放射性脑损伤实验研究之近况
作者：田野 包仕尧 殷蔚伯
单位：田野 包仕尧 (江苏，苏州医学院附属二院 215004)；殷蔚伯 (中国医学科学院肿瘤医院)
关键词：
中华放射医学与防护杂志980636 大脑放射性损伤研究的报道可追溯到1921年，经历数十年病理学研究发现，除了有晚期白质脱髓鞘和凝固性坏死外并无其他特征性表现[1]。随着放疗疗效的提高和影像学手段的更新，被诊断为放射性损伤的患者增多，使得对其发病机理、早期诊断和保护剂等的研究更为迫切。笔者就近年来有关实验室研究的文献作一综述。
1 动物模型的制作
已往的报道几乎涉及到每一种实验动物，但以大鼠模型为多，近年来X(γ)刀照射的研究较多。匹兹堡大学医学院的研究组用γ刀8mm限光筒对狒狒进行150 Gy的照射后发现；第45～60天CT、MRI上可观察到明显的异常，42周时尸检显示为典型的坏死灶周围脑组织水肿和星形细胞增生等；对SD大鼠4mm限光筒γ刀30～200 Gy照射右额叶及壳核的实验中看到，形态学异常与剂量和观察时间有关，而且病灶与周围正常脑组织有较明确的分界[2]。Spiegelmann和Buatti分别建立了以猫右侧内囊前肢为照射靶点的模型，各模型中可见X γ刀照射与其他方式照射的脑损伤相比只有程度和范围的不同并无质的区别[3]。组织间照射模型主要有Bernstein用F-344雄性大鼠125I源置于额叶照射44小时左右，源周5.5mm处剂量85 Gy[4]，UCSF的研究组对beagle狗125I源植入右额叶白质中照射时间为40～44小时，中心点旁开0.75cm点剂量为20 Gy[5]。为了研究硼中子俘获治疗(BNCT)Coderre和Gavin分别用Fische大鼠、Retriever狗制作了模型[6]，Kennedy则用100 MeV质子对SD大鼠进行照射来研究高LET射线的作用[7]。
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2 发病机理的研究
2.1 血管系统的损伤：大脑受到照射后血管系统的变化常被描述为内皮细胞损伤、血脑屏障(BBB)破坏和血管性水肿等，它们与晚期损伤的发生有密切的关系，甚至有启动作用[1，8，9]。但由于各实验中所用照射条件、实验动物种类和对BBB的观察技术差别很大，其结果往往有出入。d'Avella对大鼠分次40 Gy全脑照射后，用辣根过氧化酶(HRP)灌注组化染色观察，结果是在受照后的2至3周内虽然无形态学的异常，但BBB通透性有明显的增加，血管管壁的各层中均有HRP的渗漏[8]。Rubin等对大鼠单次60 Gy全脑照射后，发现受照2周后脑内就有散在的通透性增加的区域，微血管的渗漏和缺失明显早于胶质细胞的变化，至24周时表现为广泛性血管的渗漏伴有白质的坏死[9]。Yamaguchi对狗单次15 Gy半脑照射后连续观察30个月，在病理学检查的同时对分离后的血管内皮细胞作流式细胞分析后发现：增殖细胞的比例、DNA复制与转录程度在受到照射后逐步升高，至9个月时达到高峰，它与组织学上白质坏死发生的过程和程度有明显相关性[10]。Coderre的BNCT和X射线照射的对照研究中发现，两种照射方式可产生同样的局灶性坏死和BBB广泛性渗漏，但由于BNCT中产生作用的α粒子只能作用于血管内皮细胞和管壁，因此其坏死灶的出现是α粒子造成血管损伤后的结果[6]。
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2.2 神经胶质细胞的变化：已有不少研究发现，少突胶质细胞的损伤是发生脱髓鞘性改变和白质萎缩的重要原因，少突胶质细胞是脑损伤的重要靶细胞[1]。Vrdoljak从新生大鼠大脑中分离出O-2A细胞、未成熟期和终末分化期少突胶质细胞，采用形态学和DNA断片分析的方法分析其照射后细胞凋亡情况，结果表明：终末期少突胶质细胞在1 Gy照射后1小时凋亡细胞的比例就有明显增加，3至6小时比例达到最高，而O-2A细胞和未成熟胶质细胞无明显凋亡现象[1]。Ferrer对大鼠2 Gy全脑照射后的观察中亦发现皮质和皮层下白质中凋亡细胞的存在，但以新生大鼠明显[11]。Chiang对小鼠20～30 Gy照射后的120～180天中，胼胝体、海马等区域中作为少突胶质细胞标记物的环核苷酸磷脂水解酶(CNPase)和髓磷脂碱性蛋白(MBP)的减少呈剂量依赖性，并且与组织学上观察到的脱髓鞘变化相关联；免疫组化法观察胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性的细胞数、脑组织中的GFAP量均有明显增加；用3H-TdR来标记的增殖细胞数逐步上升，约2月时达2倍左右，作者认为脱髓鞘的原因是少突胶质细胞的缺失，受照后早期就使具有增殖能力的非成熟细胞丢失和有明显的胶质细胞反应性增生[12]。
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2.3 细胞因子和小胶质细胞的反应：小胶质细胞亦为研究重点之一，Chiang对大鼠大脑星形细胞和小胶质细胞作原代培养观察，发现2 Gy照射后2小时该类细胞对脂多糖刺激产生的TNF-2开始增加，4至8小时达到高峰；而且Macl抗体标记的小胶质细胞也有增加，呈剂量依赖性[12]。Ferrer报道了新生大鼠受到2 Gy照射后6至48小时内，凋亡细胞、血管旁巨噬细胞和小胶质细胞均有明显的、一过性的增加，但4天内恢复至对照组水平[11]。Hong报道对小鼠无论是全脑还是中脑25 Gy照射后，脑组织内TNF-α、IL-1β、IL-1α、GFAP等的mRNA有明显的增加，该反应与剂量和照射后检查时间有关系，小于7 Gy时增加程度明显减弱，照射后4至8小时时反应最为明显，照射前给予地塞米松可以抑制这些因子的基因表达，作者推测这些因子的表达与脑的早期放射反应有关系[13]。Fike的近距离照射模型实验中照射后2至6个月内，脑组织中BrdU标记增殖细胞数、Ⅷ因子抗体标记的血管内皮细胞数、GFAP阳性细胞数和PMNs、MAC387标记的多形核白细胞数的明显增加，说明在该时间内脑细胞的放射反应表现为细胞的增殖，新血管的形成、星形细胞的浸润以及炎症反应的存在[5]。
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上面的报道中不少是以单一细胞成分为研究对象，但脑组织是一个由不同细胞组成的整体，强调某一成分的作用显得有失全面。Calvo等人组成的研究组对大鼠全脑照射连续观察1年的结果表明，发现最早、最典型的脑白质变化发生在海马区和胼胝体，在发生脑白质脱髓鞘和坏死灶之前，可观察到血管管腔的扩张、血管壁的增厚，内皮细胞核的增大以及邻近星形胶质细胞的肥大等形态学变化，这四项内容被他们定义为组织损伤单元(TIU)。TIU累积积分分值与受照剂量、观察时间有密切关系，经计算22.5和25 Gy剂量下出现TIU的潜伏期分别为16和11周，并由此可预测脱髓鞘发生的可能性[1]。Cicciarello发现，血管的变化与胶质细胞的增生和肥大的严重程度是相关联的[10]。因此有人提出不同细胞放射反应性的差别是由于剂量的不同和表现时相的不同所造成，在脑组织放射损伤形成的过程中它们是作为一个整体在起作用[1，10]。
3 影像学研究
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Fike在对狗进行半脑照射后的1年内，CT检查出现低密度病灶和周围增强区域的ED50为14～15 Gy[5]。UCSF的研究组对近距离治疗模型进行了常规CT检查、超高速CT感兴趣区血流动力学指标测量，照射区受照后第6周表现为低密度灶，测量发现与对侧相应区域相比在第3周时其血流量和血管体积有所降低，第6周降低最为明显并且有组织内造影剂平均转运时间的延长；而病灶周围组织第6周时表现为环形增强带和血管源性水肿，第1～4周时血流量和血管体积虽有降低，但至第6周时基本恢复到对侧水平且平均转运时间在全过程中变化不明显[5]。
Rubin等对大鼠照射后用Gd-DTPA增强MRI检查和HRP灌注来观察BBB通透性变化，结果是两种方法所提示的结果基本一致[9]。Miot对猪用β线照射后进行MRI和病理组织学检查，针对不同剂量的部位测定其T2弛豫时间值，照射后不同时间T2的变化表现为一过性、初期和继发性升高三个时相，剂量越高T2增加出现的时间越早且越明显，初期和继发性T2的升高在40 Gy和60 Gy分别出现在150～90和110～30天，但在图像上初期仅看到脑室受压，继发期才看到脑室周围区域信号强度较广泛性的增加，病理学上相应的表现为血管性水肿和白质脱髓鞘以及轴突损伤的存在。作者认为，受照射后脑组织中T2弛豫时间和病理学变化随照射剂量和时间而变化，T2延长与受照射组织内BBB的破坏、脑组织水肿和局部缺血有密切的关系，T2弛豫时间可以作为观察放射性脑损伤的随访指标之一[14]。Kennedy用质子对大鼠照射，MR与病理学检查的对照研究也得出了一致结果，脑组织弛豫时间的测量是监测脑放射性损伤客观的、可重复的指标[7]。Yousem对猫作半脑照射后，在第8～9月时MRI才观察到有异常增强病灶，但用质子MRS检查于受照后8～9周内就测量出受照侧脑组织内N-乙酰天冬酸盐/磷酸肌酸和N-乙酰天冬酸盐/胆碱的值较对照脑组织的降低，作者认为MRS可以在病理形态学出现变化之前观察到脑组织内代谢的异常[15]。
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4 放射保护剂的研究
4.1 戊巴比妥(PB)：Olson等人报告：全脑照射30～90 Gy之前15～30分钟给大鼠腹腔注射60 mg/kg体重的PB，其生存时间较相同剂量利多卡因和氯胺酮的对照组有明显增加，实验过程中各组动物的体温、血氧分压监测以及大脑病理学检查均无明显差异；而照射后给药或仅给予右旋光性的PB时，则对生存时间无明显影响；对荷瘤大鼠30 Gy全脑照射的实验中看到荷瘤组，荷瘤全脑照射组和荷瘤照射前给药组的平均生存时间分别为20.8±2.6、29.7±5.6和39.9±13.5天，三者存在显著差异，说明PB的作用是有选择性的保护正常脑组织[16]。但是Kimiler采用同一模型的实验中却没有得出相同的结论[17]。Kondeiolka等在大鼠γ刀照射模型中发现，用PB和氯胺酮作对照在连续1年观察中看到两组动物放射性坏死的发生率、坏死灶的大小、血管与细胞的形态学变化以及死亡率等方面均没有差别，看来PB对晚发性损伤的保护作用不明显[2]。
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4.2 α-二氟甲基鸟氨酸(DMFO)：作为多胺抑制剂通过对鸟氨酸脱羧的抑制作用使得鸟氨酸生成丁二胺的过程减弱。Gobbel报道用组织间照射模型在照射前2天至开始后7天内连续静脉给药150mg/kg体重，4周的观察中可见用药组的神经系统阳性体征、脑脊液中丁二胺水平、CT上坏死灶环形增强区和水肿区的体积都明显低于对照组，但病理组织学检查两组无明显差异[5]。Fike用不同剂量和给药时间将观察时间延长为10周，除了有类似结果外还发现，用药组受照脑组织区域内血管体积、血流至脑组织内流入指数较为稳定，而未用药组则有明显升高，所有表现以照射后2～4周时最为明显，而6周以后两组趋于相同。Fike用免疫组化技术对脑组织不同细胞成分的放射反应性，进行定量分析的方法再次研究DMFO作用原理，结果是用药组与未用药组有类似的反应，但是其发生的时间有2周的延迟，由此推断DMFO的作用发生在照射后早期阶段[5]。
4.3 21-氨基类固醇类(U-74389)：Bernstein用大鼠近距离照射模型静脉给药U-74389F 5mg/kg体重/次Q6h，给药结束后8小时MRIT1权重Gd-DTPA增强扫描，发现强化区体积用药组明显小于对照组[4]。Buatti的X刀照射模型照射前U74389G 5mg/kg体重给药，与甲基强的松龙30mg/kg体重及枸椽酸盐类作对照的实验中发现，6个月时MRI扫描发现用药组病灶区域体积明显小于其他组，且图像上无明显坏死灶和脑室扩大等征象出现；病理学检查未用药组出现以Evans蓝染色为周围带、中心是凝固性坏死区和局灶性出血，而用药组仅有染色区而无明显的坏死与出血灶[4]。
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参考文献
1 Schulthesis TE,Kun LE,Ang KK,et al.Radiation response of the central nervous system.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,31:1093.
2 Kondziolka D,Somaza S,Flickinger JC,et al.Cerebral radioprotective effects of high-dose pentobarbital evaluated in an animal radiosurgery model.Neurol Res,1994,16:456.
3 Buatti JM,Friedman WA,Theele DP,et al.The lazaroid U74389G protects normal brain from stereotactic radiosurgery-induced radiation injury.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1996,34:591.
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4 Bernstein M,Ginsberg H,Glen J.Protection of iodine-125 brachytherapy brain injury in the rat with the 21-amino-steroid U-74389F.Neurosurgery,1992,31:923.
5 Fike JR,Gobbel GT,Chou D,et al.Cellular proliferation and infiltration following interstitial irradiation of normal dog brain is altered by an inhibitor of polyamine synthesis.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,32:1035.
6 Coderre J,Rubin P,Freedman A,et al.Selective ablation of rat brain tumors by boron neutron capture therapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1994,28:1067.
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7 Kennedy AS,Archambeau JO,Archambeau MH,et al.Magnetic resonance imaging as a monitor of changes in the irradiated rat brain: an aid in determining the time course of events in a histologic study.Invest Radiol,1995,30:214.
8 Cicciarello R,d'Avella D,Gagiardi ME,et al.Time-related ultrastructural changes in an experimental model of whole brain irradiation.Neurosurgery,1996,38:772.
9 Rubin P,Gash DM,Hansen JT,et al.Disruption of the blood brain barrier as the primary effect of CNS irradiation.Radiother Oncol,1994,31:51.
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10 Yamaguchi N,Yamashima T,Yamashita J.A histological and flow cytometric study of dog brain endothelial cell injuries in delayed radiation necrosis.J Neurosurg,1991,74:625.
11 Ferrer I,Olive M,Blanco R,et al.Amoeboid microglial response following X-ray-induced apoptosis in the neonatal rat brain.Neurosci Lett,1995,193:109.
12 Chiang CS,McBride WH,Wither HR.Radiation-induced astrocytic and microglial responses in mouse brain.Radiother Oncol,1993,29:60.
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13 Hong JH,Chiang CS,Campbell IL,et al.Induction of acute phase gene expression by brain irradiation.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,33:619.
14 Miot E,Hoffschir D,Pontvert D,et al.Quantitative magnetic resonance and isotopic imaging:early evaluation of radiation injury to the brain.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,32:121.
15 Yousem DM,Lenkinski RE,Evans S,et al.Proton MR spectroscopy of experimental radiation-induced with matter injury.J Comput Assist Tomogr,1992,16:543.
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16 Olson JJ,Friedman R,Orr K,et al.Enhancement of the efficacy of X-irradiation by pentobarbital in a rodent brain-tumor model.J Neurosurg,1990,72:745.
17 Kimiler BF,Liu C,Evans RG,et al.Effect of pentobarbital on normal brain protection and on the response of 9L rat brain tumor to radiation therapy. J Neurosurg 1993,79:577.
(收稿：1997-05-09 修回：1997-10-05), http://www.100md.com
单位：田野 包仕尧 (江苏，苏州医学院附属二院 215004)；殷蔚伯 (中国医学科学院肿瘤医院)
关键词：
中华放射医学与防护杂志980636 大脑放射性损伤研究的报道可追溯到1921年，经历数十年病理学研究发现，除了有晚期白质脱髓鞘和凝固性坏死外并无其他特征性表现[1]。随着放疗疗效的提高和影像学手段的更新，被诊断为放射性损伤的患者增多，使得对其发病机理、早期诊断和保护剂等的研究更为迫切。笔者就近年来有关实验室研究的文献作一综述。
1 动物模型的制作
已往的报道几乎涉及到每一种实验动物，但以大鼠模型为多，近年来X(γ)刀照射的研究较多。匹兹堡大学医学院的研究组用γ刀8mm限光筒对狒狒进行150 Gy的照射后发现；第45～60天CT、MRI上可观察到明显的异常，42周时尸检显示为典型的坏死灶周围脑组织水肿和星形细胞增生等；对SD大鼠4mm限光筒γ刀30～200 Gy照射右额叶及壳核的实验中看到，形态学异常与剂量和观察时间有关，而且病灶与周围正常脑组织有较明确的分界[2]。Spiegelmann和Buatti分别建立了以猫右侧内囊前肢为照射靶点的模型，各模型中可见X γ刀照射与其他方式照射的脑损伤相比只有程度和范围的不同并无质的区别[3]。组织间照射模型主要有Bernstein用F-344雄性大鼠125I源置于额叶照射44小时左右，源周5.5mm处剂量85 Gy[4]，UCSF的研究组对beagle狗125I源植入右额叶白质中照射时间为40～44小时，中心点旁开0.75cm点剂量为20 Gy[5]。为了研究硼中子俘获治疗(BNCT)Coderre和Gavin分别用Fische大鼠、Retriever狗制作了模型[6]，Kennedy则用100 MeV质子对SD大鼠进行照射来研究高LET射线的作用[7]。
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2 发病机理的研究
2.1 血管系统的损伤：大脑受到照射后血管系统的变化常被描述为内皮细胞损伤、血脑屏障(BBB)破坏和血管性水肿等，它们与晚期损伤的发生有密切的关系，甚至有启动作用[1，8，9]。但由于各实验中所用照射条件、实验动物种类和对BBB的观察技术差别很大，其结果往往有出入。d'Avella对大鼠分次40 Gy全脑照射后，用辣根过氧化酶(HRP)灌注组化染色观察，结果是在受照后的2至3周内虽然无形态学的异常，但BBB通透性有明显的增加，血管管壁的各层中均有HRP的渗漏[8]。Rubin等对大鼠单次60 Gy全脑照射后，发现受照2周后脑内就有散在的通透性增加的区域，微血管的渗漏和缺失明显早于胶质细胞的变化，至24周时表现为广泛性血管的渗漏伴有白质的坏死[9]。Yamaguchi对狗单次15 Gy半脑照射后连续观察30个月，在病理学检查的同时对分离后的血管内皮细胞作流式细胞分析后发现：增殖细胞的比例、DNA复制与转录程度在受到照射后逐步升高，至9个月时达到高峰，它与组织学上白质坏死发生的过程和程度有明显相关性[10]。Coderre的BNCT和X射线照射的对照研究中发现，两种照射方式可产生同样的局灶性坏死和BBB广泛性渗漏，但由于BNCT中产生作用的α粒子只能作用于血管内皮细胞和管壁，因此其坏死灶的出现是α粒子造成血管损伤后的结果[6]。
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2.2 神经胶质细胞的变化：已有不少研究发现，少突胶质细胞的损伤是发生脱髓鞘性改变和白质萎缩的重要原因，少突胶质细胞是脑损伤的重要靶细胞[1]。Vrdoljak从新生大鼠大脑中分离出O-2A细胞、未成熟期和终末分化期少突胶质细胞，采用形态学和DNA断片分析的方法分析其照射后细胞凋亡情况，结果表明：终末期少突胶质细胞在1 Gy照射后1小时凋亡细胞的比例就有明显增加，3至6小时比例达到最高，而O-2A细胞和未成熟胶质细胞无明显凋亡现象[1]。Ferrer对大鼠2 Gy全脑照射后的观察中亦发现皮质和皮层下白质中凋亡细胞的存在，但以新生大鼠明显[11]。Chiang对小鼠20～30 Gy照射后的120～180天中，胼胝体、海马等区域中作为少突胶质细胞标记物的环核苷酸磷脂水解酶(CNPase)和髓磷脂碱性蛋白(MBP)的减少呈剂量依赖性，并且与组织学上观察到的脱髓鞘变化相关联；免疫组化法观察胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性的细胞数、脑组织中的GFAP量均有明显增加；用3H-TdR来标记的增殖细胞数逐步上升，约2月时达2倍左右，作者认为脱髓鞘的原因是少突胶质细胞的缺失，受照后早期就使具有增殖能力的非成熟细胞丢失和有明显的胶质细胞反应性增生[12]。
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2.3 细胞因子和小胶质细胞的反应：小胶质细胞亦为研究重点之一，Chiang对大鼠大脑星形细胞和小胶质细胞作原代培养观察，发现2 Gy照射后2小时该类细胞对脂多糖刺激产生的TNF-2开始增加，4至8小时达到高峰；而且Macl抗体标记的小胶质细胞也有增加，呈剂量依赖性[12]。Ferrer报道了新生大鼠受到2 Gy照射后6至48小时内，凋亡细胞、血管旁巨噬细胞和小胶质细胞均有明显的、一过性的增加，但4天内恢复至对照组水平[11]。Hong报道对小鼠无论是全脑还是中脑25 Gy照射后，脑组织内TNF-α、IL-1β、IL-1α、GFAP等的mRNA有明显的增加，该反应与剂量和照射后检查时间有关系，小于7 Gy时增加程度明显减弱，照射后4至8小时时反应最为明显，照射前给予地塞米松可以抑制这些因子的基因表达，作者推测这些因子的表达与脑的早期放射反应有关系[13]。Fike的近距离照射模型实验中照射后2至6个月内，脑组织中BrdU标记增殖细胞数、Ⅷ因子抗体标记的血管内皮细胞数、GFAP阳性细胞数和PMNs、MAC387标记的多形核白细胞数的明显增加，说明在该时间内脑细胞的放射反应表现为细胞的增殖，新血管的形成、星形细胞的浸润以及炎症反应的存在[5]。
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上面的报道中不少是以单一细胞成分为研究对象，但脑组织是一个由不同细胞组成的整体，强调某一成分的作用显得有失全面。Calvo等人组成的研究组对大鼠全脑照射连续观察1年的结果表明，发现最早、最典型的脑白质变化发生在海马区和胼胝体，在发生脑白质脱髓鞘和坏死灶之前，可观察到血管管腔的扩张、血管壁的增厚，内皮细胞核的增大以及邻近星形胶质细胞的肥大等形态学变化，这四项内容被他们定义为组织损伤单元(TIU)。TIU累积积分分值与受照剂量、观察时间有密切关系，经计算22.5和25 Gy剂量下出现TIU的潜伏期分别为16和11周，并由此可预测脱髓鞘发生的可能性[1]。Cicciarello发现，血管的变化与胶质细胞的增生和肥大的严重程度是相关联的[10]。因此有人提出不同细胞放射反应性的差别是由于剂量的不同和表现时相的不同所造成，在脑组织放射损伤形成的过程中它们是作为一个整体在起作用[1，10]。
3 影像学研究
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Fike在对狗进行半脑照射后的1年内，CT检查出现低密度病灶和周围增强区域的ED50为14～15 Gy[5]。UCSF的研究组对近距离治疗模型进行了常规CT检查、超高速CT感兴趣区血流动力学指标测量，照射区受照后第6周表现为低密度灶，测量发现与对侧相应区域相比在第3周时其血流量和血管体积有所降低，第6周降低最为明显并且有组织内造影剂平均转运时间的延长；而病灶周围组织第6周时表现为环形增强带和血管源性水肿，第1～4周时血流量和血管体积虽有降低，但至第6周时基本恢复到对侧水平且平均转运时间在全过程中变化不明显[5]。
Rubin等对大鼠照射后用Gd-DTPA增强MRI检查和HRP灌注来观察BBB通透性变化，结果是两种方法所提示的结果基本一致[9]。Miot对猪用β线照射后进行MRI和病理组织学检查，针对不同剂量的部位测定其T2弛豫时间值，照射后不同时间T2的变化表现为一过性、初期和继发性升高三个时相，剂量越高T2增加出现的时间越早且越明显，初期和继发性T2的升高在40 Gy和60 Gy分别出现在150～90和110～30天，但在图像上初期仅看到脑室受压，继发期才看到脑室周围区域信号强度较广泛性的增加，病理学上相应的表现为血管性水肿和白质脱髓鞘以及轴突损伤的存在。作者认为，受照射后脑组织中T2弛豫时间和病理学变化随照射剂量和时间而变化，T2延长与受照射组织内BBB的破坏、脑组织水肿和局部缺血有密切的关系，T2弛豫时间可以作为观察放射性脑损伤的随访指标之一[14]。Kennedy用质子对大鼠照射，MR与病理学检查的对照研究也得出了一致结果，脑组织弛豫时间的测量是监测脑放射性损伤客观的、可重复的指标[7]。Yousem对猫作半脑照射后，在第8～9月时MRI才观察到有异常增强病灶，但用质子MRS检查于受照后8～9周内就测量出受照侧脑组织内N-乙酰天冬酸盐/磷酸肌酸和N-乙酰天冬酸盐/胆碱的值较对照脑组织的降低，作者认为MRS可以在病理形态学出现变化之前观察到脑组织内代谢的异常[15]。
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4 放射保护剂的研究
4.1 戊巴比妥(PB)：Olson等人报告：全脑照射30～90 Gy之前15～30分钟给大鼠腹腔注射60 mg/kg体重的PB，其生存时间较相同剂量利多卡因和氯胺酮的对照组有明显增加，实验过程中各组动物的体温、血氧分压监测以及大脑病理学检查均无明显差异；而照射后给药或仅给予右旋光性的PB时，则对生存时间无明显影响；对荷瘤大鼠30 Gy全脑照射的实验中看到荷瘤组，荷瘤全脑照射组和荷瘤照射前给药组的平均生存时间分别为20.8±2.6、29.7±5.6和39.9±13.5天，三者存在显著差异，说明PB的作用是有选择性的保护正常脑组织[16]。但是Kimiler采用同一模型的实验中却没有得出相同的结论[17]。Kondeiolka等在大鼠γ刀照射模型中发现，用PB和氯胺酮作对照在连续1年观察中看到两组动物放射性坏死的发生率、坏死灶的大小、血管与细胞的形态学变化以及死亡率等方面均没有差别，看来PB对晚发性损伤的保护作用不明显[2]。
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4.2 α-二氟甲基鸟氨酸(DMFO)：作为多胺抑制剂通过对鸟氨酸脱羧的抑制作用使得鸟氨酸生成丁二胺的过程减弱。Gobbel报道用组织间照射模型在照射前2天至开始后7天内连续静脉给药150mg/kg体重，4周的观察中可见用药组的神经系统阳性体征、脑脊液中丁二胺水平、CT上坏死灶环形增强区和水肿区的体积都明显低于对照组，但病理组织学检查两组无明显差异[5]。Fike用不同剂量和给药时间将观察时间延长为10周，除了有类似结果外还发现，用药组受照脑组织区域内血管体积、血流至脑组织内流入指数较为稳定，而未用药组则有明显升高，所有表现以照射后2～4周时最为明显，而6周以后两组趋于相同。Fike用免疫组化技术对脑组织不同细胞成分的放射反应性，进行定量分析的方法再次研究DMFO作用原理，结果是用药组与未用药组有类似的反应，但是其发生的时间有2周的延迟，由此推断DMFO的作用发生在照射后早期阶段[5]。
4.3 21-氨基类固醇类(U-74389)：Bernstein用大鼠近距离照射模型静脉给药U-74389F 5mg/kg体重/次Q6h，给药结束后8小时MRIT1权重Gd-DTPA增强扫描，发现强化区体积用药组明显小于对照组[4]。Buatti的X刀照射模型照射前U74389G 5mg/kg体重给药，与甲基强的松龙30mg/kg体重及枸椽酸盐类作对照的实验中发现，6个月时MRI扫描发现用药组病灶区域体积明显小于其他组，且图像上无明显坏死灶和脑室扩大等征象出现；病理学检查未用药组出现以Evans蓝染色为周围带、中心是凝固性坏死区和局灶性出血，而用药组仅有染色区而无明显的坏死与出血灶[4]。
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(收稿：1997-05-09 修回：1997-10-05), http://www.100md.com