视网膜母细胞瘤Bcl-2和Bax基因蛋白质表达
作者：张小猛 庞利民 张晓光
单位：第二临床学院眼科 吉林 长春130041
关键词：凋亡；视网膜母细胞瘤；Bcl-2；Bax；免疫组织化学
白求恩医科大学学报000213
〔提 要〕 目的：研究凋亡及凋亡调控基因Bcl-2/Bax和视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,RB)的发生、发展及退化的关系。方法：收集36例RB标本，对其分别进行Bcl-2和Bax基因的蛋白质免疫组织化学染色。对其表达情况和染色强度进行观察。结果：①Bcl-2在分化型RB中表达比较好；②Bax在未分化型和分化型中表达都比较好。结论：①分化型和未分化型RB中都有Bcl-2/Bax基因蛋白表达；②随RB恶性度的增加，Bcl-2的表达逐渐减弱；Bax的表达无明显改变。③分化型RB受Bcl-2和Bax基因共同控制；未分化型RB受Bax基因调控，Bcl-2基因发挥很少的作用。
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〔中图分类号〕 R739.7；Q344+.13 〔文献标识码〕 A
〔文章编号〕 0253-3707(2000)02-0144-03
Expression of Bcl-2 and Bax gene protein in retinoblastoma
Zhang Xiaomeng,Pang Limin,Zhang Xiaoguang
(Department of Ophthalmology,The Second Clinical College,Norman Bethune Universtiy of Medical Sciences,Changchun,130041,China)
〔Abstract〕 Objective:To analyse the expression of Bcl-2 and Bax in retinoblastoma (RB).Methods:We studied the expression of Bcl-2 and Bax in 36 cases of RB.RB cases were classified into two types,according to International Classification of Diseases for Oncology (1990 WHO).The presence of the corresponding proteins was determined by immunohistochemistry.Results:In differentiated type,not only Bcl-2 but also Bax gene expression was positive in 18/20 cases.In undifferentiated type,Bax expression was positive in 12/16 cases.In contrast to Bax,Bcl-2 expression was positive in only 2/16 cases.Conclusion:From these results,we can draw a conclusion:Differentiated types of RB cells may be affected by both Bcl-2 and Bax genes.While,undifferentiated types of RB are affected only by Bax gene and Bcl-2 gene plays an unimportant role.
, 百拇医药
〔Key words〕 apoptosis;retinoblastoma;Bcl-2;Bax;immunohistochemistry
视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,RB)是儿童时期最常见的眼内恶性肿瘤。RB的组织学类型尽管复杂，变化多样，但均有一种特征性的病理退化区。据统计RB的自发退化率为1%～3%，是人类其它恶性肿瘤自发退化率的1 000倍。对此现象既往有多种学说解释，但均不能阐明其退化机理。
最近，通过对RB凋亡的研究发现，细胞凋亡与RB退化密切相关〔1〕。本课题用免疫组织化学的方法研究Bcl-2(B-cell lymphoma/Leukemia-2,Bcl-2)和Bax蛋白在RB中的表达。通过研究Bcl-2和Bax蛋白在不同分化程度RB中的表达，探索细胞凋亡在RB发生及其自发退化中的意义。
1 研究方法及对象
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1.1 主要试剂 Bcl-2:鼠抗人单克隆抗体(福州迈新生物技术开发公司，工作浓度1∶100。Bax:兔抗人多克隆抗体(福州迈新生物技术开发公司)，工作浓度1∶100。
1.2 标本来源 搜集白求恩医科大学第一临床学院和第二临床医院从1988～1999年的经病理证实为RB的石蜡标本36例。行5 μm厚的连续切片。经HE染色病理分型，具有蔷薇花H-W和F-W结构的RB分为分化型(20例)，无典型蔷薇花结构的RB为未分化型(16例)。同时设实验对照组〔1〕：用已知的Bcl-2阳性的高分化大肠腺癌组织切片为阳性对照，用PBS替代一抗作空白对照，用正常羊血清替代一抗作阴性对照。
1.3 方 法 采用S-P法免疫组化染色。
1.4 结果判定 阳性反应产物为棕褐色颗粒，分布于细胞浆。染色强度分为无色、淡黄色、棕黄色，分别记为阴性(-)、阳性(+)、强阳性(++)。
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1.5 统计学处理 统计分析用χ2检验。
2 结 果
2.1 RB中Bcl-2蛋白质的表达 在20例分化型RB中，有18例Bcl-2蛋白质表达呈阳性；而16例未分型中仅2例表达阳性。分化型和未分化型RB的Bcl-2蛋白质表达阳性率在统计学上有显著性差异(卡方检验：χ2=21.62，P<0.01)。
2.2 RB中Bax蛋白质的表达 20例分化型中Bax蛋白质的表达阳性有18例，16例未分化型中有12例表达阳性，二者之间无统计学差异(卡方检验：χ2=1.44，P>0.05)。
2.3 RB中Bcl-2/Bax共同表达的相关性 20例分化型RB中有18例Bcl-2/Bax蛋白质共同表达，而没有发现共同缺失的病例；16例未分化型RB中2例共同表达，4例共同缺失。
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2.4 RB中Bcl-2/Bax表达强度比较 20例分化型RB中有18例Bcl-2表达强阳性，16例Bax表达强阳性，两者共同表达强阳性有16例；16例未分化型RB中有2例Bcl-2表达强阳性，6例Bax表达强阳性，两者共同表达强阳性有2例。
2.5 RB的临床资料和HE染色片分析 分化型RB多发于1岁以内，未分化型RB多见于2～4岁。在未分化型RB中发现有更明显的坏死、退化、钙化。分化型中视神经浸润更多见。36例RB中发现有20例有肿瘤细胞吞噬肿瘤细胞现象或淋巴细胞进入现象，占总数的55%。
3 讨 论
细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序性的死亡〔2〕。研究发现，凋亡不仅在多种眼组织的发育过程中起重要作用〔3〕，而且在多种眼病的发展过程中起重要作用〔4〕。最近，通过对RB凋亡的研究发现，细胞凋亡与RB退化密切相关。Bcl-2是B细胞淋巴瘤/白血病-2的缩写。Bcl-2有防止细胞凋亡基因活化或阻断细胞凋亡基因产物的作用。有研究表明，Bcl-2基因表达的失调控是一种致肿瘤性因素。其致瘤性质并不是通过促进细胞增殖反应进行的，而是通过对肿瘤细胞凋亡的过程阻断造成的。研究证实与Bcl-2有相同序列的许多基因，如Bax对细胞凋亡也有调节作用。有关人和小鼠Bax cDNA序列以及推导的蛋白质序列分析表明，Bax和Bcl-2具有高度的同源性。Bax蛋白质分子在细胞中以同种二聚体形式或与Bcl-2蛋白质分子形成异种二聚体形式而存在。Bax的过表达，可以拮抗Bcl-2的抑制细胞凋亡的作用。所以，当细胞接受死亡刺激时，这两种蛋白的比例能决定细胞的存活或死亡〔2〕。
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Fujisawa. K〔5〕等的研究中，RB的Bcl-2表达呈阳性，Bax的表达呈阴性，故他们认为RB的发展受Bcl-2的影响，而Bax则不起作用。我们得出的结论和Fujisawa.K有所不同，我们认为RB的发展受Bcl-2/Bax共同作用。
在本实验中，Bcl-2的表达在分化型RB和未分化型RB中有明显的差别。在未分化型RB中，Bcl-2的阳性表达率明显低于分化型，表明RB的恶性度愈高，Bcl-2阳性表达率明显下降；相反，肿瘤组织中Bax的表达则未见这种趋势。我们的结果可能提示与Bax的变化相比较，Bcl-2阳性表达的强弱或阳性表达率可能与肿瘤细胞的分化程度更为密切相关；而Bax基因的作用则贯穿于RB发展的始终。
另外，本实验中，分化型RB组20例标本中Bcl-2和Bax蛋白质表达阳性率都达到90%，两者共同表达的例数也达90%，且18例共同表达的RB中有16例Bcl-2和Bax表达呈强阳性，占分化型总例数的80%；未分化型RB组18例标本中Bcl-2蛋白质表达阳性率仅为12%，Bax蛋白质表达阳性率为75%，两者共同表达仅有2例，占未分化型RB总例数的11%。因此，我们推测，在分化型RB中，Bcl-2和Bax可能大多以Bcl-2/Bax异种二聚体存在；而未分化型中，则可能大多以Bax同种二聚体形式存在。
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由于在正常发育和细胞更新中，细胞凋亡对于特异性细胞群体的控制是重要的，则干扰细胞凋亡能对许多治疗产生影响。熟练掌握影响细胞凋亡通路的因素可能是改善疾病的一种潜在手段。如给RCS小鼠和光损伤鼠玻璃体内注射各种生长因子，可使光感受器死亡推迟数月〔6～13〕，提示在人类，用同样的方法以减慢进行性视网膜变性疾病的进展是可能的。另一治疗途径是对与细胞凋亡有关的基因的控制。如通过Bcl-2基因表达抑制细胞凋亡，可以给rd或rds鼠导入一Bcl-2基因以确定是否通过减慢视网膜细胞死亡来改变疾病的表现型。上述研究已取得了很大进展。若这可行，则使用脂质体或眼内注入腺病毒Bcl-2载体至视网膜可能是人类进行视网膜疾病基因治疗的第一步。在RB可以通过抑制Bcl-2基因表达或导入Bax基因来促进细胞凋亡以达到使RB自发退化的目的。
4 结 论
①分化型和未分化型RB中都有Bcl-2/Bax基因蛋白质表达。②随RB恶性度的增加，Bcl-2的表达逐渐减弱；Bax的表达无明显改变。③分化型RB受Bcl-2和Bax基因共同控制；未分化型RB受Bax基因调控，Bcl-2基因发挥很小的作用。
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〔作者简介〕 张小猛(1973-)，男，吉林省长春市人，助教，医师，医学硕士，主要从事眼底病研究。
〔参考文献〕
〔1〕毛 健，孙宪丽，田玉旺，等.视网膜母细胞瘤瘤细胞凋亡分子病理学及自发退化机制研究〔J〕.中华眼科杂志，1996，(6)：405～409.
〔2〕成 军，黄海长，周爱儒，等.程序性细胞死亡与疾病〔M〕.北京：北京医科大学.中国协和医科大学联合出版社，1997.1.
〔3〕羊惠君，李爱冬，韦纯义，等.人胎视网膜神经元凋亡的研究〔J〕.中华眼底病杂志，1997，(2)：67～69.
〔4〕Chang Chengjong,MD,PhD.Apoptotic photoreceptor cell death after traumatic retinal detachment in humans〔J〕.美国医学会眼科杂志中文版，1996，(1)：20～23.
, 百拇医药
〔5〕Fujisawa K.Pathological and histological study on retinoblastoma〔J〕.Kobe J Med Sci,1998,44(1):19～30.
〔6〕Levin LA.Identification of the bcl-2 family of genes in the rat retina〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997,38(12):2545～2553.
〔7〕Tatton WG.Apoptosis in neurodegenerative disorders:potential for therapy by modifying gene transcription〔J〕.J Neural Transm Suppl,1997,49:245～268.
〔8〕Isenmann S.Up-regulation of Bax protein in degenerating retinal ganglion cells precedes apoptotic cell death after optic nerve lesion in the rat〔J〕.Eur J Neurosci,1997,9(8):1763～1772.
, http://www.100md.com
〔9〕Osborne NN.Induction of apoptosis in cultured human retinal pigment epithelial cells is counteracted by flupirtine〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997,38(7):1390～1400.
〔10〕Tsang SH.Retarding photoreceptor degeneration in pdegtml/pdegtaml mice by and apoptosis suppressor gene〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997,38(5):943～950.
〔11〕Porciatti V.The visual response of retinal ganglion cells is not altered by optic nerve transection in transgenic mice overexpressing Bcl-2〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1996,10:93(25):14955～14959.
, 百拇医药
〔12〕Bonfanti L.Protection of retinal ganglion cells from natural and axotomy-induced cell death in neonatal transgenic mice overexpressing bcl-2〔J〕.J Neurosci,1996,16(13):4186～4194.
〔13〕Chen J.Bcl-2 overexpression reduces apoptotic photoreceptor cell death in three different retinal degenerations〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1996,93(14):7042～7047.
〔收稿日期〕 1999-10-12, 百拇医药
单位：第二临床学院眼科 吉林 长春130041
关键词：凋亡；视网膜母细胞瘤；Bcl-2；Bax；免疫组织化学
白求恩医科大学学报000213
〔提 要〕 目的：研究凋亡及凋亡调控基因Bcl-2/Bax和视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,RB)的发生、发展及退化的关系。方法：收集36例RB标本，对其分别进行Bcl-2和Bax基因的蛋白质免疫组织化学染色。对其表达情况和染色强度进行观察。结果：①Bcl-2在分化型RB中表达比较好；②Bax在未分化型和分化型中表达都比较好。结论：①分化型和未分化型RB中都有Bcl-2/Bax基因蛋白表达；②随RB恶性度的增加，Bcl-2的表达逐渐减弱；Bax的表达无明显改变。③分化型RB受Bcl-2和Bax基因共同控制；未分化型RB受Bax基因调控，Bcl-2基因发挥很少的作用。
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〔中图分类号〕 R739.7；Q344+.13 〔文献标识码〕 A
〔文章编号〕 0253-3707(2000)02-0144-03
Expression of Bcl-2 and Bax gene protein in retinoblastoma
Zhang Xiaomeng,Pang Limin,Zhang Xiaoguang
(Department of Ophthalmology,The Second Clinical College,Norman Bethune Universtiy of Medical Sciences,Changchun,130041,China)
〔Abstract〕 Objective:To analyse the expression of Bcl-2 and Bax in retinoblastoma (RB).Methods:We studied the expression of Bcl-2 and Bax in 36 cases of RB.RB cases were classified into two types,according to International Classification of Diseases for Oncology (1990 WHO).The presence of the corresponding proteins was determined by immunohistochemistry.Results:In differentiated type,not only Bcl-2 but also Bax gene expression was positive in 18/20 cases.In undifferentiated type,Bax expression was positive in 12/16 cases.In contrast to Bax,Bcl-2 expression was positive in only 2/16 cases.Conclusion:From these results,we can draw a conclusion:Differentiated types of RB cells may be affected by both Bcl-2 and Bax genes.While,undifferentiated types of RB are affected only by Bax gene and Bcl-2 gene plays an unimportant role.
, 百拇医药
〔Key words〕 apoptosis;retinoblastoma;Bcl-2;Bax;immunohistochemistry
视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma,RB)是儿童时期最常见的眼内恶性肿瘤。RB的组织学类型尽管复杂，变化多样，但均有一种特征性的病理退化区。据统计RB的自发退化率为1%～3%，是人类其它恶性肿瘤自发退化率的1 000倍。对此现象既往有多种学说解释，但均不能阐明其退化机理。
最近，通过对RB凋亡的研究发现，细胞凋亡与RB退化密切相关〔1〕。本课题用免疫组织化学的方法研究Bcl-2(B-cell lymphoma/Leukemia-2,Bcl-2)和Bax蛋白在RB中的表达。通过研究Bcl-2和Bax蛋白在不同分化程度RB中的表达，探索细胞凋亡在RB发生及其自发退化中的意义。
1 研究方法及对象
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1.1 主要试剂 Bcl-2:鼠抗人单克隆抗体(福州迈新生物技术开发公司，工作浓度1∶100。Bax:兔抗人多克隆抗体(福州迈新生物技术开发公司)，工作浓度1∶100。
1.2 标本来源 搜集白求恩医科大学第一临床学院和第二临床医院从1988～1999年的经病理证实为RB的石蜡标本36例。行5 μm厚的连续切片。经HE染色病理分型，具有蔷薇花H-W和F-W结构的RB分为分化型(20例)，无典型蔷薇花结构的RB为未分化型(16例)。同时设实验对照组〔1〕：用已知的Bcl-2阳性的高分化大肠腺癌组织切片为阳性对照，用PBS替代一抗作空白对照，用正常羊血清替代一抗作阴性对照。
1.3 方 法 采用S-P法免疫组化染色。
1.4 结果判定 阳性反应产物为棕褐色颗粒，分布于细胞浆。染色强度分为无色、淡黄色、棕黄色，分别记为阴性(-)、阳性(+)、强阳性(++)。
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1.5 统计学处理 统计分析用χ2检验。
2 结 果
2.1 RB中Bcl-2蛋白质的表达 在20例分化型RB中，有18例Bcl-2蛋白质表达呈阳性；而16例未分型中仅2例表达阳性。分化型和未分化型RB的Bcl-2蛋白质表达阳性率在统计学上有显著性差异(卡方检验：χ2=21.62，P<0.01)。
2.2 RB中Bax蛋白质的表达 20例分化型中Bax蛋白质的表达阳性有18例，16例未分化型中有12例表达阳性，二者之间无统计学差异(卡方检验：χ2=1.44，P>0.05)。
2.3 RB中Bcl-2/Bax共同表达的相关性 20例分化型RB中有18例Bcl-2/Bax蛋白质共同表达，而没有发现共同缺失的病例；16例未分化型RB中2例共同表达，4例共同缺失。
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2.4 RB中Bcl-2/Bax表达强度比较 20例分化型RB中有18例Bcl-2表达强阳性，16例Bax表达强阳性，两者共同表达强阳性有16例；16例未分化型RB中有2例Bcl-2表达强阳性，6例Bax表达强阳性，两者共同表达强阳性有2例。
2.5 RB的临床资料和HE染色片分析 分化型RB多发于1岁以内，未分化型RB多见于2～4岁。在未分化型RB中发现有更明显的坏死、退化、钙化。分化型中视神经浸润更多见。36例RB中发现有20例有肿瘤细胞吞噬肿瘤细胞现象或淋巴细胞进入现象，占总数的55%。
3 讨 论
细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序性的死亡〔2〕。研究发现，凋亡不仅在多种眼组织的发育过程中起重要作用〔3〕，而且在多种眼病的发展过程中起重要作用〔4〕。最近，通过对RB凋亡的研究发现，细胞凋亡与RB退化密切相关。Bcl-2是B细胞淋巴瘤/白血病-2的缩写。Bcl-2有防止细胞凋亡基因活化或阻断细胞凋亡基因产物的作用。有研究表明，Bcl-2基因表达的失调控是一种致肿瘤性因素。其致瘤性质并不是通过促进细胞增殖反应进行的，而是通过对肿瘤细胞凋亡的过程阻断造成的。研究证实与Bcl-2有相同序列的许多基因，如Bax对细胞凋亡也有调节作用。有关人和小鼠Bax cDNA序列以及推导的蛋白质序列分析表明，Bax和Bcl-2具有高度的同源性。Bax蛋白质分子在细胞中以同种二聚体形式或与Bcl-2蛋白质分子形成异种二聚体形式而存在。Bax的过表达，可以拮抗Bcl-2的抑制细胞凋亡的作用。所以，当细胞接受死亡刺激时，这两种蛋白的比例能决定细胞的存活或死亡〔2〕。
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Fujisawa. K〔5〕等的研究中，RB的Bcl-2表达呈阳性，Bax的表达呈阴性，故他们认为RB的发展受Bcl-2的影响，而Bax则不起作用。我们得出的结论和Fujisawa.K有所不同，我们认为RB的发展受Bcl-2/Bax共同作用。
在本实验中，Bcl-2的表达在分化型RB和未分化型RB中有明显的差别。在未分化型RB中，Bcl-2的阳性表达率明显低于分化型，表明RB的恶性度愈高，Bcl-2阳性表达率明显下降；相反，肿瘤组织中Bax的表达则未见这种趋势。我们的结果可能提示与Bax的变化相比较，Bcl-2阳性表达的强弱或阳性表达率可能与肿瘤细胞的分化程度更为密切相关；而Bax基因的作用则贯穿于RB发展的始终。
另外，本实验中，分化型RB组20例标本中Bcl-2和Bax蛋白质表达阳性率都达到90%，两者共同表达的例数也达90%，且18例共同表达的RB中有16例Bcl-2和Bax表达呈强阳性，占分化型总例数的80%；未分化型RB组18例标本中Bcl-2蛋白质表达阳性率仅为12%，Bax蛋白质表达阳性率为75%，两者共同表达仅有2例，占未分化型RB总例数的11%。因此，我们推测，在分化型RB中，Bcl-2和Bax可能大多以Bcl-2/Bax异种二聚体存在；而未分化型中，则可能大多以Bax同种二聚体形式存在。
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由于在正常发育和细胞更新中，细胞凋亡对于特异性细胞群体的控制是重要的，则干扰细胞凋亡能对许多治疗产生影响。熟练掌握影响细胞凋亡通路的因素可能是改善疾病的一种潜在手段。如给RCS小鼠和光损伤鼠玻璃体内注射各种生长因子，可使光感受器死亡推迟数月〔6～13〕，提示在人类，用同样的方法以减慢进行性视网膜变性疾病的进展是可能的。另一治疗途径是对与细胞凋亡有关的基因的控制。如通过Bcl-2基因表达抑制细胞凋亡，可以给rd或rds鼠导入一Bcl-2基因以确定是否通过减慢视网膜细胞死亡来改变疾病的表现型。上述研究已取得了很大进展。若这可行，则使用脂质体或眼内注入腺病毒Bcl-2载体至视网膜可能是人类进行视网膜疾病基因治疗的第一步。在RB可以通过抑制Bcl-2基因表达或导入Bax基因来促进细胞凋亡以达到使RB自发退化的目的。
4 结 论
①分化型和未分化型RB中都有Bcl-2/Bax基因蛋白质表达。②随RB恶性度的增加，Bcl-2的表达逐渐减弱；Bax的表达无明显改变。③分化型RB受Bcl-2和Bax基因共同控制；未分化型RB受Bax基因调控，Bcl-2基因发挥很小的作用。
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〔作者简介〕 张小猛(1973-)，男，吉林省长春市人，助教，医师，医学硕士，主要从事眼底病研究。
〔参考文献〕
〔1〕毛 健，孙宪丽，田玉旺，等.视网膜母细胞瘤瘤细胞凋亡分子病理学及自发退化机制研究〔J〕.中华眼科杂志，1996，(6)：405～409.
〔2〕成 军，黄海长，周爱儒，等.程序性细胞死亡与疾病〔M〕.北京：北京医科大学.中国协和医科大学联合出版社，1997.1.
〔3〕羊惠君，李爱冬，韦纯义，等.人胎视网膜神经元凋亡的研究〔J〕.中华眼底病杂志，1997，(2)：67～69.
〔4〕Chang Chengjong,MD,PhD.Apoptotic photoreceptor cell death after traumatic retinal detachment in humans〔J〕.美国医学会眼科杂志中文版，1996，(1)：20～23.
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〔5〕Fujisawa K.Pathological and histological study on retinoblastoma〔J〕.Kobe J Med Sci,1998,44(1):19～30.
〔6〕Levin LA.Identification of the bcl-2 family of genes in the rat retina〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997,38(12):2545～2553.
〔7〕Tatton WG.Apoptosis in neurodegenerative disorders:potential for therapy by modifying gene transcription〔J〕.J Neural Transm Suppl,1997,49:245～268.
〔8〕Isenmann S.Up-regulation of Bax protein in degenerating retinal ganglion cells precedes apoptotic cell death after optic nerve lesion in the rat〔J〕.Eur J Neurosci,1997,9(8):1763～1772.
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〔9〕Osborne NN.Induction of apoptosis in cultured human retinal pigment epithelial cells is counteracted by flupirtine〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997,38(7):1390～1400.
〔10〕Tsang SH.Retarding photoreceptor degeneration in pdegtml/pdegtaml mice by and apoptosis suppressor gene〔J〕.Invest Ophthalmol Vis Sci,1997,38(5):943～950.
〔11〕Porciatti V.The visual response of retinal ganglion cells is not altered by optic nerve transection in transgenic mice overexpressing Bcl-2〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1996,10:93(25):14955～14959.
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〔12〕Bonfanti L.Protection of retinal ganglion cells from natural and axotomy-induced cell death in neonatal transgenic mice overexpressing bcl-2〔J〕.J Neurosci,1996,16(13):4186～4194.
〔13〕Chen J.Bcl-2 overexpression reduces apoptotic photoreceptor cell death in three different retinal degenerations〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,1996,93(14):7042～7047.
〔收稿日期〕 1999-10-12, 百拇医药