口服炔诺酮治疗子宫内膜增生伴月经过多的临床及病理学观察温泽清
作者：王强修 冷启刚 朱爱云
单位：山东省立医院妇产科，250021
关键词：
现代妇产科进展990114 子宫内膜增生(endometrial hyperplasia,EH)患者常伴有月经过多。虽有孕激素(progestin，P)治疗的报道，但对具体药物的应用缺乏详细介绍，有的因治疗不当，月经越治越乱、越治量越多，有的担心癌变采取了预防性子宫切除术。我们从1992年开始应用孕酮衍生物炔诺酮(norethindrone,NE)治疗EH，并进行了较长时期的随诊，认为该药物对控制月经过多效果好，对EH有转化作用，并且药价便宜、副作用小，与某些新药比较，具有独特的优点。
1 资料与方法
1.1 病例选择 1992年2月至1998年1月，因月经过多而就诊的患者51例，经刮宫病理学检查(病检)证实为EH，按要求服用NE，定期复查且资料完整者。患者23～52y，平均43y。其中≥50y11例，<30y9例。按1992年国际妇科病理学会(International Society of Gynecological Pathology,ISGP)的标准〔1〕，EH51例中，子宫内膜单纯增生(simple hyperplasia,SH)35例，复杂增生(complex hyperplasia,CH)11例，不典型增生(atypical hyperplasia,AH)5例。随诊最长6a，最短6个月，平均2.5a。EH合并子宫肌瘤17例，子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)及IUD携带者除外。
, 百拇医药
1.2 给药方法 NE系上海信谊制药厂产，商品名妇康片，每片0.625mg。①普通法：每次口服4～6片，每日3次，连服20d以上。②递增法：第1周每次4片，每日3次，以后每周每次递加1片，即第1周每日12片(7.5mg/d)，第2周每日15片，第3周每日18片，以此类推。③递减法：每次12片，每日3次，每3日减一次，每次递减1～6片，即开始为每日36片(22.5mg/d),3d后减至每日33片，6d后为30片至18片，维持6～10d停药。
普通法用于月经过多伴周期不规律者；递增法用于月经过多、经期延长，以减少下一次月经量为主要目的者；递减法用于本次月经止血，只用1个周期，止血后自下周期改为递增法或普通法。
1.3 效果观察
1.3.1 控制月经或止血 分别记录3种方法控制月经或流血的效果，按照少于月经量、正常或接近正常月经量、月经增多、经期延长等判定效果。
, 百拇医药
1.3.2 子宫内膜病检 口服炔诺酮后每3个月诊刮1次，与治疗前病检结果对照，以EH转化、持续存在、病变发展及癌变判断治疗效果。
1.4 副作用观察 连续用药≥6个月复查肝功、血糖、血脂及血液粘稠度，记录不良反应。
2 结果
2.1 月经情况 在可统计的病例和周期中，采用递减法者17例、17个周期，均在用药3～5d内止血，控制出血和减少月经量，效果满意。采用普通法者11例、28个周期，其中8例、13个周期在服药期间出现突破 性出血，月经量得不到有效控制。其余病例及用药周期均采用递增法，皆能有效地控制月经或流血，仅9例在用药0.5～1a后又出现月经偏多，需再递增剂量，其中6例合并子宫肌瘤，2例行肌瘤切除术，术后继续用递增法服药，3例行子宫切除术。
2.2 子宫内膜变化 经NE治疗后的子宫内膜病检结果见表1。35例SH治疗后21例转化为正常增生期或分泌期内膜，7例分别在6个月、1a后，6例在2a后刮宫病检仍为SH，另1例于1a后发展成为CH。11例CH治疗后9例转化，其中3例转为SH,6例转为正常增生期或分泌期内膜，2例分别于1a后和2.5a后持续存在。AH5例均为年轻患者，其中4例转复，1例AH持续存在。所有病例在观察期间均无癌变。
, 百拇医药
表1 NE治疗前、后的EH效果 治疗前
治疗后
转化
持续存在
发展
癌变
EH
n
n
%
n
%
n
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%
n
%
SH
35
21
60.0
13
37.1
1
2.9
0
0
CH
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11
9
81.2
2
18.2
0
0
0
0
AH
5
4
80.0
1
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20.0
0
0
0
0
总计
51
34
66.7
16
31.4
1
1.96
0
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0
2.3 ≥50y及<30y者的治疗效果 11例≥50y EH患者，随诊时间最长4a，最短2a。诊刮次数最多5次，最少3次，最后达到子宫内膜萎缩绝经者8例(1例CH，2例AH因未坚持药物治疗而行子宫切除术，未统计在本资料内)，见表2。表2 ≥50y者EH经NE治疗的效果 治疗前
治疗后(n)
EH
n
转化
持续存在
发展
癌变
SH
, 百拇医药
CH
AH
总计
9
2
0
11
6
2
8
1
0
1
0
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0
0
0
0
0
<30y9例的EH经NE治疗后变化见表3。1例SH治疗后妊娠分娩，2例AH转化为正常分泌期内膜，其中1例妊娠分娩，另1例AH持续存在2a至今。表3 <30y者EH经NE治疗的变化 治疗前
治疗后(n)
EH
n
转化
持续存在
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发展
癌变
SH
CH
AH
总计
1
5
3
9
1
4
2
7
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0
1
1
2
0
0
0
0
0
0
0
0
2.4 服药>3个月的16例血糖、血脂测定结果 与用药前对照，仅1例血脂轻度升高，行血液粘稠度测定9例，3例轻度升高，但差异无显著性。不良反应主要为大量长期用药时有的患者出现嗜睡、乏力、体重增加及面部色素沉着等症状，停药后自行消失。
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3 讨论
生育次数减少及无排卵可使EH和EC的发生率升高。其原因是缺乏P对子宫内膜的保护作用。Randall等〔2〕报道，P治疗AH和高分化EC，17例AH中16例转复，12例EC中9例转复，认为单用P，安全有效。过去对EH患者采取手术治疗者，部分是月经过多、出血和贫血得不到控制，部分则是担心增生的内膜癌变，以致有的年轻妇女也被切除了子宫。
NE作为P类药物应用已有多年历史，但用法、用量不统一，并缺乏系统和长期的观察。1992年起我们对用药方法进行了探索、比较，结果发现，NE对控制月经效果好，递减法止血效果快，每日剂量36片(22.5mg)递减，可在3～5d内止血；递增法克服了P突破性出血的缺点，较普通法控制月经的效果好。在本组病例中，多数采用递增法，年轻者按周期服药，近绝经期者则通过服用NE延长周期，使患者有一段较长时间的闭经。贫血严重者将月经控制在40d、50d或60d 1次，因服药期间月经不会来潮，停药后可在2～7d来潮，剂量越大，连续服药时间越长，停药后月经来潮越迟，经量也越少，利于纠正贫血。递增法可从每次4片，每日3次开始，递增至每次10片，每日3次，维持1～2个月。
, http://www.100md.com
EH有的可能发展成为EC。Kurman等〔3〕报告170例EH未经治疗，发展成为EC的可能性分别为SH 1%CH 3%，AH 8%～29%。Alex等〔4〕报告85例绝经后EH经P治疗，SH和CH共65例，无发展成为EC者，AH20例，P治疗后10例转化，10例AH持续存在，其中5例于2～7a后成为EC。本组51例无发展成EC者，AH5例，4例转复。P对AH和EC的治疗效果较SH和CH显著。Kim等〔5〕认为，P促使子宫内膜不典型细胞及癌细胞向正常转化的机理是直接摸拟了内膜细胞DNA和RNA合成，细胞分化越差，P的作用越显著。本组中服用大剂量NE，3个月后的AH，在光镜下观察，不典型区域由大片变为局灶性，并且细胞趋于成熟。
长期大量应用NE者，其血液粘稠度有增高倾向。本组中1例在递减法(22.5mg/d)第5d发生偏瘫，此例曾于4a前发生过肢体瘫痪，短期内治愈，此次偏瘫后化验血脂、血液粘稠度正常，是否与服NE有关尚难定论，但口服避孕药引起血栓形成、诱发心脑血管疾病者已有报道。本组治疗前、后的血液粘稠度对照，用药后有所增高，但差异无显著性，可能观察例数太少，用药剂量及其不良反应需要进一步探讨和观察。
, 百拇医药
参考文献
1.Malcolm C(ed).Premalignant lesions of the endometrium:Clinical features and managment.Gynecologic Oncology,2nd ed,NewYork：Churchill Livingstone 1992;747-762
2.Randall TC,Kurman RJ.Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40.Obstet Gynecol 1997;90:434
3.Kurman RJ,Kaminski PF,Norris HJ,et al.The behavior of endometrial hyperplasia:A long-term study of “untreated”hyperplasia in 170 patients.Cancer 1985;56:403
, 百拇医药
4.Alex F,Morrie G.The biologic significance of cytologic atypia in progestogen-treated endometrial hyperplasia.Am J Obstet Gynecol 1989;160:126
5.Kim YB,Holschneider CH,Ghosh K,et al,Progestin alone as primary treatment of endometrial carcinoma in premenopausal women.Cancer 1997;79:320
(收稿日期1998-08-26), 百拇医药
单位：山东省立医院妇产科，250021
关键词：
现代妇产科进展990114 子宫内膜增生(endometrial hyperplasia,EH)患者常伴有月经过多。虽有孕激素(progestin，P)治疗的报道，但对具体药物的应用缺乏详细介绍，有的因治疗不当，月经越治越乱、越治量越多，有的担心癌变采取了预防性子宫切除术。我们从1992年开始应用孕酮衍生物炔诺酮(norethindrone,NE)治疗EH，并进行了较长时期的随诊，认为该药物对控制月经过多效果好，对EH有转化作用，并且药价便宜、副作用小，与某些新药比较，具有独特的优点。
1 资料与方法
1.1 病例选择 1992年2月至1998年1月，因月经过多而就诊的患者51例，经刮宫病理学检查(病检)证实为EH，按要求服用NE，定期复查且资料完整者。患者23～52y，平均43y。其中≥50y11例，<30y9例。按1992年国际妇科病理学会(International Society of Gynecological Pathology,ISGP)的标准〔1〕，EH51例中，子宫内膜单纯增生(simple hyperplasia,SH)35例，复杂增生(complex hyperplasia,CH)11例，不典型增生(atypical hyperplasia,AH)5例。随诊最长6a，最短6个月，平均2.5a。EH合并子宫肌瘤17例，子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)及IUD携带者除外。
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1.2 给药方法 NE系上海信谊制药厂产，商品名妇康片，每片0.625mg。①普通法：每次口服4～6片，每日3次，连服20d以上。②递增法：第1周每次4片，每日3次，以后每周每次递加1片，即第1周每日12片(7.5mg/d)，第2周每日15片，第3周每日18片，以此类推。③递减法：每次12片，每日3次，每3日减一次，每次递减1～6片，即开始为每日36片(22.5mg/d),3d后减至每日33片，6d后为30片至18片，维持6～10d停药。
普通法用于月经过多伴周期不规律者；递增法用于月经过多、经期延长，以减少下一次月经量为主要目的者；递减法用于本次月经止血，只用1个周期，止血后自下周期改为递增法或普通法。
1.3 效果观察
1.3.1 控制月经或止血 分别记录3种方法控制月经或流血的效果，按照少于月经量、正常或接近正常月经量、月经增多、经期延长等判定效果。
, 百拇医药
1.3.2 子宫内膜病检 口服炔诺酮后每3个月诊刮1次，与治疗前病检结果对照，以EH转化、持续存在、病变发展及癌变判断治疗效果。
1.4 副作用观察 连续用药≥6个月复查肝功、血糖、血脂及血液粘稠度，记录不良反应。
2 结果
2.1 月经情况 在可统计的病例和周期中，采用递减法者17例、17个周期，均在用药3～5d内止血，控制出血和减少月经量，效果满意。采用普通法者11例、28个周期，其中8例、13个周期在服药期间出现突破 性出血，月经量得不到有效控制。其余病例及用药周期均采用递增法，皆能有效地控制月经或流血，仅9例在用药0.5～1a后又出现月经偏多，需再递增剂量，其中6例合并子宫肌瘤，2例行肌瘤切除术，术后继续用递增法服药，3例行子宫切除术。
2.2 子宫内膜变化 经NE治疗后的子宫内膜病检结果见表1。35例SH治疗后21例转化为正常增生期或分泌期内膜，7例分别在6个月、1a后，6例在2a后刮宫病检仍为SH，另1例于1a后发展成为CH。11例CH治疗后9例转化，其中3例转为SH,6例转为正常增生期或分泌期内膜，2例分别于1a后和2.5a后持续存在。AH5例均为年轻患者，其中4例转复，1例AH持续存在。所有病例在观察期间均无癌变。
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表1 NE治疗前、后的EH效果 治疗前
治疗后
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发展
癌变
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2.3 ≥50y及<30y者的治疗效果 11例≥50y EH患者，随诊时间最长4a，最短2a。诊刮次数最多5次，最少3次，最后达到子宫内膜萎缩绝经者8例(1例CH，2例AH因未坚持药物治疗而行子宫切除术，未统计在本资料内)，见表2。表2 ≥50y者EH经NE治疗的效果 治疗前
治疗后(n)
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<30y9例的EH经NE治疗后变化见表3。1例SH治疗后妊娠分娩，2例AH转化为正常分泌期内膜，其中1例妊娠分娩，另1例AH持续存在2a至今。表3 <30y者EH经NE治疗的变化 治疗前
治疗后(n)
EH
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转化
持续存在
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发展
癌变
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2.4 服药>3个月的16例血糖、血脂测定结果 与用药前对照，仅1例血脂轻度升高，行血液粘稠度测定9例，3例轻度升高，但差异无显著性。不良反应主要为大量长期用药时有的患者出现嗜睡、乏力、体重增加及面部色素沉着等症状，停药后自行消失。
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3 讨论
生育次数减少及无排卵可使EH和EC的发生率升高。其原因是缺乏P对子宫内膜的保护作用。Randall等〔2〕报道，P治疗AH和高分化EC，17例AH中16例转复，12例EC中9例转复，认为单用P，安全有效。过去对EH患者采取手术治疗者，部分是月经过多、出血和贫血得不到控制，部分则是担心增生的内膜癌变，以致有的年轻妇女也被切除了子宫。
NE作为P类药物应用已有多年历史，但用法、用量不统一，并缺乏系统和长期的观察。1992年起我们对用药方法进行了探索、比较，结果发现，NE对控制月经效果好，递减法止血效果快，每日剂量36片(22.5mg)递减，可在3～5d内止血；递增法克服了P突破性出血的缺点，较普通法控制月经的效果好。在本组病例中，多数采用递增法，年轻者按周期服药，近绝经期者则通过服用NE延长周期，使患者有一段较长时间的闭经。贫血严重者将月经控制在40d、50d或60d 1次，因服药期间月经不会来潮，停药后可在2～7d来潮，剂量越大，连续服药时间越长，停药后月经来潮越迟，经量也越少，利于纠正贫血。递增法可从每次4片，每日3次开始，递增至每次10片，每日3次，维持1～2个月。
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EH有的可能发展成为EC。Kurman等〔3〕报告170例EH未经治疗，发展成为EC的可能性分别为SH 1%CH 3%，AH 8%～29%。Alex等〔4〕报告85例绝经后EH经P治疗，SH和CH共65例，无发展成为EC者，AH20例，P治疗后10例转化，10例AH持续存在，其中5例于2～7a后成为EC。本组51例无发展成EC者，AH5例，4例转复。P对AH和EC的治疗效果较SH和CH显著。Kim等〔5〕认为，P促使子宫内膜不典型细胞及癌细胞向正常转化的机理是直接摸拟了内膜细胞DNA和RNA合成，细胞分化越差，P的作用越显著。本组中服用大剂量NE，3个月后的AH，在光镜下观察，不典型区域由大片变为局灶性，并且细胞趋于成熟。
长期大量应用NE者，其血液粘稠度有增高倾向。本组中1例在递减法(22.5mg/d)第5d发生偏瘫，此例曾于4a前发生过肢体瘫痪，短期内治愈，此次偏瘫后化验血脂、血液粘稠度正常，是否与服NE有关尚难定论，但口服避孕药引起血栓形成、诱发心脑血管疾病者已有报道。本组治疗前、后的血液粘稠度对照，用药后有所增高，但差异无显著性，可能观察例数太少，用药剂量及其不良反应需要进一步探讨和观察。
, 百拇医药
参考文献
1.Malcolm C(ed).Premalignant lesions of the endometrium:Clinical features and managment.Gynecologic Oncology,2nd ed,NewYork：Churchill Livingstone 1992;747-762
2.Randall TC,Kurman RJ.Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40.Obstet Gynecol 1997;90:434
3.Kurman RJ,Kaminski PF,Norris HJ,et al.The behavior of endometrial hyperplasia:A long-term study of “untreated”hyperplasia in 170 patients.Cancer 1985;56:403
, 百拇医药
4.Alex F,Morrie G.The biologic significance of cytologic atypia in progestogen-treated endometrial hyperplasia.Am J Obstet Gynecol 1989;160:126
5.Kim YB,Holschneider CH,Ghosh K,et al,Progestin alone as primary treatment of endometrial carcinoma in premenopausal women.Cancer 1997;79:320
(收稿日期1998-08-26), 百拇医药