溶栓治疗脑梗塞的进展
作者：任传成 涂汉军 范华燕
单位：任传成 范华燕(郧阳医学院附属太和医院 神经内科 ；涂汉军 脑外科 十堰 442000)
关键词：
郧阳医学院学报/990132
脑梗塞是一种高发病率、高致残率的疾病，由于大多数脑梗塞是血栓堵塞脑动脉所致，因而理想的方法似乎是早期再通闭塞的血管，在缺血脑组织出现坏死之前给其及时供血，正因如此，溶栓治疗脑梗塞一直引起人们强烈的兴趣和广泛的关注。
1 历史沿革
脑梗塞的溶栓治疗始于1985年，迄今文献报导3000余例，大致可分为三个阶段：探索期、否定期和发展期。
50年代开始的溶栓治疗探索，因其治疗效果无显著的提高，并发脑出血的机会增加、死亡率增加而受到非议，70年代研究一度中断。复习以往的文献发现，过去溶栓的时间太晚，常常超过6 h，而且方法学上也存在着严重的缺陷，许多研究将脑出血和大面积脑梗塞也纳入了溶栓治疗，影响了临床效果。80年代以来，由于：(1)神经影像学的发展；(2)新一代溶栓药物的研制；(3)溶栓治疗心肌梗塞的可观效果的鼓舞等原因，脑梗塞溶栓治疗的研究又受到了重视，国内外都进行了有益的探索。但到目前为止，仍有许多问题有待解决：何时给药、给何药、用多大剂量、何种途径给药、禁忌证和适应症如何等均未取得一致意见，仍需大量艰辛的工作。
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2 溶栓药物
目前有三代，第一代为链激酶(SK)、尿激酶(UK)；第二代有组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(SCU-PA)、乙酰纤溶酶原一链激酶复合物(APSAC)；第三代正在开发中，试图用基因工程技术改良天然溶栓药物的结构，目前已通过Ⅱ期临床试验。
2.1 SK溶栓研究
有关SK的溶栓研究均采用静脉法，其用量为150万U，在1 h内用完。先前的报道提示SK能增加闭塞血管的再通率，但近期几项大规模研究未能得出肯定结论。澳大利亚SK试验研究小组(ASK)[1]对340例发病4 h以内的随机双盲研究显示，3 h内溶栓的70例病人疗效优于3 h后溶栓者，但同安慰剂组间无显著性差异，SK组颅内血肿发生率13.2%，安慰剂组3%(P<0.01)，SK组3个月死亡率及致残率高于安慰剂组。多中心急性脑梗塞试验意大利组(MAST-1)[2]、欧洲组(MAST-E)[3]分别选取622例和310例进行治疗，部分病人合用肝素或阿斯匹林，结果显示治疗组较对照组症状无明显改善，而脑出血的发生率及死亡率却远高于对照组，以上结果提示链激酶不宜用于急性脑梗塞的治疗。
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2.2 UK的溶栓治疗
UK的溶栓研究有静脉滴注和局部动脉内灌注等方法。Lee等[4]用UK对20例颈内动脉系脑梗塞做局部溶栓，即刻再通率为45%，大脑中动脉分支闭塞7/10例再通，颈内动脉远段或，M1段2/10例再通，CT检查颅内血肿4例，点状出血5例。Urbach等[5]用UK局部溶栓治疗颈内动脉分叉处闭塞12例，结果8例存活，4例生活自理，颅内血肿1例，大部分再通情况与临床后果相平行。以上资料显示，UK溶栓尤其是局部选择性溶栓对病人可能有利。
2.3 t-PA或rt-PA溶栓研究
t-PA溶栓的研究多采用静脉法，一些小样本研究表明，及早使用t-PA可使多数闭塞血管获得再通，早期血流的恢复使缺损的神经功能在24 h即可有明显改善。近来美国国立神经病与卒中研究院(NINDS)的rt-PA大宗临床试验表明， rt-PA有确切的效果，其选入对象为发病3 h以内患者，共计624例， rt-PA剂量为0.9 mg/kg，双盲对照，结果3 h rt-PA治疗组极轻或无致残率比安慰剂组高30%以上，36 h颅内出血发生率 rt-PA组6.4%，安慰剂组0.6%(P<0.001)[6]；3个月时死亡率rt-PA组17%，安慰剂组21%(P=0.30)，对其中有严重神经功能缺损及有早期CT恶性征象病例进行分析，rt-PA治疗3个月临床后果也优于安慰剂组，其组间严重致残率及致死率相同[7]。欧洲急性脑卒中联合研究(ECASS)小组入选发病6 h内并排除大面积脑梗塞及严重脑水肿的病例620例，结果30 d时rt-PA组死亡率略高于安慰剂组，出血发生率也高，仅远期致残率较低[8]。
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3 治疗途径
3.1 静脉内滴注法
早期溶栓治疗均采用静脉滴注法，由于SK和UK为非选择性溶栓药物，能耗竭全身纤维蛋白原，造成全身抗凝、溶栓状态，用量较大时易发生出血并发症。近年来对新一代选择性纤维蛋白溶栓剂t-PA进行了临床试验，结果表明t-PA静滴治疗急性心肌梗塞和缺血性中风有较好的临床效果，但NINDS的研究仍显示其有较高的出血率[7]。
3.2 选择性动脉内溶栓治疗
这是随介入神经放射技术的发展而逐渐开展的。先经股动脉或颈动脉穿刺，插管到闭塞血管起始部或闭塞点近侧，甚至直接插入血栓中，局部灌注溶栓药物，重复造影，一旦血流再通，灌注即行停止。
比较静脉内滴注法与动脉内选择性溶栓治疗的优缺点，前者方便易行，诊断明确后能立即实施治疗，但用药量大，副作用相对较多；后者用药量少，可直接见到血栓溶解，便于掌握治疗剂量，但操作复杂，可能费时延误治疗时机，而且需要专门的设备及熟练的操作人员。Sasaki等[9]比较了局部动脉溶栓治疗和颈内动脉灌注溶栓及静脉溶栓的治疗效果，认为前者优于后二者。Tsai等[10]认为，动脉内注射rt-PA使阻塞血栓机械性破裂，血管再通，适用于大脑中动脉主干及基底动脉阻塞，静脉使用rt-PA则适用于颅内动脉周围支阻塞。
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4 并发症
4.1 出血转化(Hemorrhagic transformation，TH)
几乎所有的临床试验，不管是静脉或局部动脉内溶栓，也不论是何种溶栓剂，都使脑梗塞HT的机会增加。据Wardlaw等[11]统计，早期症状性或致命性颅内出血发生率达6%(214/3435)。颅内出血是溶栓最危险的并发症，死亡率达50%，通常分为脑实质血肿和出血性梗塞，从Lee等[4]的报道看，UK用量过大是引起出血增加的原因之一。ECASS[12]用逻辑回归分析6 h以内rt-PA治疗后发生HT的危险因素，提示年龄过大和rt-PA剂量过大是引起脑实质血肿的主要因素，而早期神经受损严重和CT有早期改变者更易发生出血性梗塞。NINDS[1]分析指出用t-PA治疗若在3 h内进行，出血转化的危险性就降低。总之，年龄大、高血压、药物剂量过大、早期神经受损严重、CT早期即有低密度改变及溶栓开始过晚是溶栓出血转化率升高的重要因素。
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4.2 再灌注损伤
闭塞的血管经溶栓治疗再通后，在短时间内其神经损害会有所加重，形成脑缺血的再灌注，自由基代谢异常是这种损害的重要原因。ASK[13]用SPECT观测了SK对MCAO自然再灌注的影响，SK组(15例)治疗后非营养性过度灌注率显著高于安慰剂组(9例，P=0.004)，过度灌注造成再灌注损伤使神经功能损伤加重，并同不良的临床后果显著相关(P=0.02)，这对3 h后溶栓的病人尤为明显。溶栓开始越晚，再灌注损伤越严重。
4.3 脑血管的再闭塞
使用t-PA后有此并发症者一般发生于停药后，机理目前尚不清楚，可能与t-PA的半衰期短有关。溶栓后是否运用抗凝剂以防止此并发症目前尚无一致意见。
溶栓治疗研究方兴未艾，目前认为溶栓治疗加上脑保护剂是急性缺血性卒中的最佳治疗方案[11]，但脑梗塞的溶栓还有许多亟待解决的问题，需要更大的标本和更深入的资料对其合理运用的有效性和安全性进行综合评估。
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参考文献
1 Donnan GA, Davis SM, Chambers BR et al.Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration:Austration Streptokinase(ASK)Trial Study Group.JAMA，1996，276(12):961
2 The Multicenter Acute Stroke Trial-Italy(MAST-I)Group.Randomised controlledtrial of streptokinase, aspirin and combination of both in treatment of acute ischemic stroke.Lancet，1995，346(8989):1509
, http://www.100md.com 3 The Multicenter Acute Stroke Trial-Europe Study Group.Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke.N Engl J Med，1996，335(3):145
4 Lee BI,Lee BC,Park SC et al.Intra-carotid thrombolytic therapy in acute ischemic stroke of carotid arterial territory.Yonsei Med J，1994，35(1):49
5 Urbach H,Ries F,Ostertun B et al. Local intra-arterial fibrinolysis in thromboembolic "T" occlusions of the interal carotid artery. Neuroradiology，1997，39(2):105
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6 NINDS t-PA Stroke Study Group.Tissue Plasminogen activator for acute ischemic stroke.N Engl Med，1995，333(24):1581
7 The NINDS t-PA Stroke Study Group.Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA theapy for ischemic stroke.Stroke，1997，28:2109
8 The European Cooperative Acute Stroke Study.Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke.JAMA，1995，274(13):107
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9 Sasaki O, Takeuchi S, Koiek T et al.Fibrinolytic therapy for acute embolyc stroke:intravenous, intracarotid, and intraarterial local approaches. Neurosurgy，1995，36(2):246
10 Tsai FY,Berberian B,Matovich V et al.Percutaneous transluminal angioplasty adjunct to thrombolsis for avute middle cerbral artery rethrombosis.AJNR，1994， 15:1823
11 Wardlaw JM,Wardlaw CP,Counsell C.Systematic review of evidence on thrombolytic therapy for acute ischemic stroke.Lancet，1997，350:607
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12 Larrue V,von Kummer R,del Loppo G et al.Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke:Potentiel contributing factors in the European Cooperative Acute Stroke Study.Stroke，1997，28(5):957
13 Infeld B,Davis SM,Donnan GA et al.Streptokinase increace Luxury Perfusion after stroke.Stroke，1996，27(9):1524
14 李舜伟，粟秀初.第16届国际神经病学会议简介.中华神经科杂志，1998，31(4)：250
(1998-04-22 收稿), http://www.100md.com
单位：任传成 范华燕(郧阳医学院附属太和医院 神经内科 ；涂汉军 脑外科 十堰 442000)
关键词：
郧阳医学院学报/990132
脑梗塞是一种高发病率、高致残率的疾病，由于大多数脑梗塞是血栓堵塞脑动脉所致，因而理想的方法似乎是早期再通闭塞的血管，在缺血脑组织出现坏死之前给其及时供血，正因如此，溶栓治疗脑梗塞一直引起人们强烈的兴趣和广泛的关注。
1 历史沿革
脑梗塞的溶栓治疗始于1985年，迄今文献报导3000余例，大致可分为三个阶段：探索期、否定期和发展期。
50年代开始的溶栓治疗探索，因其治疗效果无显著的提高，并发脑出血的机会增加、死亡率增加而受到非议，70年代研究一度中断。复习以往的文献发现，过去溶栓的时间太晚，常常超过6 h，而且方法学上也存在着严重的缺陷，许多研究将脑出血和大面积脑梗塞也纳入了溶栓治疗，影响了临床效果。80年代以来，由于：(1)神经影像学的发展；(2)新一代溶栓药物的研制；(3)溶栓治疗心肌梗塞的可观效果的鼓舞等原因，脑梗塞溶栓治疗的研究又受到了重视，国内外都进行了有益的探索。但到目前为止，仍有许多问题有待解决：何时给药、给何药、用多大剂量、何种途径给药、禁忌证和适应症如何等均未取得一致意见，仍需大量艰辛的工作。
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2 溶栓药物
目前有三代，第一代为链激酶(SK)、尿激酶(UK)；第二代有组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(SCU-PA)、乙酰纤溶酶原一链激酶复合物(APSAC)；第三代正在开发中，试图用基因工程技术改良天然溶栓药物的结构，目前已通过Ⅱ期临床试验。
2.1 SK溶栓研究
有关SK的溶栓研究均采用静脉法，其用量为150万U，在1 h内用完。先前的报道提示SK能增加闭塞血管的再通率，但近期几项大规模研究未能得出肯定结论。澳大利亚SK试验研究小组(ASK)[1]对340例发病4 h以内的随机双盲研究显示，3 h内溶栓的70例病人疗效优于3 h后溶栓者，但同安慰剂组间无显著性差异，SK组颅内血肿发生率13.2%，安慰剂组3%(P<0.01)，SK组3个月死亡率及致残率高于安慰剂组。多中心急性脑梗塞试验意大利组(MAST-1)[2]、欧洲组(MAST-E)[3]分别选取622例和310例进行治疗，部分病人合用肝素或阿斯匹林，结果显示治疗组较对照组症状无明显改善，而脑出血的发生率及死亡率却远高于对照组，以上结果提示链激酶不宜用于急性脑梗塞的治疗。
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2.2 UK的溶栓治疗
UK的溶栓研究有静脉滴注和局部动脉内灌注等方法。Lee等[4]用UK对20例颈内动脉系脑梗塞做局部溶栓，即刻再通率为45%，大脑中动脉分支闭塞7/10例再通，颈内动脉远段或，M1段2/10例再通，CT检查颅内血肿4例，点状出血5例。Urbach等[5]用UK局部溶栓治疗颈内动脉分叉处闭塞12例，结果8例存活，4例生活自理，颅内血肿1例，大部分再通情况与临床后果相平行。以上资料显示，UK溶栓尤其是局部选择性溶栓对病人可能有利。
2.3 t-PA或rt-PA溶栓研究
t-PA溶栓的研究多采用静脉法，一些小样本研究表明，及早使用t-PA可使多数闭塞血管获得再通，早期血流的恢复使缺损的神经功能在24 h即可有明显改善。近来美国国立神经病与卒中研究院(NINDS)的rt-PA大宗临床试验表明， rt-PA有确切的效果，其选入对象为发病3 h以内患者，共计624例， rt-PA剂量为0.9 mg/kg，双盲对照，结果3 h rt-PA治疗组极轻或无致残率比安慰剂组高30%以上，36 h颅内出血发生率 rt-PA组6.4%，安慰剂组0.6%(P<0.001)[6]；3个月时死亡率rt-PA组17%，安慰剂组21%(P=0.30)，对其中有严重神经功能缺损及有早期CT恶性征象病例进行分析，rt-PA治疗3个月临床后果也优于安慰剂组，其组间严重致残率及致死率相同[7]。欧洲急性脑卒中联合研究(ECASS)小组入选发病6 h内并排除大面积脑梗塞及严重脑水肿的病例620例，结果30 d时rt-PA组死亡率略高于安慰剂组，出血发生率也高，仅远期致残率较低[8]。
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3 治疗途径
3.1 静脉内滴注法
早期溶栓治疗均采用静脉滴注法，由于SK和UK为非选择性溶栓药物，能耗竭全身纤维蛋白原，造成全身抗凝、溶栓状态，用量较大时易发生出血并发症。近年来对新一代选择性纤维蛋白溶栓剂t-PA进行了临床试验，结果表明t-PA静滴治疗急性心肌梗塞和缺血性中风有较好的临床效果，但NINDS的研究仍显示其有较高的出血率[7]。
3.2 选择性动脉内溶栓治疗
这是随介入神经放射技术的发展而逐渐开展的。先经股动脉或颈动脉穿刺，插管到闭塞血管起始部或闭塞点近侧，甚至直接插入血栓中，局部灌注溶栓药物，重复造影，一旦血流再通，灌注即行停止。
比较静脉内滴注法与动脉内选择性溶栓治疗的优缺点，前者方便易行，诊断明确后能立即实施治疗，但用药量大，副作用相对较多；后者用药量少，可直接见到血栓溶解，便于掌握治疗剂量，但操作复杂，可能费时延误治疗时机，而且需要专门的设备及熟练的操作人员。Sasaki等[9]比较了局部动脉溶栓治疗和颈内动脉灌注溶栓及静脉溶栓的治疗效果，认为前者优于后二者。Tsai等[10]认为，动脉内注射rt-PA使阻塞血栓机械性破裂，血管再通，适用于大脑中动脉主干及基底动脉阻塞，静脉使用rt-PA则适用于颅内动脉周围支阻塞。
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4 并发症
4.1 出血转化(Hemorrhagic transformation，TH)
几乎所有的临床试验，不管是静脉或局部动脉内溶栓，也不论是何种溶栓剂，都使脑梗塞HT的机会增加。据Wardlaw等[11]统计，早期症状性或致命性颅内出血发生率达6%(214/3435)。颅内出血是溶栓最危险的并发症，死亡率达50%，通常分为脑实质血肿和出血性梗塞，从Lee等[4]的报道看，UK用量过大是引起出血增加的原因之一。ECASS[12]用逻辑回归分析6 h以内rt-PA治疗后发生HT的危险因素，提示年龄过大和rt-PA剂量过大是引起脑实质血肿的主要因素，而早期神经受损严重和CT有早期改变者更易发生出血性梗塞。NINDS[1]分析指出用t-PA治疗若在3 h内进行，出血转化的危险性就降低。总之，年龄大、高血压、药物剂量过大、早期神经受损严重、CT早期即有低密度改变及溶栓开始过晚是溶栓出血转化率升高的重要因素。
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4.2 再灌注损伤
闭塞的血管经溶栓治疗再通后，在短时间内其神经损害会有所加重，形成脑缺血的再灌注，自由基代谢异常是这种损害的重要原因。ASK[13]用SPECT观测了SK对MCAO自然再灌注的影响，SK组(15例)治疗后非营养性过度灌注率显著高于安慰剂组(9例，P=0.004)，过度灌注造成再灌注损伤使神经功能损伤加重，并同不良的临床后果显著相关(P=0.02)，这对3 h后溶栓的病人尤为明显。溶栓开始越晚，再灌注损伤越严重。
4.3 脑血管的再闭塞
使用t-PA后有此并发症者一般发生于停药后，机理目前尚不清楚，可能与t-PA的半衰期短有关。溶栓后是否运用抗凝剂以防止此并发症目前尚无一致意见。
溶栓治疗研究方兴未艾，目前认为溶栓治疗加上脑保护剂是急性缺血性卒中的最佳治疗方案[11]，但脑梗塞的溶栓还有许多亟待解决的问题，需要更大的标本和更深入的资料对其合理运用的有效性和安全性进行综合评估。
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参考文献
1 Donnan GA, Davis SM, Chambers BR et al.Streptokinase for acute ischemic stroke with relationship to time of administration:Austration Streptokinase(ASK)Trial Study Group.JAMA，1996，276(12):961
2 The Multicenter Acute Stroke Trial-Italy(MAST-I)Group.Randomised controlledtrial of streptokinase, aspirin and combination of both in treatment of acute ischemic stroke.Lancet，1995，346(8989):1509
, http://www.100md.com 3 The Multicenter Acute Stroke Trial-Europe Study Group.Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke.N Engl J Med，1996，335(3):145
4 Lee BI,Lee BC,Park SC et al.Intra-carotid thrombolytic therapy in acute ischemic stroke of carotid arterial territory.Yonsei Med J，1994，35(1):49
5 Urbach H,Ries F,Ostertun B et al. Local intra-arterial fibrinolysis in thromboembolic "T" occlusions of the interal carotid artery. Neuroradiology，1997，39(2):105
, 百拇医药
6 NINDS t-PA Stroke Study Group.Tissue Plasminogen activator for acute ischemic stroke.N Engl Med，1995，333(24):1581
7 The NINDS t-PA Stroke Study Group.Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA theapy for ischemic stroke.Stroke，1997，28:2109
8 The European Cooperative Acute Stroke Study.Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke.JAMA，1995，274(13):107
, http://www.100md.com
9 Sasaki O, Takeuchi S, Koiek T et al.Fibrinolytic therapy for acute embolyc stroke:intravenous, intracarotid, and intraarterial local approaches. Neurosurgy，1995，36(2):246
10 Tsai FY,Berberian B,Matovich V et al.Percutaneous transluminal angioplasty adjunct to thrombolsis for avute middle cerbral artery rethrombosis.AJNR，1994， 15:1823
11 Wardlaw JM,Wardlaw CP,Counsell C.Systematic review of evidence on thrombolytic therapy for acute ischemic stroke.Lancet，1997，350:607
, 百拇医药
12 Larrue V,von Kummer R,del Loppo G et al.Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke:Potentiel contributing factors in the European Cooperative Acute Stroke Study.Stroke，1997，28(5):957
13 Infeld B,Davis SM,Donnan GA et al.Streptokinase increace Luxury Perfusion after stroke.Stroke，1996，27(9):1524
14 李舜伟，粟秀初.第16届国际神经病学会议简介.中华神经科杂志，1998，31(4)：250
(1998-04-22 收稿), http://www.100md.com