卵巢恶性肿瘤组织谷胱甘肽S转移酶的表达及其与化疗耐药的关系
作者：李力 姚德生 陈心秋 陈发龙 黄薇 张洁清 唐步坚
单位：530021 南宁，广西医科大学附属肿瘤医院妇科
关键词：卵巢肿瘤；谷胱甘肽转移酶类；抗药性；预后
中华妇产科杂志980210 【摘要】 目的 检测卵巢肿瘤组织中谷胱甘肽S转移酶(GST-π)的表达，并探讨其与化疗耐药的关系。方法 采用免疫组化SP法对53例卵巢恶性肿瘤、20例卵巢良性肿瘤和17例正常卵巢组织进行GST-π检测，并对相关的临床病理因素进行分析。结果 (1)卵巢恶性肿瘤组织中GST-π表达阳性率为60.4%，卵巢良性肿瘤组织中GST-π表达阳性率仅为10.0%，而正常卵巢组织中则无一例GST-π表达阳性；(2)不同病理类型、临床分期和术后残留灶大小的恶性肿瘤组织中GST-π表达阳性率相比较，差异无显著性；(3)恶性肿瘤中，初治和复发的GST-π表达阳性率分别为47.2%和88.2%；(4)GST-π表达阳性的患者对化疗的有效率低于GST-π表达阴性的患者，前者为37.5%(12/32)，而后者为76.2%(16/21)；(5)GST-π表达阳性的患者治疗后1年及3年生存率低于GST-π表达阴性者。结论 卵巢恶性肿瘤组织中GST-π表达与其化疗耐药有关。GST-π表达的检测对临床判断化疗敏感性和预后有一定的参考价值。
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The Expression of Glutathione S-transferase π in Human Ovarian Cancer as An Indicator of Resistance to Chemotherapy Li Li, Yao Desheng, Chen Xinqiu, et al. Affiliate Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021
【Abstract】 Objective To study the relationship between the expression of glutathione S-tranferase π(GST-π) in cancer tissue and the chemoresistance in patients with ovarian carcinoma. Methods
The expression of GST-π in 53 cases of ovarian cancer, 20 ovarian benign tumors and 17 normal controls was determined by using immunohistochemical SP method and the results were studied in correlation with some clinical and pathological data. Results (1) Positive expression with GST-π was demonstrated in 60.4% of malignant and 10.0% of benign ovarian tumors while the expression was negative in normal controls. (2) No significant difference for the expressions was shown in relation to the histopathology, the clinical staging and the size of residual tumors after cytoreductive surgery. (3) The positive rate of the expression was 47.2% (17/36) for the initially treated patients while those with tumor recurrence had a positive rate of 88.2% (15/17). (4) GST-π positive cases showed less response rate of 37.5% (12/32) to chemotherapy as compared with that of 76.2%(16/21) for GST-π negative cases. (5) The survival period of the patients with GST-π positive expression was shorter than that of those with GST-π negative expression. Conclusion The expression of GST-π in patients with ovarian carcinoma is closely related to the chemosensitivities clinically. Determinations of the GST-π are useful for predicting the chemosensitivities and the prognosis of the disease.
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【Key words】 Ovarian neoplasms Glutathione transferases Drug resistance Prognosis
肿瘤细胞对化疗药物的耐药是导致化疗失败的重要原因。目前已有研究表明，肿瘤细胞中谷胱甘肽S转移酶(glutathion S-transferase, GST-π)的过度表达与肿瘤耐药特别是对铂类药物耐药有关[1]。我们对53例卵巢恶性肿瘤组织进行GST-π表达检测，并对相关的临床病理因素进行分析，旨在探讨肿瘤组织中GST-π表达与其临床耐药的关系。现将结果报告如下。
资料与方法
一、研究对象
全部组织标本均来自本院住院患者。并经病理学确诊，分为3组。卵巢恶性肿瘤组，53例，其中上皮性癌36例，非上皮性癌17例；临床分期按FIGO标准，Ⅰ～Ⅱ期18例，Ⅲ～Ⅳ期35例；全部病例均接受手术治疗和术后以顺铂为主的化疗。疗效判定按国际抗癌联盟(UICC)标准[2]，并随访至1996年12月。卵巢良性肿瘤组，20例，其中浆液性和粘液性囊性腺瘤11例，良性畸胎瘤9例。正常卵巢组17例，均为子宫肌瘤手术时切除的卵巢并经组织学检查为正常者。
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二、标本收集及处理
全部标本均在手术时收集。其中卵巢恶性肿瘤36例系初次手术，其余17例为手术化疗后复发再次手术者。标本经常规福马林固定，石蜡包埋切片，其中1张切片经常规HE染色，行病理学检查；另2张切片行免疫组化染色备用。
三、GST-π免疫组化染色
免疫组化采用SP法，GST-π单克隆抗体由中国医学科学院肿瘤研究所提供，免疫组化药盒购自福州迈新公司，按说明书操作。染色后经DAB显色，苏木精衬染，脱水，透明，封片。
四、免疫组化结果判断
本研究以已知的GST-π阳性的胆囊癌组织切片免疫组化染色结果为阳性对照，以PBS代替一抗的免疫组化染色结果为阴性对照。GST-π的结果分析参照Wright等[3]提出的标准。
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五、统计学分析
全部数据输入计算机，采用华西医科大学编制的医学统计软件处理，率的比较采用χ2检验分析，生存率采用Kaplan-Meier生存曲线法[4]计算。
结果
一、各组卵巢组织中的GST-π表达
卵巢恶性肿瘤组中GST-π表达阳性者32例，占60.4%；卵巢良性肿瘤组中GST-π表达阳性者2例，占10.0%；而正常卵巢组中，无一例表达阳性。3组相比较，差异有极显著性(P<0.01)。
二、卵巢恶性肿瘤组织GST-π表达与其临床期别、病理类型及分化和术后残余肿瘤大小的关系
卵巢恶性肿瘤组织中GST-π表达与临床期别、病理类型及分化程度、术后残余肿瘤灶大小无明显相关(P>0.05)。见附表。
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三、卵巢恶性肿瘤组织中GST-π表达与其初治和复发的关系
36例初治者中，GST-π表达阳性17例，占47.2%；17例复发者中，GST-π表达阳性15例，占88.2%。二者比较，差异有显著性(P<0.05)。
四、卵巢恶性肿瘤组织中GST-π表达与化疗疗效的关系
32例GST-π表达阳性者，对化疗的有效率(缓解加部分缓解)为37.5%(12/32)。21例GST-π表达阴性者，对化疗的有效率为76.2%(16/21)。二者比较，差异有显著性(P<0.05)。
五、卵巢肿瘤组织GST-π表达与预后的关系
GST-π表达阴性的患者平均生存时间中位数为22月，1年、3年生存率分别为90.0%和70.0%；而GST-π表达阳性的患者生存时间中位数为17月，1年、3年生存率分别为68.0%和37.0%。二者比较，差异有显著性(P<0.05)。临床分期Ⅰ～Ⅱ期、GST-π表达阴性患者1年、3年生存率分别为100.0%、95.4%，而阳性患者为90.0%、74.6%，二者相比，差异无显著性(P>0.05)；但Ⅲ～Ⅳ期患者1年、3年生存率，阴性患者为92.3%，60.0%，阳性患者为70.0%、20.4%，二者比较，差异有显著性(P<0.05)。在术后残余癌灶直径>2 cm和<2 cm的患者，GST-π表达阴性患者1年、3年生存率分别为95.4%、89.2%和91.0%、65.2%；而表达阳性患者分别为90.9%、68.2%和66.1%、10.0%，二者比较，差异均有显著性(P<0.05)。
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讨论
一、卵巢恶性肿瘤组织中GST-π表达与临床耐药的关系
化疗是治疗卵巢癌的重要手段，而铂类化疗药被认为是治疗卵巢癌最有效的药物。但有资料表明，以顺铂为主的化疗方案对卵巢癌患者的总体生存率并无明显改善[5]。卵巢癌的耐药是导致化疗失败的
附表 卵巢癌组织中GST-π表达与临床病理因素的关系(例数) 类别
总例数
组织学类型
分化程度
临床分期
术后残余灶(cm)
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上皮性
非上皮性
中或高
低
Ⅰ～Ⅱ
Ⅲ～Ⅳ
≤2
>2
表达阳性
32
24
8
13
, http://www.100md.com 11
10
22
23
9
表达阴性
21
12
9
7
5
8
13
14
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7
重要原因。目前已有研究提示，恶性肿瘤组织中的GST-π的扩增和过度表达与肿瘤耐药有关[6]。本研究结果也显示，卵巢恶性肿瘤组中的GST-π的阳性表达率60.4%，明显高于卵巢良性肿瘤，而正常卵巢组则未发现1例GST-π表达阳性。同时本研究也发现，肿瘤组织中GST-π阳性表达的患者对化疗的有效率为37.5%，而GST-π表达阴性的患者对化疗的有效率则可达76.2%。两者比较，差异有显著性。这一结果与已有的研究报告[7]，即肿瘤中GST-π的表达与对铂类为主化疗方案的疗效密切相关一致。因此，肿瘤组织中的GST-π检测可成为预测卵巢癌患者对化疗是否敏感的重要临床指标之一。
已有研究表明，肿瘤耐药患者中有一部分为获得性耐药[1]。本研究结果也发现，复发患者的肿瘤组织中GST-π表达阳性率明显高于初治者。这提示，卵巢癌对化疗药物特别是对铂类药物的获得性耐药，与肿瘤组织在接受化疗后出现GST-π基因的激活与表达有关。Godwin等[8]通过体外研究证实，卵巢癌细胞系在顺铂诱导耐药过程中，细胞内逐渐出现GST-π表达，同时细胞内谷胱甘肽水平也增加，对顺铂重度耐药的细胞，其谷胱甘肽水平较正常细胞增加近50倍。
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二、GST-π表达导致肿瘤耐药的机理
肿瘤组织中GST-π过度表达导致肿瘤细胞对化疗药物耐药的机理尚不清楚。但已有研究证实，GST-π是一种具有多种生理功能的蛋白质，它与肿瘤耐药有关的机理是：(1)它可催化谷胱甘肽与各种亲电子分子和疏水性分子结合，使其更有极性而加强外排。而铂类化疗药物具有亲电子性特点，因此不可避免地成为GST-π的底物，而导致肿瘤细胞内药物外排出增加，对肿瘤细胞毒性下降，而出现耐药[5]。(2)它可通过非酶结合的方式将细胞内的毒性化学药物排除，从而达到解毒的目的[9]。目前的研究也已发现，当导入外源性GST-π基因或在诱导耐药过程中细胞表达GST-π时，其细胞的化疗药物特别是铂类药物贮留量明显减少[10]。
三、GST-π表达与肿瘤预后的关系
我们的研究结果发现，GST-π表达阳性的卵巢癌患者预后比表达阴性者差，进一步对临床期别早晚、术后残余肿瘤这些以往研究已证实与肿瘤预后有关的因素进行Kaplan-Meier生存曲线分析，仍显示GST-π表达阳性的患者预后比GST-π表达阴性者差。因此，组织中GST-π是否表达可视为肿瘤预后好坏的重要指标之一。GST-π表达影响肿瘤患者预后的机理可能与GST-π表达阳性的患者对化疗药物特别是铂类药物疗效差有关[1]。以往的研究已表明，肿瘤耐药是个多因素参与的复杂的生物过程[11]。本研究结果也提示，仍有相当部分GST-π表达阴性患者的化疗疗效不佳或预后较差，这可能与肿瘤的其它耐药机理有关。
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参考文献
1Johnson SW, Orols RF. Mechanism of drug resistance in ovarain cancer. Cancer, 1993, 71:644-649.
2Miller AB, Hoogestraten B, Stacuet M, et al. Reporting results of cancer treatment. Cancer, 1981, 47:207-214.
3Wright G, Cairns J, Cantwell BJ, et al. Response to mitoxantrone in advanced breast: cancer correlation with expression of c-erbB2 protein and glutathione S-transferases. Br J Cancer, 1992, 65:271-280.
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4Kaplan E, Meier P. Nonparametric estimation form in complete observation. J Am Stat Assoc, 1958, 53:457-481.
5金志军，张惜阴.卵巢癌耐药机理及实验和临床耐药逆转研究进展.国外医学妇产科学分册，1995，22：195-199.
6Murphy D, Mcgown AT, Hall A, et al. Glutathione S-transferase activity and isoenzyme distribution in ovarian tumor biopsies taken before or after cytotoxic chemotherapy. Br J Cancer, 1992, 66:937-942.
7Hamada SI, Kamada M, Furumoto H, et al. Experssion of glutathione S-transierase-π in human ovarian cancer as an indicator of resistance to chemotherapy. Gynecol Oncol, 1994, 52:313-319.
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8Godwin AK, Meister A, O'Dwyer PJ, et al. High resistance to cisplatin in human ovarian cancer cell lines is associated with marked increase of glutathione synthesis. Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89:3070-3074.
9Tsuchida S, Stato K. Glutathione transferase and cancer. Crit Rev Biochem Mol Biol, 1992, 27:337-348.
10Armstrong DK, Gordon GB, Hilton J, et al. Hepsulfum sensitivity in human breast cancer cell line: the role of glutathione and glutathones-transferase in resistance. Cancer Res, 1992, 52:1416-1435.
11Statta T, Tsobe KI, Yamauchi M, et al. Expression of MDR, and glutathione S-transferase - π genes and chemosensitivities in human gastrointestinal cancer. Cancer, 1992, 69:941-1023.
(收稿：1997-07-21 修回：1997-12-08)
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单位：530021 南宁，广西医科大学附属肿瘤医院妇科
关键词：卵巢肿瘤；谷胱甘肽转移酶类；抗药性；预后
中华妇产科杂志980210 【摘要】 目的 检测卵巢肿瘤组织中谷胱甘肽S转移酶(GST-π)的表达，并探讨其与化疗耐药的关系。方法 采用免疫组化SP法对53例卵巢恶性肿瘤、20例卵巢良性肿瘤和17例正常卵巢组织进行GST-π检测，并对相关的临床病理因素进行分析。结果 (1)卵巢恶性肿瘤组织中GST-π表达阳性率为60.4%，卵巢良性肿瘤组织中GST-π表达阳性率仅为10.0%，而正常卵巢组织中则无一例GST-π表达阳性；(2)不同病理类型、临床分期和术后残留灶大小的恶性肿瘤组织中GST-π表达阳性率相比较，差异无显著性；(3)恶性肿瘤中，初治和复发的GST-π表达阳性率分别为47.2%和88.2%；(4)GST-π表达阳性的患者对化疗的有效率低于GST-π表达阴性的患者，前者为37.5%(12/32)，而后者为76.2%(16/21)；(5)GST-π表达阳性的患者治疗后1年及3年生存率低于GST-π表达阴性者。结论 卵巢恶性肿瘤组织中GST-π表达与其化疗耐药有关。GST-π表达的检测对临床判断化疗敏感性和预后有一定的参考价值。
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The Expression of Glutathione S-transferase π in Human Ovarian Cancer as An Indicator of Resistance to Chemotherapy Li Li, Yao Desheng, Chen Xinqiu, et al. Affiliate Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021
【Abstract】 Objective To study the relationship between the expression of glutathione S-tranferase π(GST-π) in cancer tissue and the chemoresistance in patients with ovarian carcinoma. Methods
The expression of GST-π in 53 cases of ovarian cancer, 20 ovarian benign tumors and 17 normal controls was determined by using immunohistochemical SP method and the results were studied in correlation with some clinical and pathological data. Results (1) Positive expression with GST-π was demonstrated in 60.4% of malignant and 10.0% of benign ovarian tumors while the expression was negative in normal controls. (2) No significant difference for the expressions was shown in relation to the histopathology, the clinical staging and the size of residual tumors after cytoreductive surgery. (3) The positive rate of the expression was 47.2% (17/36) for the initially treated patients while those with tumor recurrence had a positive rate of 88.2% (15/17). (4) GST-π positive cases showed less response rate of 37.5% (12/32) to chemotherapy as compared with that of 76.2%(16/21) for GST-π negative cases. (5) The survival period of the patients with GST-π positive expression was shorter than that of those with GST-π negative expression. Conclusion The expression of GST-π in patients with ovarian carcinoma is closely related to the chemosensitivities clinically. Determinations of the GST-π are useful for predicting the chemosensitivities and the prognosis of the disease.
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【Key words】 Ovarian neoplasms Glutathione transferases Drug resistance Prognosis
肿瘤细胞对化疗药物的耐药是导致化疗失败的重要原因。目前已有研究表明，肿瘤细胞中谷胱甘肽S转移酶(glutathion S-transferase, GST-π)的过度表达与肿瘤耐药特别是对铂类药物耐药有关[1]。我们对53例卵巢恶性肿瘤组织进行GST-π表达检测，并对相关的临床病理因素进行分析，旨在探讨肿瘤组织中GST-π表达与其临床耐药的关系。现将结果报告如下。
资料与方法
一、研究对象
全部组织标本均来自本院住院患者。并经病理学确诊，分为3组。卵巢恶性肿瘤组，53例，其中上皮性癌36例，非上皮性癌17例；临床分期按FIGO标准，Ⅰ～Ⅱ期18例，Ⅲ～Ⅳ期35例；全部病例均接受手术治疗和术后以顺铂为主的化疗。疗效判定按国际抗癌联盟(UICC)标准[2]，并随访至1996年12月。卵巢良性肿瘤组，20例，其中浆液性和粘液性囊性腺瘤11例，良性畸胎瘤9例。正常卵巢组17例，均为子宫肌瘤手术时切除的卵巢并经组织学检查为正常者。
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二、标本收集及处理
全部标本均在手术时收集。其中卵巢恶性肿瘤36例系初次手术，其余17例为手术化疗后复发再次手术者。标本经常规福马林固定，石蜡包埋切片，其中1张切片经常规HE染色，行病理学检查；另2张切片行免疫组化染色备用。
三、GST-π免疫组化染色
免疫组化采用SP法，GST-π单克隆抗体由中国医学科学院肿瘤研究所提供，免疫组化药盒购自福州迈新公司，按说明书操作。染色后经DAB显色，苏木精衬染，脱水，透明，封片。
四、免疫组化结果判断
本研究以已知的GST-π阳性的胆囊癌组织切片免疫组化染色结果为阳性对照，以PBS代替一抗的免疫组化染色结果为阴性对照。GST-π的结果分析参照Wright等[3]提出的标准。
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五、统计学分析
全部数据输入计算机，采用华西医科大学编制的医学统计软件处理，率的比较采用χ2检验分析，生存率采用Kaplan-Meier生存曲线法[4]计算。
结果
一、各组卵巢组织中的GST-π表达
卵巢恶性肿瘤组中GST-π表达阳性者32例，占60.4%；卵巢良性肿瘤组中GST-π表达阳性者2例，占10.0%；而正常卵巢组中，无一例表达阳性。3组相比较，差异有极显著性(P<0.01)。
二、卵巢恶性肿瘤组织GST-π表达与其临床期别、病理类型及分化和术后残余肿瘤大小的关系
卵巢恶性肿瘤组织中GST-π表达与临床期别、病理类型及分化程度、术后残余肿瘤灶大小无明显相关(P>0.05)。见附表。
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三、卵巢恶性肿瘤组织中GST-π表达与其初治和复发的关系
36例初治者中，GST-π表达阳性17例，占47.2%；17例复发者中，GST-π表达阳性15例，占88.2%。二者比较，差异有显著性(P<0.05)。
四、卵巢恶性肿瘤组织中GST-π表达与化疗疗效的关系
32例GST-π表达阳性者，对化疗的有效率(缓解加部分缓解)为37.5%(12/32)。21例GST-π表达阴性者，对化疗的有效率为76.2%(16/21)。二者比较，差异有显著性(P<0.05)。
五、卵巢肿瘤组织GST-π表达与预后的关系
GST-π表达阴性的患者平均生存时间中位数为22月，1年、3年生存率分别为90.0%和70.0%；而GST-π表达阳性的患者生存时间中位数为17月，1年、3年生存率分别为68.0%和37.0%。二者比较，差异有显著性(P<0.05)。临床分期Ⅰ～Ⅱ期、GST-π表达阴性患者1年、3年生存率分别为100.0%、95.4%，而阳性患者为90.0%、74.6%，二者相比，差异无显著性(P>0.05)；但Ⅲ～Ⅳ期患者1年、3年生存率，阴性患者为92.3%，60.0%，阳性患者为70.0%、20.4%，二者比较，差异有显著性(P<0.05)。在术后残余癌灶直径>2 cm和<2 cm的患者，GST-π表达阴性患者1年、3年生存率分别为95.4%、89.2%和91.0%、65.2%；而表达阳性患者分别为90.9%、68.2%和66.1%、10.0%，二者比较，差异均有显著性(P<0.05)。
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讨论
一、卵巢恶性肿瘤组织中GST-π表达与临床耐药的关系
化疗是治疗卵巢癌的重要手段，而铂类化疗药被认为是治疗卵巢癌最有效的药物。但有资料表明，以顺铂为主的化疗方案对卵巢癌患者的总体生存率并无明显改善[5]。卵巢癌的耐药是导致化疗失败的
附表 卵巢癌组织中GST-π表达与临床病理因素的关系(例数) 类别
总例数
组织学类型
分化程度
临床分期
术后残余灶(cm)
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上皮性
非上皮性
中或高
低
Ⅰ～Ⅱ
Ⅲ～Ⅳ
≤2
>2
表达阳性
32
24
8
13
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10
22
23
9
表达阴性
21
12
9
7
5
8
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14
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重要原因。目前已有研究提示，恶性肿瘤组织中的GST-π的扩增和过度表达与肿瘤耐药有关[6]。本研究结果也显示，卵巢恶性肿瘤组中的GST-π的阳性表达率60.4%，明显高于卵巢良性肿瘤，而正常卵巢组则未发现1例GST-π表达阳性。同时本研究也发现，肿瘤组织中GST-π阳性表达的患者对化疗的有效率为37.5%，而GST-π表达阴性的患者对化疗的有效率则可达76.2%。两者比较，差异有显著性。这一结果与已有的研究报告[7]，即肿瘤中GST-π的表达与对铂类为主化疗方案的疗效密切相关一致。因此，肿瘤组织中的GST-π检测可成为预测卵巢癌患者对化疗是否敏感的重要临床指标之一。
已有研究表明，肿瘤耐药患者中有一部分为获得性耐药[1]。本研究结果也发现，复发患者的肿瘤组织中GST-π表达阳性率明显高于初治者。这提示，卵巢癌对化疗药物特别是对铂类药物的获得性耐药，与肿瘤组织在接受化疗后出现GST-π基因的激活与表达有关。Godwin等[8]通过体外研究证实，卵巢癌细胞系在顺铂诱导耐药过程中，细胞内逐渐出现GST-π表达，同时细胞内谷胱甘肽水平也增加，对顺铂重度耐药的细胞，其谷胱甘肽水平较正常细胞增加近50倍。
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二、GST-π表达导致肿瘤耐药的机理
肿瘤组织中GST-π过度表达导致肿瘤细胞对化疗药物耐药的机理尚不清楚。但已有研究证实，GST-π是一种具有多种生理功能的蛋白质，它与肿瘤耐药有关的机理是：(1)它可催化谷胱甘肽与各种亲电子分子和疏水性分子结合，使其更有极性而加强外排。而铂类化疗药物具有亲电子性特点，因此不可避免地成为GST-π的底物，而导致肿瘤细胞内药物外排出增加，对肿瘤细胞毒性下降，而出现耐药[5]。(2)它可通过非酶结合的方式将细胞内的毒性化学药物排除，从而达到解毒的目的[9]。目前的研究也已发现，当导入外源性GST-π基因或在诱导耐药过程中细胞表达GST-π时，其细胞的化疗药物特别是铂类药物贮留量明显减少[10]。
三、GST-π表达与肿瘤预后的关系
我们的研究结果发现，GST-π表达阳性的卵巢癌患者预后比表达阴性者差，进一步对临床期别早晚、术后残余肿瘤这些以往研究已证实与肿瘤预后有关的因素进行Kaplan-Meier生存曲线分析，仍显示GST-π表达阳性的患者预后比GST-π表达阴性者差。因此，组织中GST-π是否表达可视为肿瘤预后好坏的重要指标之一。GST-π表达影响肿瘤患者预后的机理可能与GST-π表达阳性的患者对化疗药物特别是铂类药物疗效差有关[1]。以往的研究已表明，肿瘤耐药是个多因素参与的复杂的生物过程[11]。本研究结果也提示，仍有相当部分GST-π表达阴性患者的化疗疗效不佳或预后较差，这可能与肿瘤的其它耐药机理有关。
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参考文献
1Johnson SW, Orols RF. Mechanism of drug resistance in ovarain cancer. Cancer, 1993, 71:644-649.
2Miller AB, Hoogestraten B, Stacuet M, et al. Reporting results of cancer treatment. Cancer, 1981, 47:207-214.
3Wright G, Cairns J, Cantwell BJ, et al. Response to mitoxantrone in advanced breast: cancer correlation with expression of c-erbB2 protein and glutathione S-transferases. Br J Cancer, 1992, 65:271-280.
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4Kaplan E, Meier P. Nonparametric estimation form in complete observation. J Am Stat Assoc, 1958, 53:457-481.
5金志军，张惜阴.卵巢癌耐药机理及实验和临床耐药逆转研究进展.国外医学妇产科学分册，1995，22：195-199.
6Murphy D, Mcgown AT, Hall A, et al. Glutathione S-transferase activity and isoenzyme distribution in ovarian tumor biopsies taken before or after cytotoxic chemotherapy. Br J Cancer, 1992, 66:937-942.
7Hamada SI, Kamada M, Furumoto H, et al. Experssion of glutathione S-transierase-π in human ovarian cancer as an indicator of resistance to chemotherapy. Gynecol Oncol, 1994, 52:313-319.
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8Godwin AK, Meister A, O'Dwyer PJ, et al. High resistance to cisplatin in human ovarian cancer cell lines is associated with marked increase of glutathione synthesis. Proc Natl Acad Sci USA, 1992, 89:3070-3074.
9Tsuchida S, Stato K. Glutathione transferase and cancer. Crit Rev Biochem Mol Biol, 1992, 27:337-348.
10Armstrong DK, Gordon GB, Hilton J, et al. Hepsulfum sensitivity in human breast cancer cell line: the role of glutathione and glutathones-transferase in resistance. Cancer Res, 1992, 52:1416-1435.
11Statta T, Tsobe KI, Yamauchi M, et al. Expression of MDR, and glutathione S-transferase - π genes and chemosensitivities in human gastrointestinal cancer. Cancer, 1992, 69:941-1023.
(收稿：1997-07-21 修回：1997-12-08)
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