世纪之交我国天然免疫研究的挑战与机遇
作者：陈政良
单位：陈政良(第一军医大学免疫教研室，广州 510515)
关键词：
中国免疫学杂志000618 中国图书分类号 R392
天然免疫一向不受重视。然而，20世纪90年代以来多种天然免疫识别分子的发现，其结构、功能的初步阐明，导致了90年代后期天然免疫的崛起。明确世纪之交我国天然免疫研究面临的挑战，对于抓住跨世纪的历史机遇，赶超世界先进水平具有战略意义。
1 当前天然免疫的重要地位
从近期国际权威杂志或重大会议对天然免疫的提法或看法，其重要地位可见一斑：1996年，Science发表了题为“天然免疫对获得性免疫应答的指导作用”一文[1]，首次明确地将天然免疫提高到如此重要的地位。1997年Cell和Current Opinion In Immunology刊文提出模式识别受体(Pattern Recognition Receptor,PRR,即天然免疫识别分子)和模式识别作用(Pattern recognition)的概念[2，3]，论证就是PRR的模式识别作用赋予免疫系统识别“自己”“非己”的能力，初步揭示了天然免疫的重要免疫生物学意义。Current Opinion In Immunology 1998年第1期是“天然免疫”专号，著名免疫学家R.A.B.Ezekowitz和J.Hoffmann为其写了题为“天然免疫之崛起”的编者总述[4]，描绘了一副天然免疫研究的概貌及其可喜的前景；该刊1999年第1期仍然是“天然免疫”专号。Scandinavia Journal Of Immunology 1998年第2期则发表文章称“天然免疫复兴时代已经到来”[5]!1998年11月，在新德里召开的第十届国际免疫学大会上，6个大会报告中就有4个报告的主题涉及免疫防御，中心议题之一是天然免疫的重要作用及其与获得性免疫的关系；与会科学家认为，天然免疫正在成为免疫学研究的新前沿之一。1998年4月，在旧金山召开的美国免疫学家协会年会上，大会主席、著名免疫学家C.A.Janeway Jr所作演讲的题目是“任重而道远：天然免疫在获得性免疫应答中的作用[6]”，提出天然免疫这一前沿领域亟待开拓和深入，并且前景辉煌。
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2 国际天然免疫研究现状与发展趋势
2.1 免疫系统如何识别“自己”和“非己”?
“自己”“非己”识别，是免疫系统的基本功能，也一直是免疫学研究的根本问题。按照克隆选择学说，自身反应性淋巴细胞在生命早期已被清除，但近年证明事实并非如此[7]。免疫系统如何识别“自己”与“非己”呢?初步答案是：PRR的模式识别作用。
根据结构特征，已发现的PRR分属于7个家族，即C型凝集素、富亮氨酸蛋白、清除受体、五聚体蛋白、脂类转移酶、整合素和补体调节蛋白[3]，但还有一些分子尚未归类，如补体经典途径识别分子C1q、旁路途径识别分子C3和肽聚糖识别蛋白。PRR的配体是为一或几大组病原体所共有、对其生存绝对必要且宿主机体没有的保守成分，称为病原体相关分子模式(Pathoge-Associated Molecule Pattern,PAMP)[2,3,8,9]。APC通过其PRR的模式识别作用内在化病原体并将其加工成MHC-肽复合物，递呈给Th细胞，同时只有在将某一物质识别为有害物后才表达B7分子以提供共刺激信号。宿主自身抗原和环境无害抗原无PAMP，不能诱导共刺激活性。若T细胞与只是提呈抗原而无B7分子的APC相互作用，此T细胞克隆将无应答或耐受。因此，PRR的模式识别作用能绝对区别“自己”与“非己”及无害“非己”和病原体相关“非己”，并籍抗原递呈和共刺激信号两个环节赋予获得性免疫识别“自己”“非己”的能力。由此提示，免疫系统识别“自己”“非己”的本质实际上是PRR的模式识别作用，可见其意义何其深远!然而，这一新理论才初露端倪，尚需更多更深入的工作予以充实和完善。可以相信，在21世纪，这一根本问题将有重大突破。
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2.2 免疫系统如何清除不同的病原体
不同病原体需要不同类型的免疫应答来清除[1]。初始(Naive)淋巴细胞并未定向以进行任何类型的免疫应答，但它们是多能的，可沿不同分化途径成为不同的效应细胞，这取决于其分化过程中所接受的一些指令性信号。不同的天然免疫效应细胞通过其表面的PRR接受不同刺激，表达一套不同的细胞因子。它们决定着获得性免疫应答的类型：I型细胞因子如IL-12和IFN-γ诱导CD4+Th0细胞向Th1效应细胞分化，而Ⅱ型细胞因子如IL-4、5、10等则诱导Th2分化途径。CD8+T细胞分化和B细胞抗体类别转换过程中亦见到类似的现象[3，10，11]。这充分展示了天然免疫的强大生命力和辉煌前景，亦为许多疾病发病机制及其防治研究提供了新的思路。但是，目前多数PRR的结构、功能及其作用机制远未清楚，为深入研究提供了极其广阔的空间。
2.3 NK细胞受体之谜
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NK细胞特异性识别靶细胞的受体机制一直是个迷。近年来发现了C型凝集素超家族和免疫球蛋白超家族两大类NK细胞受体(Natural Killer cell Receptor,NKR),其配体分别是糖类和MHC I类分子。胞浆区无免疫受体酪氨酸抑制模体(Immunoreceptoi Tyrosine-based Inhibitory Motif,ITIM)的是兴奋性受体，有ITIM者是抑制性受体。前者可触发一系列生化事件，触发NK作用、促进NK细胞产生IFN-γ等细胞因子和调节NK细胞增殖，而后者则阻断这些过程及ADCC[12，13]。这两套信号系统之间的平衡状态，决定了NK细胞的行为特征。但正是这点，目前几无所知。阐明NKR的激活通路与抑制通路及其调控机制，彻底揭开NKR之谜，将为肿瘤、病毒性疾病、移植排斥反应等防治提供新的切入点和策略。
2.4 凝集素途径——更具重要生物学意义的补体激活途径
人们根深蒂固的概念是补体系统有两条激活途径：经典途径和旁路途径。然而，近年来发现，甘露(聚)糖结合凝集素(Mannan/mannose-Binding Lectin,MBL)可与2个MBL相关丝氨酸蛋白酶(MBL-associated serine protease,MASP-1,MASP-2)组装成类似C1的复合物，MBL识别、结合相应糖基配体后，相继激活MASP-1和MASP-2，后者水解C4和C2，产生C3转化酶C4b2b活化经典途径，MASP-1还直接裂解C3产生C3b，激活旁路途径。这一不依赖抗体和C1q、类似于但不同于经典途径和旁路途径的第3条补体激活途径，是由C型凝集素MBL启动的，乃谓之凝集素途径。它在机体天然免疫防御中起重要作用，与经典、旁路途径有着异曲同工之妙，而且在种系进化、个体发育及病原体感染的早期更具重要生物学意义[14]。但MBL和MASPs的结构、功能及作用机制等方面均有不少空白待填补，MBL与MASPs的复合物形式及MBL能否与Clr、Cls形成复合物亦待阐明。
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2.5 从线虫到人类——天然免疫数十亿年竟然一脉相承
哺乳动物、植物、昆虫受到微生物攻击时，均产生抗微生物肽，这是通过Toll分子活化后诱生的[2，3，15]。Toll最初在果蝇发现，最近在人和线虫也得以鉴定，它与CD14、IL-1R等同属富亮氨酸蛋白家族。肽聚糖识别蛋白是从昆虫到人类都保守的PRR[16]，而Toll介导的天然免疫信号系统则是所有多细胞生物的最古老的防御系统[17]。原口动物出现了酚氧化酶原(ProPo)系统，尾索动物发现MASP，在海胆鉴定了C3样分子。ProPo和补体均是由微生物产物所激活的酶促级联防御系统[2～4]。总之，从昆虫到哺乳动物的天然免疫系统在病原体识别、信号转导途径及效应机制等方面均高度相似，这些防御机制有着共同的进化起源[18]。国外学者正继续寻找新的天然免疫识别分子特别是高、低等生物的同源分子，利用无获得性免疫系统的模式生物来研究其功能，力求阐明天然免疫这一已存在数十亿年、从线虫开始出现到人类仍然保留并具更完善功能的免疫系统的极端重要性。
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2.6 MBL缺损——不明原因反复感染的最可能病因
人群中不明原因的各种病原体反复感染极其常见。感染性疾病现在乃至21世纪初中叶仍将是人类健康与生存质量的主要威胁。对病原体是否易感，决定因素是机体的免疫力。1968年报道了1例其血浆不能调理热灭活酵母菌的反复感染女婴，随后发现约25%的儿童患这种调理缺损所致的反复感染。近年证明，反复感染与血清MBL水平低下和MBL基因突变相关，各种族人群中MBL基因突变的频率高得令人惊奇，最高者竟达0.3[19]。虽然其它多种免疫缺损病也可引起反复感染，但这些疾病少见或罕见，故不明原因反复感染的最可能病因是MBL缺损[20]。MBL缺损者除易患各种普通微生物反复感染外，还与球菌性脑膜炎、HBV感染及肝脏病变发展、丙肝患者对IFN的反应、疟原虫感染及重症疟疾、HIV感染及AIDS进展等有关。资料显示，MBL缺损者终生处于高度的感染风险之中，随时可患各种感染甚至威胁生命。然而，目前临床医生对MBL缺损几无所知，不论国内外均如此。其主要原因是尚无可靠的病因诊断技术和有效的对因治疗措施，而根源就在于MBL基因突变引起免疫缺损的机理不明。学术界认为，对MBL缺损的深入研究，将可能导致古老的抗感染免疫领域的重大突破。
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3 我国天然免疫研究的现状
目前我国该领域的研究处于落后状态，空白点很多。以天然免疫作为固定研究方向的实验室极少，而以天然免疫识别分子为研究方向的实验室可见零散的报道，少有系统而深入的研究。DC、NK细胞、CD59、DAF等的研究已有一定基础。抗微生物肽的研究刚刚起步。近年国家自然科学基金资助的一些与天然免疫有关的项目，大多数如枯否细胞CD14表达及其对内毒素反应的影响、CD14信号传导缺失在内毒素感染免疫中的作用、LBP在烧伤后内毒素性肝损伤中的调节作用、烧伤后LPS信号传递通路活性的改变、DC疫苗抗肿瘤研究、抑制性NKR转染预防GVHD、人补体调节蛋白转基因鼠系的建立、CR1转染心脏抗异种移植排斥等，均是应用基础方面的，不涉及更深入的理论方面的研究。有些项目水平较低，是国外十多年前工作的重复。
我们在军队基金和国家自然科学基金的资助下，主要针对2个天然免疫识别分子即C1q和MBL及其受体进行研究，已经对Clq/ClqR的免疫调节作用及其跨膜信号转导分子机制作了比较系统深入的探索并取得成果，MBL的研究也有了相当的积累。目前，这两方面的工作正在继续深入。
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4 世纪之交我国天然免疫研究的挑战与机遇
4.1 充分认识天然免疫研究的重要性
4.1.1 机体免疫系统仅由天然免疫和获得性免疫两大分支组成，故天然免疫应该是一个大的分支学科。未把天然免疫摆到应有的位置上，免疫学科就不完整，也不利于学科的发展。
4.1.2 从天然免疫对获得性免疫应答指导作用的角度看，天然免疫识别分子的模式识别作用很可能就是免疫系统识别“自己”“非己”的本质所在，并为研究免疫耐受、自身免疫、超敏反应、疫苗佐剂等提供了新的切入点和生长点。不深入研究天然免疫，就不可能完全了解获得性免疫，使免疫学的这些基本问题有所突破。
4.1.3 将天然免疫指导获得性免疫应答的原理、DC、NK细胞、抗微生物肽等应用于疾病发病机制及其防治的研究，可能使许多疾病特别是传染病、肿瘤、免疫性疾病、移植排斥等的防治有很大的根本性的改观。
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4.1.4 据WHO统计，全世界约58亿人口中，一半以上受到感染性疾病的威胁，发展中国家尤甚。我国是最大的发展中国家，受感染性疾病影响的人口比例不低于全球平均水平，绝对数必居世界各国之最，且又面对结核病等“卷土重来”和病毒性肝炎、AIDS、朊病毒病等“肆疟”的威胁，而不明原因反复感染的最可能病因是MBL缺损。因此MBL缺损的研究关系到“国计民生”，对于发掘、利用和保护我国遗传资源，参与国际竞争具有重要意义。
4.2 勇于挑战，抓住机遇，赶超国际先进水平
国际上天然免疫的研究正突飞猛进，向我们提出了严峻的挑战：中国免疫学界走向如何?中国免疫学者怎样行动?我们应该积极应战并勇于挑战，凭借使命感和紧迫感，主动进军世界，积极参与国际竞争。从近几年的发展趋势看，天然免疫研究进展很快，不断有新的发现和新的研究方向涌出，为中国学者提供了前所未有的机遇。机不可失，必须抓住跨世纪的历史良机，迎头追赶志在超越。战略上，要瞄准重要的前沿，找到新的起跑线或突破点，争取与国际同类研究同时起步，或者自己开辟新的研究方向。我国获得性免疫研究的整体水平与国际水平比较相去甚远，欲短期内赶超国际水平恐不现实。与之相反，国际上天然免疫研究在90年代才重新开始，90年代后期才谈得上“崛起”，国内虽然尚未形成天然免疫研究的优势，但有不少实验室涉及有关领域，差距尚不很大。因此，如能及时抓住机遇，从政策和经费上予以重点扶持，估计10年左右，我国的天然免疫研究就有可能在国际学术界占有一席之地。我国人口占全球的1/5，民族众多，且人群隔离度高，家系完整，故遗传资源极其丰富。如果充分利用这一得天独厚的条件，加强对天然免疫新基因和天然免疫分子缺损病如MBL缺损的研究，就有望在国际竞争中独树一帜。
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4.3 应加以重视的几个主要研究方向
天然免疫分子的基因克隆、蛋白分子结构、功能及其机制、进化及发育生物学、比较生物学的研究；天然免疫与获得性免疫的联系及其整合的研究；天然免疫效应细胞如DC、M、NK细胞的基础与应用基础研究；天然免疫分子遗传性缺损病的发病机理及其诊断治疗的研究；天然免疫分子与疾病发病机制及其防治的基础与应用基础研究。
作者简介：陈政良，男42岁，博士，主要从事天然免疫，免疫性疾病的研究
主要参考文献
1，Fearon D T,Lochsley R M.The instructive role of innate immunity in the acquired immune response.Science,1996;272:50
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2，Medzhitov R,Janeway C A J.Innate immunity:the virtues of a nonclonal system of recognition.Cell,1997;91:295
3，Medzhitov R,Janeway C A J.Innate immunity:impact on the adaptive immune response.Curr Opin Immunol,1997;9:4
4，Ezekowitz R A B,Hoffman J.The blossoming of innate immunity.Curr Opin Immunol,1998;10:9
5，Turner M W.90 years on:a therapy to`stimulates the phagocytes'?Scand J Immunol,1998;48:124
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6，Janeway C A J.Presidential address to the American Association of Immunologists.The road less traveled by:the role of innate immunity in the adaptive immune response.J Immunol,1998;162:539
7，Pennisi E.Teetering on the brink of danger.Science,1996;271:1665
8，Stah1 P D,Ezekowitz R A B.The mannose receptor ia a pattern recognition receptor involved in host defense.Curr Opin Immunol,1998;10:50
, 百拇医药 9，Ulevitch R J,Tobias P S.Recognition of gram-negative bacteria and endotoxin by innate immune system.Curr Opin Immunol,1999,11:19
10，Fraser I P,Koziel H,Ezekowitz R A B.The serum mannose-binding protein and the macrophage mannose receptor are pattern recognition molecules that link innate and adaptive immunity.Semin Immunol,1998;10:363
11，Medzhitov R,Janeway C A J.Innate immunity recognition and control of of adaptive immune response.Semin Immunol,1998;10:351
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12，陈政良.NK细胞受体(Ⅰ)：C型凝集素超家族分子.国外医学·分子生物学分册，1998；20(3)：193
13，陈政良.NK细胞受体(Ⅱ)：免疫球蛋白超家族分子.国外医学·分子生物学分册，1998；20(3)：197
14，陈政良.补体激活第三途径——凝集素途径.国外医学.分子生物学分册，1999；21(5)：295
15，Lehrer R I,Ganz T.Antimicrobil peptides in mammlian and lisect host defence.Curr Opin Immunol,1999;11:23
16，Kang D,Liu G,Lundstra A et al.A peptidoglycan recognition protein in innate immunity conserved from insects to humans.Proc Natl A cad Sci USA,1998;95:10078
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17，Kopp E B,Medzhitov R.The Toll-receptor family and control of innate immunity.Curr Opin Immunol,1999；11:13
18，Hoffman J A,Kaiatos F C,Janeway C A J et al.Phylogenetic perspectives in innate immunity.Science,1999;284:1313
19，Babovic V D,Snow K,Ten R M.Manose-binding lectin(MBL) deficiency:variant alleles in a midwestern population of the United States.Ann Allergy Asthma Immunol,1999；82:134
20，陈政良.甘露聚糖结合蛋白基因突变引起的免疫缺陷.生命的化学，1997；17(4)：46
收稿2000-01-29, http://www.100md.com
单位：陈政良(第一军医大学免疫教研室，广州 510515)
关键词：
中国免疫学杂志000618 中国图书分类号 R392
天然免疫一向不受重视。然而，20世纪90年代以来多种天然免疫识别分子的发现，其结构、功能的初步阐明，导致了90年代后期天然免疫的崛起。明确世纪之交我国天然免疫研究面临的挑战，对于抓住跨世纪的历史机遇，赶超世界先进水平具有战略意义。
1 当前天然免疫的重要地位
从近期国际权威杂志或重大会议对天然免疫的提法或看法，其重要地位可见一斑：1996年，Science发表了题为“天然免疫对获得性免疫应答的指导作用”一文[1]，首次明确地将天然免疫提高到如此重要的地位。1997年Cell和Current Opinion In Immunology刊文提出模式识别受体(Pattern Recognition Receptor,PRR,即天然免疫识别分子)和模式识别作用(Pattern recognition)的概念[2，3]，论证就是PRR的模式识别作用赋予免疫系统识别“自己”“非己”的能力，初步揭示了天然免疫的重要免疫生物学意义。Current Opinion In Immunology 1998年第1期是“天然免疫”专号，著名免疫学家R.A.B.Ezekowitz和J.Hoffmann为其写了题为“天然免疫之崛起”的编者总述[4]，描绘了一副天然免疫研究的概貌及其可喜的前景；该刊1999年第1期仍然是“天然免疫”专号。Scandinavia Journal Of Immunology 1998年第2期则发表文章称“天然免疫复兴时代已经到来”[5]!1998年11月，在新德里召开的第十届国际免疫学大会上，6个大会报告中就有4个报告的主题涉及免疫防御，中心议题之一是天然免疫的重要作用及其与获得性免疫的关系；与会科学家认为，天然免疫正在成为免疫学研究的新前沿之一。1998年4月，在旧金山召开的美国免疫学家协会年会上，大会主席、著名免疫学家C.A.Janeway Jr所作演讲的题目是“任重而道远：天然免疫在获得性免疫应答中的作用[6]”，提出天然免疫这一前沿领域亟待开拓和深入，并且前景辉煌。
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2 国际天然免疫研究现状与发展趋势
2.1 免疫系统如何识别“自己”和“非己”?
“自己”“非己”识别，是免疫系统的基本功能，也一直是免疫学研究的根本问题。按照克隆选择学说，自身反应性淋巴细胞在生命早期已被清除，但近年证明事实并非如此[7]。免疫系统如何识别“自己”与“非己”呢?初步答案是：PRR的模式识别作用。
根据结构特征，已发现的PRR分属于7个家族，即C型凝集素、富亮氨酸蛋白、清除受体、五聚体蛋白、脂类转移酶、整合素和补体调节蛋白[3]，但还有一些分子尚未归类，如补体经典途径识别分子C1q、旁路途径识别分子C3和肽聚糖识别蛋白。PRR的配体是为一或几大组病原体所共有、对其生存绝对必要且宿主机体没有的保守成分，称为病原体相关分子模式(Pathoge-Associated Molecule Pattern,PAMP)[2,3,8,9]。APC通过其PRR的模式识别作用内在化病原体并将其加工成MHC-肽复合物，递呈给Th细胞，同时只有在将某一物质识别为有害物后才表达B7分子以提供共刺激信号。宿主自身抗原和环境无害抗原无PAMP，不能诱导共刺激活性。若T细胞与只是提呈抗原而无B7分子的APC相互作用，此T细胞克隆将无应答或耐受。因此，PRR的模式识别作用能绝对区别“自己”与“非己”及无害“非己”和病原体相关“非己”，并籍抗原递呈和共刺激信号两个环节赋予获得性免疫识别“自己”“非己”的能力。由此提示，免疫系统识别“自己”“非己”的本质实际上是PRR的模式识别作用，可见其意义何其深远!然而，这一新理论才初露端倪，尚需更多更深入的工作予以充实和完善。可以相信，在21世纪，这一根本问题将有重大突破。
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2.2 免疫系统如何清除不同的病原体
不同病原体需要不同类型的免疫应答来清除[1]。初始(Naive)淋巴细胞并未定向以进行任何类型的免疫应答，但它们是多能的，可沿不同分化途径成为不同的效应细胞，这取决于其分化过程中所接受的一些指令性信号。不同的天然免疫效应细胞通过其表面的PRR接受不同刺激，表达一套不同的细胞因子。它们决定着获得性免疫应答的类型：I型细胞因子如IL-12和IFN-γ诱导CD4+Th0细胞向Th1效应细胞分化，而Ⅱ型细胞因子如IL-4、5、10等则诱导Th2分化途径。CD8+T细胞分化和B细胞抗体类别转换过程中亦见到类似的现象[3，10，11]。这充分展示了天然免疫的强大生命力和辉煌前景，亦为许多疾病发病机制及其防治研究提供了新的思路。但是，目前多数PRR的结构、功能及其作用机制远未清楚，为深入研究提供了极其广阔的空间。
2.3 NK细胞受体之谜
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NK细胞特异性识别靶细胞的受体机制一直是个迷。近年来发现了C型凝集素超家族和免疫球蛋白超家族两大类NK细胞受体(Natural Killer cell Receptor,NKR),其配体分别是糖类和MHC I类分子。胞浆区无免疫受体酪氨酸抑制模体(Immunoreceptoi Tyrosine-based Inhibitory Motif,ITIM)的是兴奋性受体，有ITIM者是抑制性受体。前者可触发一系列生化事件，触发NK作用、促进NK细胞产生IFN-γ等细胞因子和调节NK细胞增殖，而后者则阻断这些过程及ADCC[12，13]。这两套信号系统之间的平衡状态，决定了NK细胞的行为特征。但正是这点，目前几无所知。阐明NKR的激活通路与抑制通路及其调控机制，彻底揭开NKR之谜，将为肿瘤、病毒性疾病、移植排斥反应等防治提供新的切入点和策略。
2.4 凝集素途径——更具重要生物学意义的补体激活途径
人们根深蒂固的概念是补体系统有两条激活途径：经典途径和旁路途径。然而，近年来发现，甘露(聚)糖结合凝集素(Mannan/mannose-Binding Lectin,MBL)可与2个MBL相关丝氨酸蛋白酶(MBL-associated serine protease,MASP-1,MASP-2)组装成类似C1的复合物，MBL识别、结合相应糖基配体后，相继激活MASP-1和MASP-2，后者水解C4和C2，产生C3转化酶C4b2b活化经典途径，MASP-1还直接裂解C3产生C3b，激活旁路途径。这一不依赖抗体和C1q、类似于但不同于经典途径和旁路途径的第3条补体激活途径，是由C型凝集素MBL启动的，乃谓之凝集素途径。它在机体天然免疫防御中起重要作用，与经典、旁路途径有着异曲同工之妙，而且在种系进化、个体发育及病原体感染的早期更具重要生物学意义[14]。但MBL和MASPs的结构、功能及作用机制等方面均有不少空白待填补，MBL与MASPs的复合物形式及MBL能否与Clr、Cls形成复合物亦待阐明。
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2.5 从线虫到人类——天然免疫数十亿年竟然一脉相承
哺乳动物、植物、昆虫受到微生物攻击时，均产生抗微生物肽，这是通过Toll分子活化后诱生的[2，3，15]。Toll最初在果蝇发现，最近在人和线虫也得以鉴定，它与CD14、IL-1R等同属富亮氨酸蛋白家族。肽聚糖识别蛋白是从昆虫到人类都保守的PRR[16]，而Toll介导的天然免疫信号系统则是所有多细胞生物的最古老的防御系统[17]。原口动物出现了酚氧化酶原(ProPo)系统，尾索动物发现MASP，在海胆鉴定了C3样分子。ProPo和补体均是由微生物产物所激活的酶促级联防御系统[2～4]。总之，从昆虫到哺乳动物的天然免疫系统在病原体识别、信号转导途径及效应机制等方面均高度相似，这些防御机制有着共同的进化起源[18]。国外学者正继续寻找新的天然免疫识别分子特别是高、低等生物的同源分子，利用无获得性免疫系统的模式生物来研究其功能，力求阐明天然免疫这一已存在数十亿年、从线虫开始出现到人类仍然保留并具更完善功能的免疫系统的极端重要性。
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2.6 MBL缺损——不明原因反复感染的最可能病因
人群中不明原因的各种病原体反复感染极其常见。感染性疾病现在乃至21世纪初中叶仍将是人类健康与生存质量的主要威胁。对病原体是否易感，决定因素是机体的免疫力。1968年报道了1例其血浆不能调理热灭活酵母菌的反复感染女婴，随后发现约25%的儿童患这种调理缺损所致的反复感染。近年证明，反复感染与血清MBL水平低下和MBL基因突变相关，各种族人群中MBL基因突变的频率高得令人惊奇，最高者竟达0.3[19]。虽然其它多种免疫缺损病也可引起反复感染，但这些疾病少见或罕见，故不明原因反复感染的最可能病因是MBL缺损[20]。MBL缺损者除易患各种普通微生物反复感染外，还与球菌性脑膜炎、HBV感染及肝脏病变发展、丙肝患者对IFN的反应、疟原虫感染及重症疟疾、HIV感染及AIDS进展等有关。资料显示，MBL缺损者终生处于高度的感染风险之中，随时可患各种感染甚至威胁生命。然而，目前临床医生对MBL缺损几无所知，不论国内外均如此。其主要原因是尚无可靠的病因诊断技术和有效的对因治疗措施，而根源就在于MBL基因突变引起免疫缺损的机理不明。学术界认为，对MBL缺损的深入研究，将可能导致古老的抗感染免疫领域的重大突破。
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3 我国天然免疫研究的现状
目前我国该领域的研究处于落后状态，空白点很多。以天然免疫作为固定研究方向的实验室极少，而以天然免疫识别分子为研究方向的实验室可见零散的报道，少有系统而深入的研究。DC、NK细胞、CD59、DAF等的研究已有一定基础。抗微生物肽的研究刚刚起步。近年国家自然科学基金资助的一些与天然免疫有关的项目，大多数如枯否细胞CD14表达及其对内毒素反应的影响、CD14信号传导缺失在内毒素感染免疫中的作用、LBP在烧伤后内毒素性肝损伤中的调节作用、烧伤后LPS信号传递通路活性的改变、DC疫苗抗肿瘤研究、抑制性NKR转染预防GVHD、人补体调节蛋白转基因鼠系的建立、CR1转染心脏抗异种移植排斥等，均是应用基础方面的，不涉及更深入的理论方面的研究。有些项目水平较低，是国外十多年前工作的重复。
我们在军队基金和国家自然科学基金的资助下，主要针对2个天然免疫识别分子即C1q和MBL及其受体进行研究，已经对Clq/ClqR的免疫调节作用及其跨膜信号转导分子机制作了比较系统深入的探索并取得成果，MBL的研究也有了相当的积累。目前，这两方面的工作正在继续深入。
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4 世纪之交我国天然免疫研究的挑战与机遇
4.1 充分认识天然免疫研究的重要性
4.1.1 机体免疫系统仅由天然免疫和获得性免疫两大分支组成，故天然免疫应该是一个大的分支学科。未把天然免疫摆到应有的位置上，免疫学科就不完整，也不利于学科的发展。
4.1.2 从天然免疫对获得性免疫应答指导作用的角度看，天然免疫识别分子的模式识别作用很可能就是免疫系统识别“自己”“非己”的本质所在，并为研究免疫耐受、自身免疫、超敏反应、疫苗佐剂等提供了新的切入点和生长点。不深入研究天然免疫，就不可能完全了解获得性免疫，使免疫学的这些基本问题有所突破。
4.1.3 将天然免疫指导获得性免疫应答的原理、DC、NK细胞、抗微生物肽等应用于疾病发病机制及其防治的研究，可能使许多疾病特别是传染病、肿瘤、免疫性疾病、移植排斥等的防治有很大的根本性的改观。
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4.1.4 据WHO统计，全世界约58亿人口中，一半以上受到感染性疾病的威胁，发展中国家尤甚。我国是最大的发展中国家，受感染性疾病影响的人口比例不低于全球平均水平，绝对数必居世界各国之最，且又面对结核病等“卷土重来”和病毒性肝炎、AIDS、朊病毒病等“肆疟”的威胁，而不明原因反复感染的最可能病因是MBL缺损。因此MBL缺损的研究关系到“国计民生”，对于发掘、利用和保护我国遗传资源，参与国际竞争具有重要意义。
4.2 勇于挑战，抓住机遇，赶超国际先进水平
国际上天然免疫的研究正突飞猛进，向我们提出了严峻的挑战：中国免疫学界走向如何?中国免疫学者怎样行动?我们应该积极应战并勇于挑战，凭借使命感和紧迫感，主动进军世界，积极参与国际竞争。从近几年的发展趋势看，天然免疫研究进展很快，不断有新的发现和新的研究方向涌出，为中国学者提供了前所未有的机遇。机不可失，必须抓住跨世纪的历史良机，迎头追赶志在超越。战略上，要瞄准重要的前沿，找到新的起跑线或突破点，争取与国际同类研究同时起步，或者自己开辟新的研究方向。我国获得性免疫研究的整体水平与国际水平比较相去甚远，欲短期内赶超国际水平恐不现实。与之相反，国际上天然免疫研究在90年代才重新开始，90年代后期才谈得上“崛起”，国内虽然尚未形成天然免疫研究的优势，但有不少实验室涉及有关领域，差距尚不很大。因此，如能及时抓住机遇，从政策和经费上予以重点扶持，估计10年左右，我国的天然免疫研究就有可能在国际学术界占有一席之地。我国人口占全球的1/5，民族众多，且人群隔离度高，家系完整，故遗传资源极其丰富。如果充分利用这一得天独厚的条件，加强对天然免疫新基因和天然免疫分子缺损病如MBL缺损的研究，就有望在国际竞争中独树一帜。
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4.3 应加以重视的几个主要研究方向
天然免疫分子的基因克隆、蛋白分子结构、功能及其机制、进化及发育生物学、比较生物学的研究；天然免疫与获得性免疫的联系及其整合的研究；天然免疫效应细胞如DC、M、NK细胞的基础与应用基础研究；天然免疫分子遗传性缺损病的发病机理及其诊断治疗的研究；天然免疫分子与疾病发病机制及其防治的基础与应用基础研究。
作者简介：陈政良，男42岁，博士，主要从事天然免疫，免疫性疾病的研究
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收稿2000-01-29, http://www.100md.com