特必萘芬治疗慢性皮肤癣菌病的临床研究
作者：张文娟 佟春光 马映宇 刘彦梅
单位：北京医科大学人民医院皮肤科，北京 100044
关键词：抗真菌药；治疗应用；癣；药物疗法；特必萘芬☆；真菌；超微结构
北京医科大学学报990521 摘 要 目的：评价特必萘芬(疗霉舒)治疗慢性皮肤癣菌病的疗效。方法：采用特必萘芬治疗慢性皮肤癣菌病患者60例。特必萘芬0.25，每日1次，共用7 d，然后用特必萘芬0.25，隔日1次，连服11～15周。采用扫描电镜观察特必萘芬在甲内对真菌形态的影响。结果：痊愈51例(51/60)；显效8例(8/60)；无效1例(1/60)。半年后复发2例(2/60)。服特必萘芬1周后病甲中的真菌可见菌丝断裂，胞壁破坏。1个月后见凝固、坏死。结论:特必萘芬治疗慢性皮肤癣菌病疗效好。
中国图书资料分类法分类号 R756.3
, 百拇医药
The study of treatment and experiment of chronic dermatophytosis with terbinafine
ZHANG Wen-Juan, TONG Chun-Guang, Ma Ying-Yu, Liu Yan-Mei
(Derpartment of Dermatology, People's Hospital ,Beijing Medical University, Beijing 100044)
MeSH Antifungal agents/ther use Tinea/drug ther Terbinafine☆ Fungi/ultrastruct
ABSTRACT Objetive: To evaluate the response of terbinafine (LamisilR) to chronic dermatophytosis. Methods: 60 patients with chronic dermatophytosis were administrated with terbinafine. Terbinafine 0.25 qod for 7 days, then 0.25 qd for 11-15 weeks. Fungal morphology in the nail of onychomycosis with SEM was observed after administration with terbinafine.Results: 51 patients (51/60) were cured; 8 patients had response (8/60); One patient had no response (1/60). 2 patients relapsed (2/60)after 6 months. There were broken hyphae and destruction of cells after 1 week, coagulation and necrosis after 1 month. Conclusion:Terbinafine is very effective for treatment of chronic dermatophytosis.
, 百拇医药
(J Beijing Med Univ, 1999,31:458-460)
慢性皮肤癣菌病主要是由红色毛癣菌感染易感宿主所致的一种浅部真菌感染。其致病菌除红色毛癣菌外，偶见须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌或其它皮肤癣菌。临床上以角化脱屑性手足癣及远端甲下真菌病(distal subungual onychomycosis, DSO)为主要特征，间或伴有体、股癣[1，2]。病情发展缓慢，顽固难愈，可持续终生。在中、老年人，由于患病时间久，易出现掌跖角化过度、皲裂，使生活质量受到严重影响。该病治疗十分棘手。本文研究了特必萘芬对该病的治疗效果，现报告如下。
1 临床研究
1.1 临床资料
慢性皮肤癣菌病患者60例，男32例，女28例，年龄26～75岁，平均42岁。病期1～40年，平均12±11年。所有患者均患有DSO，同时伴有足癣和/或手、体、股癣。其中指DSO伴体癣、足癣者3例，指DSO伴手癣者2例，指DSO伴手癣、足癣者2例；趾DSO伴股癣、足癣者8例，趾DSO伴手癣、足癣者24例，趾DSO伴足癣者21例。手足癣均以角化、脱屑为主要体征。皮损直接镜检或改良KONCPA法[3]检查均为阳性。真菌培养均为红色毛癣菌。其中2例合并曲霉感染，3例合并念珠菌，1例合并短帚霉，1例合并青霉。改良甲病理法[4]检查DSO均可见细长分枝分隔菌丝或关节孢子链；伴曲霉、青霉、短帚霉感染者可见不规则菌丝，排列紊乱；伴念珠菌感染者可见群集圆形或椭圆形细胞或芽生孢子。所有患者均有足癣和/或手癣、甲癣家族史。这些患者受试前1年未曾系统应用过抗真菌药物，前半年未曾外用过抗真菌药。无肝、肾功能严重损害。
, http://www.100md.com
临床症状、体征依0～3级计分：0=无，1=轻，2=中，3=重。手足癣总计分为443，
=7.38；体、股癣总计分为23，=2.09；DSO总计分为334，=5.57。
1.2 服药方法
采用特必萘芬(疗霉舒，由诺华制药有限公司提供)治疗。第1周，0.25，每日1次；自第2周始，改为0.25，隔日1次，持续用药11～15周。伴指甲损害者服药11周，伴趾甲损害者服药15周。
1.3 疗效判断
根据疗效指数及真菌学检查结果判断疗效。真菌学检查方法治疗前后相同。疗效指数=(治疗前症状体征计分-治疗后症状体征计分)÷治疗前症状体征计分×100%。手足癣疗效判定时间为用药后2个月，体、股癣为用药后1个月，指甲癣为用药后9个月，趾甲癣为用药后12个月。追踪半年观察复发率。
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疗效评价标准为——痊愈：疗效指数为100%，真菌学检查阴性；显效：疗效指数为99%～60%，真菌学检查阴性；好转：疗效指数为<60%～20%，真菌学检查阴性或阳性；无效：疗效指数<20%，真菌学检查阳性。痊愈与显效两项合计为有效。
1.4 治疗效果
甲癣：痊愈51例(51/60)；显效8例(8/60)；有效为59例(59/60)；好转1例(1/60)；无效为0；半年后有2例复发(2/60)。体股癣：全部治愈；半年后未见复发。手足癣：痊愈53例(53/60)，显效6例(6/60)，无效1例(1/60)；半年后2例复发。副反应：3例(3/60)患者见口干、胃肠不适。
2 特必萘芬甲内抗真菌作用的研究
2.1 材料
采用远端修剪法分别于服药前及服药后1周、1个月、2个月剪取患者病甲，每次标本均取自同一指甲。该病甲经KOH法、真菌培养法、组织病理法[3]均证实为甲真菌病。真菌培养为红色毛癣菌。服药方法同前。
, 百拇医药
2.2 方法
将甲标本置于日立HCP-2型临界点干燥仪干燥，近端横切面采用日立102型离子溅射仪喷金，于日立S-2250N型扫描电镜下观察。
2.3 结果
服药前病甲标本中可见圆形或椭圆形关节孢子，直径8～10 μm，壁光滑。甲板角朊细胞排列疏松，有空隙，可见菌丝穿入甲板角质中，直径1～2 μm(图1)。服药1周病甲标本中的真菌可见菌丝断裂，胞壁破坏。服药1个月、2个月后的病甲标本中真菌细胞见凝固、坏死、枯萎、变细(图2、3)。
图1 服特必萘芬前,甲内真菌菌丝 ×1 000
Figure 1 The hypha of fungus in the nail before administration with terbinafine ×1 000
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图2 服特必萘芬7 d后,菌丝破坏、断裂 ×500
Figure 2 The hypha was broken and damaged, after administration with terbinafine for 7 days ×500
图3 服特必萘芬30 d后,菌丝枯萎、凝固、坏死 ×3 000
Figure 3 The hypha was withered、coagulated and necrolized,after administration with terbinafine for 30 days ×3 000
3 讨论
红色毛癣菌呈全世界分布，由其所致感染近年呈上升趋势，在皮肤癣菌病中占绝对优势。Clayton[4]在一项研究中发现，皮肤癣菌感染中，红色毛癣菌可达85%。尽管早在30年前English等就已报道红色毛癣菌在家族中具有高流行，但夫妻之间却很少交叉感染，因此认为红色毛癣菌感染具有基因易感性。红色毛癣菌感染最初常由足跖角化、脱屑开始，自觉症状轻，易被患者及临床医师所忽视。夏季可出现水疱，冬季出现皲裂，有的患者趾间浸渍、轻糜。感染可由足跖皮肤蔓延至甲床，侵及甲板，致DSO。有些患者皮损可由足部扩展至手部、股部、躯干等处。因不易治愈，而发展为慢性皮肤癣菌病。
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红色毛癣菌感染所致慢性皮肤癣菌病治疗十分困难。本研究中的受试者既往曾多次治疗，但疗效均欠满意。分析该病难治的原因，可能与掌跖角质层增厚、外用药难以渗入及机体免疫功能状况、红色毛癣菌对药物抵抗有关。作者曾对红色毛癣菌感染慢性皮肤癣菌病患者进行过机体免疫功能检查，结果发现CD4细胞明显低于正常对照组。红色毛癣菌可抑制淋巴细胞的转化，并可影响T细胞功能[5]。
特必萘芬为丙烯胺类口服抗真菌药。该药作用于真菌细胞壁麦角固醇生物合成途径的早期，抑制角鲨烯环氧化酶的作用，使角鲨烯环氧化受阻，导致角鲨烯堆积于真菌细胞内及麦角固醇缺乏，使真菌细胞死亡。该药MIC∶MFC为1∶1[6]。1990年Goodfield[7]采用特必萘芬口服治疗趾甲癣，0.25，每日1次，持续服药12个月。治疗指甲癣，0.25，每日1次，持续服药6个月。治疗结束后趾甲癣治愈率为82%，指甲癣治愈率为95%。1996年Galimberti等[8]采用0.25，每日1次，治疗趾甲癣，连续服药12周，6个月后观察疗效，结果治愈率为81.9%。鉴于特必萘芬口服后可被吸收到达组织，其组织中药物水平远大于其MIC[9]，从药物经济学观点出发，本试验采用短疗程，患者虽用药时间为11周或15周，但实际用药量却仅为8周量或6周量，但疗效与国外相近。短疗程法经济、可行、副作用小。
, http://www.100md.com
Robert[6]报道，采用特必萘芬治疗掌跖皮肤癣菌感染，治愈率可达86%。本文所有患者均为DSO伴发手癣和/或足癣，故治疗方案采用甲癣的治疗方案，服药时间比单纯治疗手足癣时间长，故治愈率高于国外资料，为88.33%(53/60)。
本文中9例患者未获治愈，其中7例均为混合感染，这些患者皮损除检出红色毛癣菌外，还分别伴有曲霉、青霉、短帚霉或念珠菌感染。3例伴有念珠菌感染的患者，2例显效，1例仅为好转。这可能与特必萘芬对皮肤癣菌敏感，对霉菌欠敏感，对念珠菌敏感性差有关。
Fargemann等[9]对特必萘芬甲内药代动力学研究表明，口服特必萘芬0.25，每日1次，连续7 d后，远端甲内药物含量便已达到每克0.43 μg，该浓度比特必萘芬对大多数皮肤癣菌的MIC高出10～100倍。本文研究表明，患者口服特必萘芬0.25，每日1次，7 d后病甲真菌扫描电镜观察便已见菌丝破坏、断裂。这与国外药代动力学的资料是一致的，说明特必萘芬服药7 d便可到达甲板远端，使真菌细胞受到破坏。
, 百拇医药
注：☆ 自由词。
参考文献
1 Zaias N,Rebell G.Chronic dermatophytosis syndrome due to Trichophyton rubrum. Int J Dermatol,1996,35(9):614-617
2 张文娟，蔡永明，桑菊花，等.改良KONCPA法诊断甲真菌病的研究.中华医学检验杂志，1997，20(4)：254
3 张文娟，蔡永明，桑菊花，等.甲真菌病组织病理学检查及其意义.中华皮肤科杂志，1996，29(5)：352-353
4 Barrauco V.New approaches to the diagnosis and management of onychomycosis. Int J Dermatol,1994,33:292-299
, http://www.100md.com
5 张文娟，贾 君，朱铁君.慢性皮肤癣菌病患者外周血T淋巴细胞亚群的研究.中华微生物学和免疫学杂志，1996，16(2)：107
6 Robert DT.Oral terbinafine (LamisilR) in the treatment of fungal infections of the skin and nails. Dermatology,1997,194(suppl 1):37-39
7 Goodfield MJD. Clinical results with terbinafine in onychomycosis. J Dermatol Treat,1990,1(suppl 2):55-57
8 Galimberti R,Kowalczy KA, Flores V, et al. Onychomycosis treated with a short course of oral terbinafine. Int J Dermatol,1996,35:374-375
9 Fargemann J, Zehender H, Millerious L.Levels of terbinafine in plasma,stratum corneum, dermis-epidermis (without stratum corneum), sebum,hair and nails during and after 250 mg terbinafine orally once daily for 7 days and 14 days. Clin Exp Dermatol,1994,19:121-126
(1998-09-09收稿), http://www.100md.com
单位：北京医科大学人民医院皮肤科，北京 100044
关键词：抗真菌药；治疗应用；癣；药物疗法；特必萘芬☆；真菌；超微结构
北京医科大学学报990521 摘 要 目的：评价特必萘芬(疗霉舒)治疗慢性皮肤癣菌病的疗效。方法：采用特必萘芬治疗慢性皮肤癣菌病患者60例。特必萘芬0.25，每日1次，共用7 d，然后用特必萘芬0.25，隔日1次，连服11～15周。采用扫描电镜观察特必萘芬在甲内对真菌形态的影响。结果：痊愈51例(51/60)；显效8例(8/60)；无效1例(1/60)。半年后复发2例(2/60)。服特必萘芬1周后病甲中的真菌可见菌丝断裂，胞壁破坏。1个月后见凝固、坏死。结论:特必萘芬治疗慢性皮肤癣菌病疗效好。
中国图书资料分类法分类号 R756.3
, 百拇医药
The study of treatment and experiment of chronic dermatophytosis with terbinafine
ZHANG Wen-Juan, TONG Chun-Guang, Ma Ying-Yu, Liu Yan-Mei
(Derpartment of Dermatology, People's Hospital ,Beijing Medical University, Beijing 100044)
MeSH Antifungal agents/ther use Tinea/drug ther Terbinafine☆ Fungi/ultrastruct
ABSTRACT Objetive: To evaluate the response of terbinafine (LamisilR) to chronic dermatophytosis. Methods: 60 patients with chronic dermatophytosis were administrated with terbinafine. Terbinafine 0.25 qod for 7 days, then 0.25 qd for 11-15 weeks. Fungal morphology in the nail of onychomycosis with SEM was observed after administration with terbinafine.Results: 51 patients (51/60) were cured; 8 patients had response (8/60); One patient had no response (1/60). 2 patients relapsed (2/60)after 6 months. There were broken hyphae and destruction of cells after 1 week, coagulation and necrosis after 1 month. Conclusion:Terbinafine is very effective for treatment of chronic dermatophytosis.
, 百拇医药
(J Beijing Med Univ, 1999,31:458-460)
慢性皮肤癣菌病主要是由红色毛癣菌感染易感宿主所致的一种浅部真菌感染。其致病菌除红色毛癣菌外，偶见须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌或其它皮肤癣菌。临床上以角化脱屑性手足癣及远端甲下真菌病(distal subungual onychomycosis, DSO)为主要特征，间或伴有体、股癣[1，2]。病情发展缓慢，顽固难愈，可持续终生。在中、老年人，由于患病时间久，易出现掌跖角化过度、皲裂，使生活质量受到严重影响。该病治疗十分棘手。本文研究了特必萘芬对该病的治疗效果，现报告如下。
1 临床研究
1.1 临床资料
慢性皮肤癣菌病患者60例，男32例，女28例，年龄26～75岁，平均42岁。病期1～40年，平均12±11年。所有患者均患有DSO，同时伴有足癣和/或手、体、股癣。其中指DSO伴体癣、足癣者3例，指DSO伴手癣者2例，指DSO伴手癣、足癣者2例；趾DSO伴股癣、足癣者8例，趾DSO伴手癣、足癣者24例，趾DSO伴足癣者21例。手足癣均以角化、脱屑为主要体征。皮损直接镜检或改良KONCPA法[3]检查均为阳性。真菌培养均为红色毛癣菌。其中2例合并曲霉感染，3例合并念珠菌，1例合并短帚霉，1例合并青霉。改良甲病理法[4]检查DSO均可见细长分枝分隔菌丝或关节孢子链；伴曲霉、青霉、短帚霉感染者可见不规则菌丝，排列紊乱；伴念珠菌感染者可见群集圆形或椭圆形细胞或芽生孢子。所有患者均有足癣和/或手癣、甲癣家族史。这些患者受试前1年未曾系统应用过抗真菌药物，前半年未曾外用过抗真菌药。无肝、肾功能严重损害。
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临床症状、体征依0～3级计分：0=无，1=轻，2=中，3=重。手足癣总计分为443，
=7.38；体、股癣总计分为23，=2.09；DSO总计分为334，=5.57。1.2 服药方法
采用特必萘芬(疗霉舒，由诺华制药有限公司提供)治疗。第1周，0.25，每日1次；自第2周始，改为0.25，隔日1次，持续用药11～15周。伴指甲损害者服药11周，伴趾甲损害者服药15周。
1.3 疗效判断
根据疗效指数及真菌学检查结果判断疗效。真菌学检查方法治疗前后相同。疗效指数=(治疗前症状体征计分-治疗后症状体征计分)÷治疗前症状体征计分×100%。手足癣疗效判定时间为用药后2个月，体、股癣为用药后1个月，指甲癣为用药后9个月，趾甲癣为用药后12个月。追踪半年观察复发率。
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疗效评价标准为——痊愈：疗效指数为100%，真菌学检查阴性；显效：疗效指数为99%～60%，真菌学检查阴性；好转：疗效指数为<60%～20%，真菌学检查阴性或阳性；无效：疗效指数<20%，真菌学检查阳性。痊愈与显效两项合计为有效。
1.4 治疗效果
甲癣：痊愈51例(51/60)；显效8例(8/60)；有效为59例(59/60)；好转1例(1/60)；无效为0；半年后有2例复发(2/60)。体股癣：全部治愈；半年后未见复发。手足癣：痊愈53例(53/60)，显效6例(6/60)，无效1例(1/60)；半年后2例复发。副反应：3例(3/60)患者见口干、胃肠不适。
2 特必萘芬甲内抗真菌作用的研究
2.1 材料
采用远端修剪法分别于服药前及服药后1周、1个月、2个月剪取患者病甲，每次标本均取自同一指甲。该病甲经KOH法、真菌培养法、组织病理法[3]均证实为甲真菌病。真菌培养为红色毛癣菌。服药方法同前。
, 百拇医药
2.2 方法
将甲标本置于日立HCP-2型临界点干燥仪干燥，近端横切面采用日立102型离子溅射仪喷金，于日立S-2250N型扫描电镜下观察。
2.3 结果
服药前病甲标本中可见圆形或椭圆形关节孢子，直径8～10 μm，壁光滑。甲板角朊细胞排列疏松，有空隙，可见菌丝穿入甲板角质中，直径1～2 μm(图1)。服药1周病甲标本中的真菌可见菌丝断裂，胞壁破坏。服药1个月、2个月后的病甲标本中真菌细胞见凝固、坏死、枯萎、变细(图2、3)。
图1 服特必萘芬前,甲内真菌菌丝 ×1 000
Figure 1 The hypha of fungus in the nail before administration with terbinafine ×1 000
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图2 服特必萘芬7 d后,菌丝破坏、断裂 ×500
Figure 2 The hypha was broken and damaged, after administration with terbinafine for 7 days ×500
图3 服特必萘芬30 d后,菌丝枯萎、凝固、坏死 ×3 000
Figure 3 The hypha was withered、coagulated and necrolized,after administration with terbinafine for 30 days ×3 000
3 讨论
红色毛癣菌呈全世界分布，由其所致感染近年呈上升趋势，在皮肤癣菌病中占绝对优势。Clayton[4]在一项研究中发现，皮肤癣菌感染中，红色毛癣菌可达85%。尽管早在30年前English等就已报道红色毛癣菌在家族中具有高流行，但夫妻之间却很少交叉感染，因此认为红色毛癣菌感染具有基因易感性。红色毛癣菌感染最初常由足跖角化、脱屑开始，自觉症状轻，易被患者及临床医师所忽视。夏季可出现水疱，冬季出现皲裂，有的患者趾间浸渍、轻糜。感染可由足跖皮肤蔓延至甲床，侵及甲板，致DSO。有些患者皮损可由足部扩展至手部、股部、躯干等处。因不易治愈，而发展为慢性皮肤癣菌病。
, http://www.100md.com
红色毛癣菌感染所致慢性皮肤癣菌病治疗十分困难。本研究中的受试者既往曾多次治疗，但疗效均欠满意。分析该病难治的原因，可能与掌跖角质层增厚、外用药难以渗入及机体免疫功能状况、红色毛癣菌对药物抵抗有关。作者曾对红色毛癣菌感染慢性皮肤癣菌病患者进行过机体免疫功能检查，结果发现CD4细胞明显低于正常对照组。红色毛癣菌可抑制淋巴细胞的转化，并可影响T细胞功能[5]。
特必萘芬为丙烯胺类口服抗真菌药。该药作用于真菌细胞壁麦角固醇生物合成途径的早期，抑制角鲨烯环氧化酶的作用，使角鲨烯环氧化受阻，导致角鲨烯堆积于真菌细胞内及麦角固醇缺乏，使真菌细胞死亡。该药MIC∶MFC为1∶1[6]。1990年Goodfield[7]采用特必萘芬口服治疗趾甲癣，0.25，每日1次，持续服药12个月。治疗指甲癣，0.25，每日1次，持续服药6个月。治疗结束后趾甲癣治愈率为82%，指甲癣治愈率为95%。1996年Galimberti等[8]采用0.25，每日1次，治疗趾甲癣，连续服药12周，6个月后观察疗效，结果治愈率为81.9%。鉴于特必萘芬口服后可被吸收到达组织，其组织中药物水平远大于其MIC[9]，从药物经济学观点出发，本试验采用短疗程，患者虽用药时间为11周或15周，但实际用药量却仅为8周量或6周量，但疗效与国外相近。短疗程法经济、可行、副作用小。
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Robert[6]报道，采用特必萘芬治疗掌跖皮肤癣菌感染，治愈率可达86%。本文所有患者均为DSO伴发手癣和/或足癣，故治疗方案采用甲癣的治疗方案，服药时间比单纯治疗手足癣时间长，故治愈率高于国外资料，为88.33%(53/60)。
本文中9例患者未获治愈，其中7例均为混合感染，这些患者皮损除检出红色毛癣菌外，还分别伴有曲霉、青霉、短帚霉或念珠菌感染。3例伴有念珠菌感染的患者，2例显效，1例仅为好转。这可能与特必萘芬对皮肤癣菌敏感，对霉菌欠敏感，对念珠菌敏感性差有关。
Fargemann等[9]对特必萘芬甲内药代动力学研究表明，口服特必萘芬0.25，每日1次，连续7 d后，远端甲内药物含量便已达到每克0.43 μg，该浓度比特必萘芬对大多数皮肤癣菌的MIC高出10～100倍。本文研究表明，患者口服特必萘芬0.25，每日1次，7 d后病甲真菌扫描电镜观察便已见菌丝破坏、断裂。这与国外药代动力学的资料是一致的，说明特必萘芬服药7 d便可到达甲板远端，使真菌细胞受到破坏。
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注：☆ 自由词。
参考文献
1 Zaias N,Rebell G.Chronic dermatophytosis syndrome due to Trichophyton rubrum. Int J Dermatol,1996,35(9):614-617
2 张文娟，蔡永明，桑菊花，等.改良KONCPA法诊断甲真菌病的研究.中华医学检验杂志，1997，20(4)：254
3 张文娟，蔡永明，桑菊花，等.甲真菌病组织病理学检查及其意义.中华皮肤科杂志，1996，29(5)：352-353
4 Barrauco V.New approaches to the diagnosis and management of onychomycosis. Int J Dermatol,1994,33:292-299
, http://www.100md.com
5 张文娟，贾 君，朱铁君.慢性皮肤癣菌病患者外周血T淋巴细胞亚群的研究.中华微生物学和免疫学杂志，1996，16(2)：107
6 Robert DT.Oral terbinafine (LamisilR) in the treatment of fungal infections of the skin and nails. Dermatology,1997,194(suppl 1):37-39
7 Goodfield MJD. Clinical results with terbinafine in onychomycosis. J Dermatol Treat,1990,1(suppl 2):55-57
8 Galimberti R,Kowalczy KA, Flores V, et al. Onychomycosis treated with a short course of oral terbinafine. Int J Dermatol,1996,35:374-375
9 Fargemann J, Zehender H, Millerious L.Levels of terbinafine in plasma,stratum corneum, dermis-epidermis (without stratum corneum), sebum,hair and nails during and after 250 mg terbinafine orally once daily for 7 days and 14 days. Clin Exp Dermatol,1994,19:121-126
(1998-09-09收稿), http://www.100md.com