妊娠性滋养细胞疾病患者诊、治争议点的统一问题
作者：石一复 叶大风
单位：浙江医科大学附属妇产科医院，310006
关键词：
现代妇产科进展990101 妊娠性滋养细胞疾病(GTD)按1983年WHO建议分为葡萄胎包括完全性和部分性(hydatidiform mole，HM，including complete and partial)、侵蚀性葡萄胎(侵葡)、绒毛膜癌(绒癌)和胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)，后3种又称妊娠滋养细胞肿瘤(GTT)。
由于应用敏感和特异的肿瘤标记物(tumor marker，TM)-β-hCG，可作出早期诊断，又因GTT对化疗药物敏感，以及对其生物学行为、流行病学、病理学等的研究已取得较大进展，所以治愈率较高，侵葡几乎能100%治愈,绒癌患者5a治愈率也高达80%以上。然而，在诊、治上现尚有不同见解，标准不一，从而影响了治疗效果。因此，在GTD(GTT)患者的诊、治上取得正确的、较为统一的意见，必将对诊、治GTD(GTT)有所裨益。
, 百拇医药
近年，国内组织妇科肿瘤专家制定妇科肿瘤诊、治规范，无疑对提高各种妇科肿瘤的诊、治水平，与国际接轨，将起到积极的推动作用。我们在负责起草制定GTD(含GTT)诊、治规范中认为对下列争议点应得到共识。
1 GTD(含GTT)的流行病学特点
90年代GTD在世界范围内发病≥40y者从60年代的44%降为5%；多产妇(multipara，MP)，指≥2次分娩者明显减少，<2胎者60年代为33%，90年代为94%，而hCG检测的广泛使用，使GTD患者得以早诊断和治疗，恶变、转移者减少，治愈率提高，但具有高危因素者仍不少。
2 HM的高危因素
高危因素(high risk factors，HRFs)与GTD的恶变、转移密切相关。因此，受到临床医师的重视。有关HRFs如后：①显著的滋养细胞增生(trophoblastic proliferation，TP)；②清宫前hCG≥100kU/L；③子宫大于孕龄；④明显增大的卵巢黄素囊肿(ovarian lutein cysts，OLC)；⑤合并妊娠高血压综合征(pregnancy-induced hypertension syndrome，PIHS)；⑥甲状腺机能亢进(thyroidism)；⑦呼吸系统病变或功能不全；⑧患者年龄≥40y；⑨以往有HM史；10属非整倍体(aneuploid)、杂合子者。上述HRFs主要说明TP明显，分泌hCG量多，侵蚀性大，有转移可能和易发生恶变。对有HRFs者结合临床可考虑予以预防性化疗(prophylactic chemotherapy，PC)或预防性子宫切除术(prophylactic hysterectomy，PH)。
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3 刮宫(uterine curettage，UC)在GTD诊、治中的地位
HM确诊后排空宫腔主要靠UC，均采用电吸刮术(electric aspiration and curettage，EAC)，使用6～8号吸管，能防止组织堵塞管腔，组织排出宫腔后，促进子宫收缩，减少出血。
刮出物须全部送病理学检查(病检)。为正确了解TP程度，建议统一采集标本的标准，将开始吸宫时于宫腔中央部分，即较远离子宫壁、血供较差的标本与EAP将结束前，近子宫壁、血供较好的标本分别送病检，以后者为主要标本，这对估计日后是否易恶变意义较大。
UC时不宜常规使用子宫收缩剂(hysterotonics)，即需使用，也应在宫口充分扩张后再用，切忌在宫口未开前用，因滋养细胞(trophoblastic cell，TC)本身有侵蚀组织和血管的生物学特征，在宫口尚未扩张前即用子宫收缩剂，可使宫腔压力增高，使滋养细胞侵蚀性加强。有关HM的UC次数尚有争议，多次行UC无疑会增加患者创伤、感染、出血的机会，且HM患者的子宫属病理性柔软，行UC术时易致损伤或穿孔。目前均以子宫大小来考虑UC的次数。如子宫增大<12w妊娠，而hCG值不甚高，常可一次完成清宫；若子宫≥12w妊娠，一般应行二次UC，首次将宫内组织绝大部分清除，待5～7d后子宫收缩较好，再行二次彻底UC。个别已完全和彻底清宫者，如宫内有可疑残留组织，可在超声监测下处理。
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HM由于首次UC送病检标本的不统一，常仅挑选典型的水泡样组织送检，报告常为HM，而第二次UC送检标本则可能报告具有胎盘组织或绒毛，对这类患者应修正诊断为部分性葡萄胎(partial HM)或非完全性葡萄胎(incomplete HM，ICHM)，所以第二次UC时的另一意义是确定HM的类别。
诊断性刮宫不宜用于侵萄和绒癌。因子宫病灶常在肌层，UC难以取得组织；若子宫病灶部分与宫腔相通，诊断性刮宫则易致大出血；即使刮出物中见有绒毛或水泡状组织也不能确诊为侵葡；同样刮出物为滋养细胞也不能确诊为绒癌，因均不能在病理学上证实是子宫肌层内的病灶，也可能是残留的少数滋养细胞或绒毛或水泡状组织。
4 OLC的处理
GTD患者易产生OLC，一般在治疗后会自然消失，不需特殊处理，但有部分OLC可出现蒂扭转、腹痛、破裂等并发症，而OLC持续不消退者的血清hCG值也会升高且不易下降。因此，巨大OLC持续不退或出现并发症者也应予以处理。常在B超下穿刺抽液，使囊肿缩小，囊液的hCG值常可较血清高2～11倍，抽吸囊液后血清的hCG值迅速下降；对发生OLC蒂扭转而历时不久者，也可在腹腔镜(peritoneoscope)下穿刺抽吸囊液，并将蒂扭转而未坏死的OLC复位，以保留卵巢。
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OLC并非真卵巢肿瘤，切忌行双侧卵巢切除(bilateral oophorectomy)。即使剖腹术中见有OLC，也可行穿刺吸液术而保留卵巢。目检识别OLC也有助于正确处理。OLC常是双侧性，多房性，囊壁甚薄，囊液呈淡黄色透明。
5 预防性化疗
PC首先是1962年由Hreshchyshyn提出用于妇科肿瘤患者，1966年Lewis首次报道对HM患者采用PC，认为滋养细胞具有侵蚀血管和随血流远处转移的特性，手术操作难免引起扩散，早期应用化疗较为敏感，随后Goldstein、Koga、MacGregor等相继肯定PC有减少HM恶变的作用。
PC不宜常规使用，须结合临床及HRFs考虑。HM恶变率为10%～20%，为预防10%～20%的患者恶变而无必要使全部HM患者都去接受化疗和冒化疗副作用及并发症的风险，有适应症者可考虑使用。
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PC应在有化疗条件和经验的医疗单位进行。PC有特定的时间概念，即在确诊HM、UC前或UC当天或次日进行，超过上述时间的化疗不应称为PC。若超过上述时间，患者有高危倾向，而临床及客观检查尚不足以诊断为恶性GTT，但有高度可疑或易发展为恶性GTT者所采用的化疗,称为选择性化疗(elective chemotherapy)，因时间概念上早已失去“预防性”的意义。PC常采用单一药物，如KSM、MTX或5-FU，一般为1～2疗程。
6 WHO对GTD患者预后的评分
GTD患者的预后与许多因素有关，1985年世界卫生组织(WHO)根据各种影响患者预后因素的严重程度予以评分，以评估患者的预后，颁布后，各国均采用且在国际会议、论文、书籍中均作为评定患者预后的主要标准，但WHO对患者预后评分中hCG值、转移病灶数和病程等3项标准不确切，如hCG103～104IU/L则列入1分，而104～105IU/L列入2分；转移灶1～4列入1分，而4～8则列入2分；病程是指在妊娠结束前至化疗开始时，均无统一标准，其总分为每例患者预后因素的个人评分相加所得。总评分<4为低危、5～7为中危，≥8为高危的区分(Shemerd与Mvnagham，1985)，也影响了化疗方案的选用和治疗效果的评定，并因此造成治疗过宽或过严，甚至出现耐药、难治或副作用严重等问题。为此，我们建议暂不采用WHO的患者预后评分或待不明确项目的标准修正后再采用。
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7 GTD的分期
国内现多用北京协和医院的分期法，WHO的分期法基本与其一致,但更加简单。1991年国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)在新加坡会议上提出的分期法较易了解和掌握，文献资料和国际学术会议交流时已有不少学者应用。
8 GTT的化疗方案
根据GTT的期别和患者的预后因素常采用不同的化疗方案，目前国内、外化疗方案甚多，各有经验。但北京协和医院的5-FU+KSM方案和浙江医科大学妇产科医院的ACM三联序贯化疗方案均经约30年临床大量病例验证，疗效好、副作用轻，是较为肯定和公认的方案，而且这两种方案是国内唯一分别获国家和部级成果奖的治疗恶性GTT的方案，历版妇产科学教科书均作为成熟的化疗方案介绍，所以仍值得推荐。上述两种方案对GTTⅠ～Ⅲ期的效果较好，至于Ⅳ期者或复发、 难治病例应采用EMA-CO(鬼臼乙叉甙、甲氨喋呤、放线菌素D、环磷酰胺、长春新碱即oncovin)方案，其疗效统计为60%～80%，说明仍有部分患者用此化疗方案“无济于事”。因此，仍需努力寻求和探索新的化疗方案。
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9 hCG与GTD诊、治的关系
hCG是GTD的特异性TM，对诊断、治疗和患者预后估计等关系重大，各地虽已广泛开展hCG检测，但其方法、药盒质量以及临床运用和检测尚未规范化，所以给诊断和处理带来一系列问题。为此建议：①一般医院应使用质量高的统一hCG药盒和检测方法，高层次医院及研究单位可采用更先进或测定不同成分hCG的方法。②定量测定hCG时，需测得最高和最低值。③测定时间宜规范化，包括葡萄胎UC前的最高值，UC后的定期测定，子宫或病灶去除前、后，化疗前、后以及患者定期随诊复查的时间，全面观察hCG波动情况，以估计病情、疗效和患者预后等。
总之，重视hCG测定的方法、时机有助于诊、治GTD和提高疗效。
10 抗癌药物对卵巢功能的影响
GTD多见于年轻或育龄妇女，而化疗药物应用后易对卵巢功能产生抑制现象，早年浙江医科大学妇产科医院已对GTD患者化疗前、后的月经变化、基础体温、β-hCG、Ε2、FSH、LH和卵巢活检形态学进行了研究，化疗后对卵巢功能的影响主要为月经量减少、黄体功能不全、E2降低、hCG增高；形态学表明卵巢各级卵泡数量减少，但雌激素受体(ER)无改变。随化疗的结束，上述指标多数可在1a内自行恢复正常。还有因化疗药物的应用而致无排卵性月经、闭经，甚至卵巢早衰等报道。为此，应重视GTD患者在化疗期间和化疗前、后卵巢的内分泌功能；对行子宫切除术后又采用化疗者更应重视，因行子宫切除术者子宫动脉离断后卵巢血供明显减少，又因化 疗对卵巢功能的抑制,更易造成对近、远期卵巢功能的不良影响。
总之，GTD(含GTT)在诊、治中的争议点宜及早统一，以利于GTD患者诊、治的规范化。
(收稿日期 1998-10-09), 百拇医药
单位：浙江医科大学附属妇产科医院，310006
关键词：
现代妇产科进展990101 妊娠性滋养细胞疾病(GTD)按1983年WHO建议分为葡萄胎包括完全性和部分性(hydatidiform mole，HM，including complete and partial)、侵蚀性葡萄胎(侵葡)、绒毛膜癌(绒癌)和胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)，后3种又称妊娠滋养细胞肿瘤(GTT)。
由于应用敏感和特异的肿瘤标记物(tumor marker，TM)-β-hCG，可作出早期诊断，又因GTT对化疗药物敏感，以及对其生物学行为、流行病学、病理学等的研究已取得较大进展，所以治愈率较高，侵葡几乎能100%治愈,绒癌患者5a治愈率也高达80%以上。然而，在诊、治上现尚有不同见解，标准不一，从而影响了治疗效果。因此，在GTD(GTT)患者的诊、治上取得正确的、较为统一的意见，必将对诊、治GTD(GTT)有所裨益。
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近年，国内组织妇科肿瘤专家制定妇科肿瘤诊、治规范，无疑对提高各种妇科肿瘤的诊、治水平，与国际接轨，将起到积极的推动作用。我们在负责起草制定GTD(含GTT)诊、治规范中认为对下列争议点应得到共识。
1 GTD(含GTT)的流行病学特点
90年代GTD在世界范围内发病≥40y者从60年代的44%降为5%；多产妇(multipara，MP)，指≥2次分娩者明显减少，<2胎者60年代为33%，90年代为94%，而hCG检测的广泛使用，使GTD患者得以早诊断和治疗，恶变、转移者减少，治愈率提高，但具有高危因素者仍不少。
2 HM的高危因素
高危因素(high risk factors，HRFs)与GTD的恶变、转移密切相关。因此，受到临床医师的重视。有关HRFs如后：①显著的滋养细胞增生(trophoblastic proliferation，TP)；②清宫前hCG≥100kU/L；③子宫大于孕龄；④明显增大的卵巢黄素囊肿(ovarian lutein cysts，OLC)；⑤合并妊娠高血压综合征(pregnancy-induced hypertension syndrome，PIHS)；⑥甲状腺机能亢进(thyroidism)；⑦呼吸系统病变或功能不全；⑧患者年龄≥40y；⑨以往有HM史；10属非整倍体(aneuploid)、杂合子者。上述HRFs主要说明TP明显，分泌hCG量多，侵蚀性大，有转移可能和易发生恶变。对有HRFs者结合临床可考虑予以预防性化疗(prophylactic chemotherapy，PC)或预防性子宫切除术(prophylactic hysterectomy，PH)。
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3 刮宫(uterine curettage，UC)在GTD诊、治中的地位
HM确诊后排空宫腔主要靠UC，均采用电吸刮术(electric aspiration and curettage，EAC)，使用6～8号吸管，能防止组织堵塞管腔，组织排出宫腔后，促进子宫收缩，减少出血。
刮出物须全部送病理学检查(病检)。为正确了解TP程度，建议统一采集标本的标准，将开始吸宫时于宫腔中央部分，即较远离子宫壁、血供较差的标本与EAP将结束前，近子宫壁、血供较好的标本分别送病检，以后者为主要标本，这对估计日后是否易恶变意义较大。
UC时不宜常规使用子宫收缩剂(hysterotonics)，即需使用，也应在宫口充分扩张后再用，切忌在宫口未开前用，因滋养细胞(trophoblastic cell，TC)本身有侵蚀组织和血管的生物学特征，在宫口尚未扩张前即用子宫收缩剂，可使宫腔压力增高，使滋养细胞侵蚀性加强。有关HM的UC次数尚有争议，多次行UC无疑会增加患者创伤、感染、出血的机会，且HM患者的子宫属病理性柔软，行UC术时易致损伤或穿孔。目前均以子宫大小来考虑UC的次数。如子宫增大<12w妊娠，而hCG值不甚高，常可一次完成清宫；若子宫≥12w妊娠，一般应行二次UC，首次将宫内组织绝大部分清除，待5～7d后子宫收缩较好，再行二次彻底UC。个别已完全和彻底清宫者，如宫内有可疑残留组织，可在超声监测下处理。
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HM由于首次UC送病检标本的不统一，常仅挑选典型的水泡样组织送检，报告常为HM，而第二次UC送检标本则可能报告具有胎盘组织或绒毛，对这类患者应修正诊断为部分性葡萄胎(partial HM)或非完全性葡萄胎(incomplete HM，ICHM)，所以第二次UC时的另一意义是确定HM的类别。
诊断性刮宫不宜用于侵萄和绒癌。因子宫病灶常在肌层，UC难以取得组织；若子宫病灶部分与宫腔相通，诊断性刮宫则易致大出血；即使刮出物中见有绒毛或水泡状组织也不能确诊为侵葡；同样刮出物为滋养细胞也不能确诊为绒癌，因均不能在病理学上证实是子宫肌层内的病灶，也可能是残留的少数滋养细胞或绒毛或水泡状组织。
4 OLC的处理
GTD患者易产生OLC，一般在治疗后会自然消失，不需特殊处理，但有部分OLC可出现蒂扭转、腹痛、破裂等并发症，而OLC持续不消退者的血清hCG值也会升高且不易下降。因此，巨大OLC持续不退或出现并发症者也应予以处理。常在B超下穿刺抽液，使囊肿缩小，囊液的hCG值常可较血清高2～11倍，抽吸囊液后血清的hCG值迅速下降；对发生OLC蒂扭转而历时不久者，也可在腹腔镜(peritoneoscope)下穿刺抽吸囊液，并将蒂扭转而未坏死的OLC复位，以保留卵巢。
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OLC并非真卵巢肿瘤，切忌行双侧卵巢切除(bilateral oophorectomy)。即使剖腹术中见有OLC，也可行穿刺吸液术而保留卵巢。目检识别OLC也有助于正确处理。OLC常是双侧性，多房性，囊壁甚薄，囊液呈淡黄色透明。
5 预防性化疗
PC首先是1962年由Hreshchyshyn提出用于妇科肿瘤患者，1966年Lewis首次报道对HM患者采用PC，认为滋养细胞具有侵蚀血管和随血流远处转移的特性，手术操作难免引起扩散，早期应用化疗较为敏感，随后Goldstein、Koga、MacGregor等相继肯定PC有减少HM恶变的作用。
PC不宜常规使用，须结合临床及HRFs考虑。HM恶变率为10%～20%，为预防10%～20%的患者恶变而无必要使全部HM患者都去接受化疗和冒化疗副作用及并发症的风险，有适应症者可考虑使用。
, 百拇医药
PC应在有化疗条件和经验的医疗单位进行。PC有特定的时间概念，即在确诊HM、UC前或UC当天或次日进行，超过上述时间的化疗不应称为PC。若超过上述时间，患者有高危倾向，而临床及客观检查尚不足以诊断为恶性GTT，但有高度可疑或易发展为恶性GTT者所采用的化疗,称为选择性化疗(elective chemotherapy)，因时间概念上早已失去“预防性”的意义。PC常采用单一药物，如KSM、MTX或5-FU，一般为1～2疗程。
6 WHO对GTD患者预后的评分
GTD患者的预后与许多因素有关，1985年世界卫生组织(WHO)根据各种影响患者预后因素的严重程度予以评分，以评估患者的预后，颁布后，各国均采用且在国际会议、论文、书籍中均作为评定患者预后的主要标准，但WHO对患者预后评分中hCG值、转移病灶数和病程等3项标准不确切，如hCG103～104IU/L则列入1分，而104～105IU/L列入2分；转移灶1～4列入1分，而4～8则列入2分；病程是指在妊娠结束前至化疗开始时，均无统一标准，其总分为每例患者预后因素的个人评分相加所得。总评分<4为低危、5～7为中危，≥8为高危的区分(Shemerd与Mvnagham，1985)，也影响了化疗方案的选用和治疗效果的评定，并因此造成治疗过宽或过严，甚至出现耐药、难治或副作用严重等问题。为此，我们建议暂不采用WHO的患者预后评分或待不明确项目的标准修正后再采用。
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7 GTD的分期
国内现多用北京协和医院的分期法，WHO的分期法基本与其一致,但更加简单。1991年国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)在新加坡会议上提出的分期法较易了解和掌握，文献资料和国际学术会议交流时已有不少学者应用。
8 GTT的化疗方案
根据GTT的期别和患者的预后因素常采用不同的化疗方案，目前国内、外化疗方案甚多，各有经验。但北京协和医院的5-FU+KSM方案和浙江医科大学妇产科医院的ACM三联序贯化疗方案均经约30年临床大量病例验证，疗效好、副作用轻，是较为肯定和公认的方案，而且这两种方案是国内唯一分别获国家和部级成果奖的治疗恶性GTT的方案，历版妇产科学教科书均作为成熟的化疗方案介绍，所以仍值得推荐。上述两种方案对GTTⅠ～Ⅲ期的效果较好，至于Ⅳ期者或复发、 难治病例应采用EMA-CO(鬼臼乙叉甙、甲氨喋呤、放线菌素D、环磷酰胺、长春新碱即oncovin)方案，其疗效统计为60%～80%，说明仍有部分患者用此化疗方案“无济于事”。因此，仍需努力寻求和探索新的化疗方案。
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9 hCG与GTD诊、治的关系
hCG是GTD的特异性TM，对诊断、治疗和患者预后估计等关系重大，各地虽已广泛开展hCG检测，但其方法、药盒质量以及临床运用和检测尚未规范化，所以给诊断和处理带来一系列问题。为此建议：①一般医院应使用质量高的统一hCG药盒和检测方法，高层次医院及研究单位可采用更先进或测定不同成分hCG的方法。②定量测定hCG时，需测得最高和最低值。③测定时间宜规范化，包括葡萄胎UC前的最高值，UC后的定期测定，子宫或病灶去除前、后，化疗前、后以及患者定期随诊复查的时间，全面观察hCG波动情况，以估计病情、疗效和患者预后等。
总之，重视hCG测定的方法、时机有助于诊、治GTD和提高疗效。
10 抗癌药物对卵巢功能的影响
GTD多见于年轻或育龄妇女，而化疗药物应用后易对卵巢功能产生抑制现象，早年浙江医科大学妇产科医院已对GTD患者化疗前、后的月经变化、基础体温、β-hCG、Ε2、FSH、LH和卵巢活检形态学进行了研究，化疗后对卵巢功能的影响主要为月经量减少、黄体功能不全、E2降低、hCG增高；形态学表明卵巢各级卵泡数量减少，但雌激素受体(ER)无改变。随化疗的结束，上述指标多数可在1a内自行恢复正常。还有因化疗药物的应用而致无排卵性月经、闭经，甚至卵巢早衰等报道。为此，应重视GTD患者在化疗期间和化疗前、后卵巢的内分泌功能；对行子宫切除术后又采用化疗者更应重视，因行子宫切除术者子宫动脉离断后卵巢血供明显减少，又因化 疗对卵巢功能的抑制,更易造成对近、远期卵巢功能的不良影响。
总之，GTD(含GTT)在诊、治中的争议点宜及早统一，以利于GTD患者诊、治的规范化。
(收稿日期 1998-10-09), 百拇医药