消炎痛对急性脑外伤家兔大脑中动脉血流速度的影响
作者：谭占国 冯祖荫
单位：谭占国(山东济宁医学院附属医院神经外科 济宁 272129)；冯祖荫(河南医科大学第一附属医院神经外科 郑州 450052)
关键词：脑外伤；消炎痛；经颅多谱勒超声；颅内压；兔
河南医科大学学报990231 摘要 目的：探讨消炎痛对家兔急性脑外伤后早期脑血流速度的影响，评价消炎痛在脑外伤治疗中对颅内压的作用。方法：采用自由落体打击法建立家兔急性颅脑损伤模型，并于致伤后10min开始经静脉推注消炎痛4mg*kg-1。应用经颅多谱勒超声，监测其对大脑中动脉血流速度的影响；同时用颅内压监护仪观察其对脑外伤后颅内压的影响。结果：消炎痛可使脑外伤后心缩期脑血流速度显著降低(P<0.01)，而对舒张末期脑血流速度影响不大(P>0.05)。随着脑血流速度的降低，颅内压升高的速度及幅度也显著低于对照组(P<0.01)。结论：消炎痛可在不影响正常脑循环的基础上，降低脑血流速度，减少脑血流量，防止脑血流过度灌注，从而有效地控制颅内压的过度升高。
, http://www.100md.com
中图分类号 R65.11；R683.5
Influence of indomethacin on cerebral blood flow velocity of rabbits with acute brain injury
Tan Zhanguo1),Feng Zuyin2)
1) Department of Neurosurgery,the Affiliated Hospital,Jining Medical College,Shandong Province,Jining 272129 2)Department of Neurosurgery,the First Affiliated Hospital,Henan Medical University,Zhengzhou 450052
, http://www.100md.com
Abstract Aim：To investigate the early influence of indomethacin (IM) on cerebral blood flow velocity(CBV) after acute experimental brain iniury,and to evaluate the effects of IM on acute brain injury.Methods:The rabbit model with a number of features of clossed brain injury was established with direct hit.On the basis of this model,IM was injected through the vein (4mg/kg) 10 minites after brain injury,the effects of IM in brain in jury were observed by the combination of CBV of middle cerebaal artery (MCA) with transcranial Dopple(TCD) and intracranial pressure (ICP) monitoring.Results:IM could singnificantly decrease the systolic velocity of MCA,whereas the diastolic velocity remained at a relatively stable status.At the same time,the speed and range of ICP rising in brain-injured animals were significantly lower than those in the control animals.Conclusion:IM could effectively control ICP rising after brain injury through its influence on CBV, nevertheless,it might not influence the cerebral blood supply.
, http://www.100md.com
Key words transcranial Doppler；brain injury；indomethacin；intracranial pressure；rabbit
关于脑外伤后脑血流的变化，学者们的看法颇不一致[1]。研究发现脑充血远较脑缺血多见，尤其是青年患者[2，3]。消炎痛(IM)是一种临床上广泛应用的解热镇痛药，近来随着对其新药理作用的逐步认识，扩大了该药的临床应用范围。特别是IM对脑血管功能状态影响的研究取得了重大进展[4]。作者应用经颅多谱勒超声(TCD)测定脑血流速度(vCB)，结合颅内压(pIC)监护，观察了IM对家兔脑外伤后vCB和pIC的影响，以期为临床应用提供依据。
1 材料与方法
1.1 实验动物与分组 健康成年白色家兔20只，雌雄不限。体重1.5～2.5kg，平均为2.0kg。将动物随机分为治疗组10只和对照组10只。
, http://www.100md.com
1.2 动物模型的制备 参照王国良及Feeney等鼠猫颅脑创伤模具[5，6]，自行制造兔颅脑创伤自由落体打击器。重0.6kg的砝码自距颅骨60cm高处呈自由落体运动下落，通过致伤座垫将重力传至左侧顶骨，造成局部颅骨凹陷性骨折及其下面的脑组织挫伤。
1.3 麻醉及手术方法 用30g/L戊巴比妥钠溶液，经耳缘静脉注射，剂量为30mg/kg。实验过程中，每2h向腹腔内注入50g/L葡萄糖氯化钠，8ml/kg，以维持其生理需要量。动物俯卧位固定于手术台上，头额顶部剃毛，切开头皮，于右顶部钻孔，开一直径约0.8cm类圆形骨窗，用以放置颅内压监测传感器和用于TCD探测。
1.4 仪器及使用方法
1.4.1 颅内压监护：美国Ladd公司生产的M1000型压力监护仪，将Ladd1004型光纤压力传感器探头通过骨窗，置于颅骨内板与硬脑膜之间，测量并记录压力值。
, 百拇医药
1.4.2 vCB测定：参照杨波等[7]的方法，用英国Dopeek公司9025型彩色TCD仪，选用4MHz脉冲探头，超声功率5W/m2，取样容积深度变换1mm，取样深度2.0cm以内。调整方向，直至获得最佳的多普勒信号为准，测量并打印记录，观察指标为收缩期脑血流速度(vs)和舒张期脑血流速度(vd)。
1.5 药物及给药方法 IM针剂由武汉市四院药剂科提供。治疗组于伤后10min开始，以4mg/kgIM针剂由耳缘静脉注入，以后每h3mg/kg维持有效血药浓度。对照组于伤后相同时间同样方法注入等量的生理盐水。
2 结果
2.1 IM对颅脑损伤动物vCB的影响 见表1、2。
表1 IM对颅脑损伤动物vs的影响
, 百拇医药
cm.s-1 组别
n
伤前
伤 后
5min
15min
30min
60min
120min
180min
240min
治疗组
, 百拇医药
10
52.59±5.38
49.25±4.26
48.18±4.14
46.20±4.53
40.73±2.29
38.27±1.51
38.07±1.45
38.05±1.40
对照组
10
53.19±5.53
, http://www.100md.com
51.39±4.97△
51.27±4.80△
50.15±3.79△
49.55±4.39△
49.36±4.22△
48.08±3.29△
48.04±3.23△
*与对照组比较P<0.05；△与伤前比较P<0.05表2 IM对颅脑损伤动物vd的影响
cm.s-1 组别
, 百拇医药
n
伤前
伤 后
5min
15min
30min
60min
120min
180min
240min
治疗组
10
34.0±3.92
, http://www.100md.com
32.23±3.29
31.84±2.88
31.85±3.36
30.22±2.44
28.83±2.01
28.85±1.99
28.85±1.94
对照组
10
34.79±3.75
32.82±3.23△
, 百拇医药 32.62±3.14△
30.81±2.52△
28.20±3.31△
27.34±2.65△
25.31±1.62△
25.24±1.59△
*与对照组比较P<0.05；△与伤前比较P<0.05
2.2 IM对颅脑损伤动物pIC的影响 见表3。
表3 IM对颅脑损伤动物pIC的影响
, 百拇医药
kPa 组别
n
伤前
伤 后
5min
15min
30min
60min
120min
180min
240min
治疗组
10
, http://www.100md.com
1.46±0.28
2.83±0.36
3.10±0.56
2.93±0.46
2.82±0.28
2.79±0.28
2.85±0.24
2.85±0.25
对照组
10
1.44±0.30
2.95±0.39△
, http://www.100md.com
3.41±0.40△
3.47±0.39△
4.04±0.54△
4.15±0.67△
4.45±0.62△
4.55±0.75△
*与对照组比较P<0.05；△与对照组比较P<0.05
3 讨论
动物实验与临床观察均发现，脑外伤后脑的小动脉从形态到机能均有不同程度的损害，脑血流自动调节机能紊乱，脑微动脉麻痹扩张，脑组织充血肿胀，pIC急剧增高[8，9]，从而加重脑继发性损害，临床预后不佳。治疗的关键在于针对pIC升高的原因，采取相应的措施，控制pIC的继续升高。IM能使脑的小动脉收缩，脑血流量减少，可能与下述2点有关[12，13]：①前列腺素类及其进一步代谢产物可使脑的小动脉处于持续的扩张状态，从而使其对各种缩血管因素如低碳酸血症等的反应性降低乃至丧失。IM作为磷脂酶A2及环氧化酶的强效抑制剂，可抑制脑外伤后脑组织释放花生四烯酸及活化的花生四烯酸进一步代谢，从而使花生四烯酸代谢产物(各种形式的前列腺素类物质)减少，使脑小动脉的形态和机能恢复到较为正常的状态。②IM可抑制平滑肌细胞中的环磷酸腺苷依赖性蛋白的激活，使血管平滑肌细胞失去对各种缩血管因素反应的敏感性。而当环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶受到抑制时，必将使血管平滑肌对各种缩血管因素的反应性增强，消除脑挫伤区及其周围脑的小动脉麻痹扩张状态，脑血流自动调节机能得到一定程度的恢复。
, 百拇医药
本研究发现，脑外伤后由于pIC升高，可使vCB降低，以vd为显著。IM可使vCB进一步减低，并且以vs的减低为主，vd则保持相对稳定，或仅有轻度减低。从而使pIC频谱形态较对照组更接近于正常。由于脑血流量与vCB呈显著的正相关，pIC升高时这种相关关系依然存在[7]，故vCB减低可能是脑血流量减少的TCD表现[10]。又因为正常脑循环血量的80%来自心脏舒张期[11]，vd的相对恒定保证了正常脑组织的生理循环血量。因而认为IM在使脑血流量减少，阻止脑充血与脑水肿的形成与发展，缓解pIC升高之同时，无明显加重脑外伤后脑缺血的危险，对正常的脑循环影响亦不大。本研究还发现，2组动物致脑外伤后，pIC急剧升高。治疗组动物给予IM治疗后，pIC升高的速度明显较慢，上升幅度也小。对照组动物则随着伤后时间的延续，pIC递增。综合上述结果，可见IM可使脑外伤后动物vCB降低，脑血流量减少，从而阻止脑充血和脑水肿的形成和发展，最终使pIC升高的程度降低，升高的速度也较慢。
, 百拇医药
当然，IM用于脑外伤的治疗仍存在许多问题，如其对脑外伤后氧自由基反应及脑血管二氧化碳反应性的影响等尚不清楚，有待进一步探索。
参考文献
[1] Miller JD. Head injury and brain ischemia implication for therapy. Br J Anaesth,1985,57:120
[2] Muizelaar JP,Marmarou A,Desalles AAF,et al. Cerebral blood flow and metabolism in severely head-injured childern part I: Relationship with GCS score,outcome,ICP,and PVI. J Neurosurg,1989,71:63
, http://www.100md.com [3] Jaggi JI,Obrist WD,Gennarelli TA,et al. Relationship of early cerebral blood flow and metabolism to outcome in acute head injury. J Neurosurg,1990,72:176
[4] Ellis EF,Wright KF,Wei EP,et al. Clyclooxygenase products of arachidonic acid metabolism in cat cerebral cortex after experimental concussive brain injury. J Neurochem,1981,37(4):892
[5] 王国良，朱诚.猫急性实验性颅脑损伤模型的建立.解放军医学杂志，1991，6(2)：127
[6] Feeney DM,Boyeson MG,Linn RT,et al. Responses to cortical injury: I. Methodology and local effects of contusion in the rat.Brain Res,1981,211:67
, 百拇医药
[7] 杨波，冯祖荫.高颅压后脑中动脉血流速度对自由基和病理形态的影响.中国神经精神疾病杂志，1992，18(6)：321
[8] Muizelaar JP,Ward JD,Marmarou A,et al. Cerebral blood flow and metabolism in severely head-injured children Part Ⅱ: Autoregulation. J Neurosurg,1989,71:72
[9] 韩哲生，曹美鸿，虞佩兰主编.颅内压与颅内压增高.兰州：甘肃科学技术出版社，1993.307
[10] Brazo P,Doczi T,Csete K. Measurements of regional cerebral blood flow and blood flow velocity in experimental intracranial hypertension. Neurosurg,1991,28(6):821
, 百拇医药
[11] 顾正中主编.脑循环与临床.上海：上海科学技术出版社，1993.
[12] Conti MA,Adelstein RS. Phosphorylation by cyclic adenosime 3′: 5′-monophosphate-dependent protein kinase. Fed Proc,1980,39:1569
[13] Kantor HS,Hamptom M. Indomethacin in subminromolar concentration inhibits cyclic Amp-dependent protein kinase. Nature,1978,276:841, http://www.100md.com
单位：谭占国(山东济宁医学院附属医院神经外科 济宁 272129)；冯祖荫(河南医科大学第一附属医院神经外科 郑州 450052)
关键词：脑外伤；消炎痛；经颅多谱勒超声；颅内压；兔
河南医科大学学报990231 摘要 目的：探讨消炎痛对家兔急性脑外伤后早期脑血流速度的影响，评价消炎痛在脑外伤治疗中对颅内压的作用。方法：采用自由落体打击法建立家兔急性颅脑损伤模型，并于致伤后10min开始经静脉推注消炎痛4mg*kg-1。应用经颅多谱勒超声，监测其对大脑中动脉血流速度的影响；同时用颅内压监护仪观察其对脑外伤后颅内压的影响。结果：消炎痛可使脑外伤后心缩期脑血流速度显著降低(P<0.01)，而对舒张末期脑血流速度影响不大(P>0.05)。随着脑血流速度的降低，颅内压升高的速度及幅度也显著低于对照组(P<0.01)。结论：消炎痛可在不影响正常脑循环的基础上，降低脑血流速度，减少脑血流量，防止脑血流过度灌注，从而有效地控制颅内压的过度升高。
, http://www.100md.com
中图分类号 R65.11；R683.5
Influence of indomethacin on cerebral blood flow velocity of rabbits with acute brain injury
Tan Zhanguo1),Feng Zuyin2)
1) Department of Neurosurgery,the Affiliated Hospital,Jining Medical College,Shandong Province,Jining 272129 2)Department of Neurosurgery,the First Affiliated Hospital,Henan Medical University,Zhengzhou 450052
, http://www.100md.com
Abstract Aim：To investigate the early influence of indomethacin (IM) on cerebral blood flow velocity(CBV) after acute experimental brain iniury,and to evaluate the effects of IM on acute brain injury.Methods:The rabbit model with a number of features of clossed brain injury was established with direct hit.On the basis of this model,IM was injected through the vein (4mg/kg) 10 minites after brain injury,the effects of IM in brain in jury were observed by the combination of CBV of middle cerebaal artery (MCA) with transcranial Dopple(TCD) and intracranial pressure (ICP) monitoring.Results:IM could singnificantly decrease the systolic velocity of MCA,whereas the diastolic velocity remained at a relatively stable status.At the same time,the speed and range of ICP rising in brain-injured animals were significantly lower than those in the control animals.Conclusion:IM could effectively control ICP rising after brain injury through its influence on CBV, nevertheless,it might not influence the cerebral blood supply.
, http://www.100md.com
Key words transcranial Doppler；brain injury；indomethacin；intracranial pressure；rabbit
关于脑外伤后脑血流的变化，学者们的看法颇不一致[1]。研究发现脑充血远较脑缺血多见，尤其是青年患者[2，3]。消炎痛(IM)是一种临床上广泛应用的解热镇痛药，近来随着对其新药理作用的逐步认识，扩大了该药的临床应用范围。特别是IM对脑血管功能状态影响的研究取得了重大进展[4]。作者应用经颅多谱勒超声(TCD)测定脑血流速度(vCB)，结合颅内压(pIC)监护，观察了IM对家兔脑外伤后vCB和pIC的影响，以期为临床应用提供依据。
1 材料与方法
1.1 实验动物与分组 健康成年白色家兔20只，雌雄不限。体重1.5～2.5kg，平均为2.0kg。将动物随机分为治疗组10只和对照组10只。
, http://www.100md.com
1.2 动物模型的制备 参照王国良及Feeney等鼠猫颅脑创伤模具[5，6]，自行制造兔颅脑创伤自由落体打击器。重0.6kg的砝码自距颅骨60cm高处呈自由落体运动下落，通过致伤座垫将重力传至左侧顶骨，造成局部颅骨凹陷性骨折及其下面的脑组织挫伤。
1.3 麻醉及手术方法 用30g/L戊巴比妥钠溶液，经耳缘静脉注射，剂量为30mg/kg。实验过程中，每2h向腹腔内注入50g/L葡萄糖氯化钠，8ml/kg，以维持其生理需要量。动物俯卧位固定于手术台上，头额顶部剃毛，切开头皮，于右顶部钻孔，开一直径约0.8cm类圆形骨窗，用以放置颅内压监测传感器和用于TCD探测。
1.4 仪器及使用方法
1.4.1 颅内压监护：美国Ladd公司生产的M1000型压力监护仪，将Ladd1004型光纤压力传感器探头通过骨窗，置于颅骨内板与硬脑膜之间，测量并记录压力值。
, 百拇医药
1.4.2 vCB测定：参照杨波等[7]的方法，用英国Dopeek公司9025型彩色TCD仪，选用4MHz脉冲探头，超声功率5W/m2，取样容积深度变换1mm，取样深度2.0cm以内。调整方向，直至获得最佳的多普勒信号为准，测量并打印记录，观察指标为收缩期脑血流速度(vs)和舒张期脑血流速度(vd)。
1.5 药物及给药方法 IM针剂由武汉市四院药剂科提供。治疗组于伤后10min开始，以4mg/kgIM针剂由耳缘静脉注入，以后每h3mg/kg维持有效血药浓度。对照组于伤后相同时间同样方法注入等量的生理盐水。
2 结果
2.1 IM对颅脑损伤动物vCB的影响 见表1、2。
表1 IM对颅脑损伤动物vs的影响
, 百拇医药
cm.s-1 组别
n
伤前
伤 后
5min
15min
30min
60min
120min
180min
240min
治疗组
, 百拇医药
10
52.59±5.38
49.25±4.26
48.18±4.14
46.20±4.53
40.73±2.29
38.27±1.51
38.07±1.45
38.05±1.40
对照组
10
53.19±5.53
, http://www.100md.com
51.39±4.97△
51.27±4.80△
50.15±3.79△
49.55±4.39△
49.36±4.22△
48.08±3.29△
48.04±3.23△
*与对照组比较P<0.05；△与伤前比较P<0.05表2 IM对颅脑损伤动物vd的影响
cm.s-1 组别
, 百拇医药
n
伤前
伤 后
5min
15min
30min
60min
120min
180min
240min
治疗组
10
34.0±3.92
, http://www.100md.com
32.23±3.29
31.84±2.88
31.85±3.36
30.22±2.44
28.83±2.01
28.85±1.99
28.85±1.94
对照组
10
34.79±3.75
32.82±3.23△
, 百拇医药 32.62±3.14△
30.81±2.52△
28.20±3.31△
27.34±2.65△
25.31±1.62△
25.24±1.59△
*与对照组比较P<0.05；△与伤前比较P<0.05
2.2 IM对颅脑损伤动物pIC的影响 见表3。
表3 IM对颅脑损伤动物pIC的影响
, 百拇医药
kPa 组别
n
伤前
伤 后
5min
15min
30min
60min
120min
180min
240min
治疗组
10
, http://www.100md.com
1.46±0.28
2.83±0.36
3.10±0.56
2.93±0.46
2.82±0.28
2.79±0.28
2.85±0.24
2.85±0.25
对照组
10
1.44±0.30
2.95±0.39△
, http://www.100md.com
3.41±0.40△
3.47±0.39△
4.04±0.54△
4.15±0.67△
4.45±0.62△
4.55±0.75△
*与对照组比较P<0.05；△与对照组比较P<0.05
3 讨论
动物实验与临床观察均发现，脑外伤后脑的小动脉从形态到机能均有不同程度的损害，脑血流自动调节机能紊乱，脑微动脉麻痹扩张，脑组织充血肿胀，pIC急剧增高[8，9]，从而加重脑继发性损害，临床预后不佳。治疗的关键在于针对pIC升高的原因，采取相应的措施，控制pIC的继续升高。IM能使脑的小动脉收缩，脑血流量减少，可能与下述2点有关[12，13]：①前列腺素类及其进一步代谢产物可使脑的小动脉处于持续的扩张状态，从而使其对各种缩血管因素如低碳酸血症等的反应性降低乃至丧失。IM作为磷脂酶A2及环氧化酶的强效抑制剂，可抑制脑外伤后脑组织释放花生四烯酸及活化的花生四烯酸进一步代谢，从而使花生四烯酸代谢产物(各种形式的前列腺素类物质)减少，使脑小动脉的形态和机能恢复到较为正常的状态。②IM可抑制平滑肌细胞中的环磷酸腺苷依赖性蛋白的激活，使血管平滑肌细胞失去对各种缩血管因素反应的敏感性。而当环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶受到抑制时，必将使血管平滑肌对各种缩血管因素的反应性增强，消除脑挫伤区及其周围脑的小动脉麻痹扩张状态，脑血流自动调节机能得到一定程度的恢复。
, 百拇医药
本研究发现，脑外伤后由于pIC升高，可使vCB降低，以vd为显著。IM可使vCB进一步减低，并且以vs的减低为主，vd则保持相对稳定，或仅有轻度减低。从而使pIC频谱形态较对照组更接近于正常。由于脑血流量与vCB呈显著的正相关，pIC升高时这种相关关系依然存在[7]，故vCB减低可能是脑血流量减少的TCD表现[10]。又因为正常脑循环血量的80%来自心脏舒张期[11]，vd的相对恒定保证了正常脑组织的生理循环血量。因而认为IM在使脑血流量减少，阻止脑充血与脑水肿的形成与发展，缓解pIC升高之同时，无明显加重脑外伤后脑缺血的危险，对正常的脑循环影响亦不大。本研究还发现，2组动物致脑外伤后，pIC急剧升高。治疗组动物给予IM治疗后，pIC升高的速度明显较慢，上升幅度也小。对照组动物则随着伤后时间的延续，pIC递增。综合上述结果，可见IM可使脑外伤后动物vCB降低，脑血流量减少，从而阻止脑充血和脑水肿的形成和发展，最终使pIC升高的程度降低，升高的速度也较慢。
, 百拇医药
当然，IM用于脑外伤的治疗仍存在许多问题，如其对脑外伤后氧自由基反应及脑血管二氧化碳反应性的影响等尚不清楚，有待进一步探索。
参考文献
[1] Miller JD. Head injury and brain ischemia implication for therapy. Br J Anaesth,1985,57:120
[2] Muizelaar JP,Marmarou A,Desalles AAF,et al. Cerebral blood flow and metabolism in severely head-injured childern part I: Relationship with GCS score,outcome,ICP,and PVI. J Neurosurg,1989,71:63
, http://www.100md.com [3] Jaggi JI,Obrist WD,Gennarelli TA,et al. Relationship of early cerebral blood flow and metabolism to outcome in acute head injury. J Neurosurg,1990,72:176
[4] Ellis EF,Wright KF,Wei EP,et al. Clyclooxygenase products of arachidonic acid metabolism in cat cerebral cortex after experimental concussive brain injury. J Neurochem,1981,37(4):892
[5] 王国良，朱诚.猫急性实验性颅脑损伤模型的建立.解放军医学杂志，1991，6(2)：127
[6] Feeney DM,Boyeson MG,Linn RT,et al. Responses to cortical injury: I. Methodology and local effects of contusion in the rat.Brain Res,1981,211:67
, 百拇医药
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[9] 韩哲生，曹美鸿，虞佩兰主编.颅内压与颅内压增高.兰州：甘肃科学技术出版社，1993.307
[10] Brazo P,Doczi T,Csete K. Measurements of regional cerebral blood flow and blood flow velocity in experimental intracranial hypertension. Neurosurg,1991,28(6):821
, 百拇医药
[11] 顾正中主编.脑循环与临床.上海：上海科学技术出版社，1993.
[12] Conti MA,Adelstein RS. Phosphorylation by cyclic adenosime 3′: 5′-monophosphate-dependent protein kinase. Fed Proc,1980,39:1569
[13] Kantor HS,Hamptom M. Indomethacin in subminromolar concentration inhibits cyclic Amp-dependent protein kinase. Nature,1978,276:841, http://www.100md.com