昂贵，操作麻烦，疗效并未突破其它的研究结果。
1999-06-16
收稿, http://www.100md.com
单位：李麟荪(210029 江苏省人民医院)
关键词：
放射学实践000124 自1979年日本学者中熊健一郎首先发现碘化油能选择性长期滞留于肝癌内以后，肝动 脉化疗栓塞术(TAE)已被公认为非手术治疗肝癌的首选方法。但是化疗栓塞造成正常肝组织 损害，而瘤内仍有存活的肿瘤细胞，最后肝功能日益恶化同时肿瘤复发，仍是治疗难题。在 寻求新疗法中1983年Sugiura(杉浦)等对实验性小鼠肝癌灶注射无水乙醇治疗(PEI)获得成功 ，1986年Livraghi等报道临床应用无水乙醇治疗小肝癌，这一方法逐步得以推广。
机理 无水乙醇治疗实体瘤的作用分二方面：一是对实体瘤的破坏引起肿瘤细胞质凝固、胞浆脱水 ，收敛作用使瘤组织硬化；二是肿瘤血管上皮细胞坏死、血管内血小板凝集、小血管血栓形 成从而肿瘤组织缺血坏死。
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无水乙醇比较容易弥散在瘤组织内是因为瘤体内血管丰富，使组织结构一致，而瘤体周围为 肝硬化组织，二者强度不一致。使乙醇能局限在瘤体内。
无水乙醇治疗实体瘤的作用分二方面：一是对实体瘤的破坏引起肿瘤细胞质凝固、胞浆脱水 ，收敛作用使瘤组织硬化；二是肿瘤血管上皮细胞坏死、血管内血小板凝集、小血管血栓形 成从而肿瘤组织缺血坏死。
无水乙醇比较容易弥散在瘤组织内是因为瘤体内血管丰富，使组织结构一致，而瘤体周围为 肝硬化组织，二者强度不一致。使乙醇能局限在瘤体内。
禁忌证 晚期肝癌、有出血倾向者凝血酶元时间少于40%或血小板低于4万/mm3者，其它如门脉主 干癌栓及大而弥漫的肝癌等。
器械 导向设备可用超声、CT或者MR。药物为无菌的95%无水乙醇。
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穿刺针用21G(20～22G)千叶针，单纯端孔针的弥散力成点状，台湾学者采用端部封闭，附近 有三个侧孔的注射针，注射后弥散较好。最近Cook公司推出套管针，在外套针内有2～3个注 射针，此针有弧度，从外套针穿出后能像喷泉状进入周围瘤体，边回收注射针边注射无水乙 醇，再旋转一定角度，又可注射一片，使瘤内广泛浸润无水乙醇。
方案 一般可在门诊局麻下进行，肿瘤选择3以下，可有2～3个。现在已应用到瘤体为4～5大 小。甚至当单瘤或多瘤瘤体不超过肝体积的35%，肝静脉或门静脉主干无癌栓者可在全麻下 进行。
术前禁食4小时，用镇静剂与局麻药。
治疗每周二次，每次注射不要在同一穿刺部位，<2瘤体注射3～4次，2～3.5的4～8次 ，3.5～5的6～12次，一般说注射次数大概为病灶直径()的2倍。
注射无水乙醇量1～8ml或用公式V=4/3π(R+0.5)3计算。R为肿瘤半径。Livraghi提出 在全麻下一次注射量不必限制，根据肿瘤大小被浸润为止。但在同时应静脉内注射二磷酸果 糖1500mg与谷胱甘肽1200mg，以通过加快代谢减少全身毒副作用。
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方法 在超声导向下，患者屏气，进针至病灶。到位后可作浅呼吸，注射要缓慢，在超声监视下可 见注射所到之处病灶出现高回声区，注射液在针孔周围2～3圆径内弥散，先注射瘤体深部 ，逐渐退针，到瘤体浅部，避免注入肝静脉，否则大量高浓度乙醇能引起低血氧症与心肺衰 竭。如发现乙醇弥散在瘤区外，或看不清弥散情况时注射停止。为避免乙醇从针道返流，留 针10～30s后拔针，拔针要慢，如见有强回声沿针道快速运动时，表示有返流，立即停止退 针。每次治疗时间需15～50min。
为了便于CT复查，罗鹏飞、胡景钤等提出将碘油与无水乙醇混合成乳状液后注入，吴沛宏等 实验研究碘油与无水乙醇比例，以1∶9为好，1周后可见注射处肝细胞大部分完全坏死，2 周后完全坏死，坏死灶周围有明显纤维增生，形成包膜。术后休息1～2h，无明显异常即 可离院。
门脉癌栓的处理 Livraghi提出对门脉癌栓可以用端孔针直接穿刺，注入1～2ml无水乙醇，它能选择性地弥散 在瘤栓内，有治疗作用。但笔者试用此法无明显效果。
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副作用与并发症 疼痛是常见的，约占76%，均能忍受，且不持久。多局限于穿刺部位，有时见于右肩部或剑 突下。
发热占43%～57%，这是肿瘤坏死，常持续数天，可应用消炎痛控制；酒精反应，常轻度；肝 功能异常，常为一过性，占25%，属轻并发症。
大剂量乙醇时可能出现酒精中毒，当注射量在50ml时出现高热，由于肝坏死、溶血和局部肝 静脉血栓形成而使转氨酶、胆红素、血细胞、血小板、血红蛋白、纤维蛋白原与血红球蛋白 水平有变化。此外，有严重出血(需输血)、肾功能衰竭、均少见。死亡率为0.9%。
严重并发症很少，占1.3%～2.4%，均可保守治疗，包括腹腔内出血、右侧胸膜腔积液，胆管 炎或胆管损伤继发黄疸、肝脓肿、由于乙醇返流门静脉所致肝梗死、胆汁血症、动-门脉分 流与休克。肿瘤沿针道播散者罕见。
随访 治疗后每月一次及以后每3～6个月复查一次，观察肿块大小的改变，肿块内的反应及肿瘤标 记。
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超声可以观察肿块大小的改变，病灶从低回声转向等回声或高回声乃至坚硬的表现。但超声 对认定肿瘤内是否有肿瘤存活不很可靠。
彩色多普勒如见瘤区有动脉血流则为有肿瘤残存，但因为小肿瘤的新生血管无法检出，而肿 瘤内只要发现彩超的信号，就需继续治疗，如无信号则需用CT或MR去除假阴性的诊断。
CT上如果肿瘤体积增大，而瘤内没有增强区则为反应完全，反之，即使反应完全，其大小改 变也不会很显著。如果注射液中有碘油，则可比较碘油沉积范围，碘油分布广泛、密集则效 果较好，分布稀疏或有欠缺处需予补充，如果原本密集区出现碘油稀疏现象则有肿瘤复发， 要继续治疗。
在MRI?T1加权相上肝癌常为等信号而T2加权相上为高信号；坏死组织则在T2加权相 上为低信号，而活组织保留高信号，在T1加权相上对比增强比不增强更可靠。
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血管造影是侵袭性检查，不常应用，但它是很可靠的，如果肿瘤染色消失表示肿瘤坏死。
AFP也是观察肿瘤退缩和复发的良好指标。
疗效分析 Shiina报道410例中1、3、5、7、10年生存率分别为：89%～93%，58%～66%，36%～45%，32% ～39%与17%～25%，Chiba大学112例，3cm以下的肿瘤1、3、5年生存率按病情分级分别为：C hild A级者分别为96%、72%与51%，Child B级90%、72%与48%，Child C级94%、25%与0% 。
主要死亡原因：A级者出现新病灶，C级者为肝功能损害，5年出现新病灶者占64%～100% 。
注射药物研究 由于无水乙醇的毒性仍存，且需多次治疗，而剂量越大或累积剂量越大并发症越多，50ml时 即会出现副作用。注射中弥散欠均匀，所以不少学者寻求新的方法与新的灭能药物。
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①醋酸 日本学者Ohnishi等于1994年报道用50%的醋酸代替无水乙醇有较好疗效，但是 他的初步研究资料欠完整，缺乏与乙醇的对比。庄振武对此作了对比研究，采用50%醋酸、9 8%乙醇与等渗盐水三组作Walker-256鼠肝癌的注射研究。上述药用量分别为0.05～0.08ml、 0.10～0.2ml及0.2～0.3ml，10天后肿瘤生长率分别为-14%～-60%、36%～384%及830 %～1776%，肿瘤坏死定量分析分别为90%～100%、64%～90%与17%～41%。
光镜下见乙醇组瘤中心完全坏死，边缘为部分坏死，在坏死组织与正常组织之间有薄层纤维 组织，而坏死组织与癌瘤之间没有纤维组织。而乙酸组的瘤中心、边缘及包膜处都呈现坏 死。在坏死与正常组织之间有白细胞聚集，纤维包膜被破坏。
电镜下乙酸组的瘤破坏也较乙醇组彻底。
庄振武等认为乙酸的作用为直接破坏细胞膜加速凝固性坏死，而乙醇是通过脱水、部分蛋白 质变性与血栓栓塞形成之故。所以注射后组织学改变乙酸组快、早、明显与完全，应可取代 乙醇。
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Ohishi又报道25例临床结果，其中2例手术病理证实完全坏死，另23例1年存活100%，2年92 %，无严重并发症。
②化疗药：有人主张在肝动脉化疗栓塞与注射无水乙醇后加注抗癌药，其生存率可高于单一 的治疗，但并无大组病例报道。
③热水或热造影剂：Ohnishi等于1993年用热水治疗作实验获得满意肿瘤坏死效果，随后Ohn ishi、Honda与郭启勇等均报道取得满意临床效果，且无明显副作用。
④免疫制备或基因：1997年Gelczer用注射Allovectin(含HLA-B7基因)治疗肝转移瘤 ，虽然引起免疫反应但肿瘤未见明显缩小。
笔者认为这一方法仍处研究阶段，将来会有光 明前途。
新的治疗方式 ①经皮激光热治疗：1985年Hashimoto最早报道，通过穿刺针导入激光纤维治疗肝癌，其他 学者也随后作了临床研究，Caspani认为此法的完全坏死率可达74.3%，Mausizio等主张仍 需结合其它治疗。
, http://www.100md.com
②经皮微波高温治疗：1995年Murakami首先报道，在穿刺针内插入微波电极针，根据肿瘤大 小选用不同功率与发射时间作治疗，取得满意效果。
③经皮射频间质热治疗：1996年Goldberg、Buscasini等分别报道，认为对小肝癌的治疗优 于手术切除，我国王应才等也作过研究。
④经皮冷冻治疗：1995年D'Agostino等报道经皮冷冻治疗，多数学者则用开腹治疗。虽有疗 效但并不比其它方法更优，且有很多麻烦之处，故未广泛应用于肝脏。
⑤经皮放射性核素瘤内注射治疗：1996年魏庆堂等注入131I作治疗，1997年Lee报道 用钬治疗，但均未见突破。
以上研究均有效果，但设备昂贵，操作麻烦，疗效并未突破其它的研究结果。
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