长期糖尿病大鼠心脏β肾上腺素受体及其亚型的改变*
作者：宫海滨 韩启德
单位：北京医科大学第三临床医学院血管医学研究所(北京 100083)
关键词：糖尿病；受体；肾上腺素能；β；心脏
长期糖尿病大鼠心脏β肾上腺素受体及其亚型的改变
摘 要 目的：观察长期糖尿病大鼠心脏β肾上腺素受体(β-AR)及其亚型的改变。方法：链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠动物模型，用放射配体结合实验和离体左心房收缩功能实验。结果：糖尿病大鼠心脏β-AR的最大结合容量下降34%(P<0.05)，KD值不变。CGP20712A竞争抑制曲线两位点分析显示β1-和β2-AR之间比例未发生改变。糖尿病组异丙肾上腺素(isoproterenol,ISO)激动β-AR介导的最大收缩反应(Rmax)较对照组下降64%(P<0.05)，pD2值显著增大(P<0.05)，CGP20712A阻断β1-AR后，β2-AR介导心肌的Rmax 不变，而pD2值显著高于对照组(P<0.05)；ICI118551阻断β2-AR后，β1-AR介导心肌的Rmax显著低于对照组(P<0.05)，pD2值与对照组相比无显著差异。结论：长期糖尿病大鼠心脏β-AR总数明显下调，且β1-和β2-AR下调的程度相同；β-AR对ISO敏感性的增加，主要是由β2-AR的改变引起，β-AR介导的最大收缩反应的降低，是由β1-AR的改变引起。
, 百拇医药
Alterations of cardiac β-adrenoceptor and its subtypes in long-term diabetic rats
GONG Hai-Bin,HAN Qi-De
Institute of Vascular Medicine,Third Hospital,Beijing Medical University,Beijing(100083)
Abstract AIM and METHODS:The alterations of cardiac β-adrenoceptor(β-AR)and its subtypes in strepotozocin-induced diabetes mellitus rats were studied by radioligand binding assays,functional determination of isolated elective field driven left atria.RESULTS:β-AR density was decreased by 34%(P<0.05) in diabetic rat.Two sites analysis of CGP20712A competitive inhibition curves indicated that the ratio of two β-AR subtypes was not significantly changed.The maximum positive inotropic response(Rmax) induced by isoproterenol was decreased by 64%(P<0.05),and the pD2 value was increased significantly in diabetic rat(P<0.05).After blocking β1-AR with CGP20712A,the Rmax was not changed,the pD2 value was significantly increased in diabetic rat.While after blocking β2-AR with ICI118551,the pD2 value was not altered,the Rmax was decreased significantly.CONCLUSONS：In long-term diabetic rats cardiac β-AR was significantly downregulated,with the same degree for the β1-and β2-AR.Rmax mediated by β-AR is reduced but the sensitivity to isoproterenol is increased,which is induced by alterations of β1-AR and β2-AR,respectively.
, 百拇医药
MeSH Diabetes,mellitus;Receptors，adrenergic,beta;Heart
交感-儿茶酚胺系统对心脏的正性变力效应主要是β肾上腺素受体(β-adrenoceptor,β-AR)介导的，如果β-AR发生变化，可以引起心功能的改变。糖尿病后期多伴有非冠状动脉样心肌硬化与高血压等并发症情况下的心功能障碍，其机制尚不清楚。近几年研究资料表明，糖尿病时心功能改变确实伴有β-AR的变化[1]，但报道不一，而糖尿病时β1-和β2-AR的改变研究尚未见报道。因此，本工作采用放射配体结合实验和离体左心房收缩功能实验，观察糖尿病时大鼠心脏β-AR亚型分布的改变及其在介导正性变力效应变化之间的相互关系。
材料与方法
(一)动物模型：Wistar雄性大鼠(由本校实验动物中心提供)，体重(200±20)g，随机分2组：糖尿病组经腹腔注射链脲佐菌素60 mg/kg(溶于0.05 mol/L 枸橼酸盐缓冲液，pH4.5)，对照组仅注射等体积缓冲液。注射24 h后及每周检测尿糖(尿糖试纸由北京化工厂生产)，如持续3个月尿糖+++～++++表明模型成功。处死前取血测血清胰岛素及血糖浓度。
, http://www.100md.com
(二)血清学指标：(1)血清胰岛素浓度测定采用放射免疫分析药盒(购自北方试剂研究所)。(2)血清葡萄糖浓度测定采用葡萄糖氧化酶法。
(三)心功能测定：20%乌拉坦(5 mL/kg)ip，麻醉后颈动脉插管进入左心室记录心室内压最大变化速率(±dp/dt max)及左室收缩内压峰值(LVSP)。
(四)心肌细胞膜制备及放射配体结合实验：按照本实验室以前报道的方法[2]。根据Scatchard分析算出β-AR最大结合容量(Bmax)和亲和性(KD)值。并根据Cheng与Prusoff公式计算α1-AR结合的平衡解离常数KI值，以其-log值pKI表示。对竞争抑制曲线分别进行两位点和单位点拟合，得出高亲和性位点占总结合的百分比(%)。
(五)离体左心房收缩功能实验：20%乌拉坦麻醉，开胸取心脏，至95%O2和5%CO2饱和的Kreb′s液中，平衡40 min，电场刺激，张力变化经TB-611型张力位移换能器由八道生理记录仪(Nihon Koden 公司)记录，观察ISO介导的正性变力效应。根据ISO的累积浓度-收缩曲线得出EC50(以其负对数pD2表示)值及最大收缩反应Rmax值，冲洗30 min后，分别在CGP20712A(300 nmol/L)和ICI118551(100 nmol/L)存在下，重复ISO累积浓度-收缩曲线得出pD2值和Rmax值。
, http://www.100md.com
(六)统计学处理：所有结果以均数±标准差(
±s)表示，采用t检验。
结果
(一)血清学指标与心功能变化：注射链脲佐菌素3个月后，糖尿病大鼠体重，心脏与体重之比，左心室内压变化速率(±dp/dt max)，血清胰岛素和血糖浓度较对照组发生显著改变，如表1所示。
表1 糖尿病大鼠与对照组的心功能和血清学指标
Tab 1 Characteristics of diabetes and control rat(n＝20)
BW
, 百拇医药
(g)
H/B
(g/kg)
+dp/dtmax
(kPa/s)
-dp/dtmax
(kPa/s)
LVSP
(kPa)
SI
(mU/L)
SG
(mmol/L)
, http://www.100md.com
Control
447±40
2.6±0.2
741.68±251.94
567.46±76.53
15.20±1.47
110±22
10±1
Diabetic
360±60**
3.6±0.2**
, http://www.100md.com
550.93±163.96**
411.24±171.29**
14.26±2.67
16±3**
25±5**
**P<0.01，vs control group.BW:body weight; H/B:ratio of heart weight to body weight; ±dp/dtmax:the peak rate of left ventricular pressure change; LVSP:the peak value of left ventricular systolic pressure; SI:serum insulin; SG:serum glucose
, http://www.100md.com
(二)心脏β-AR及其亚型的改变：Scatchard分析显示，对照组(n＝5)和糖尿病组(n＝4)β-AR的Bmax分别为(29±2) fmol/mg 蛋白和(19±2) fmol/mg 蛋白，两组间有显著差异(P<0.05)。KD值分别为(73±11)fmol/L和(68±12)fmol/L，两组间无显著差异。
CGP20712A对[125I]PIN与β-AR结合呈浓度依赖性竞争抑制，Hill系数两组均显著小于1.0(P<0.01)，经计算机分析均显示两位点拟合显著优于单位点拟合(P<0.01)，其中高、低亲和性位点的pKI值两组间均无显著差异，如表2所示。
表2 CGP20712A对[125I]PIN 与大鼠心肌β-ARs结合的竞争抑制曲线分析
Tab 2 Analysis of competitive inhibition curves of CGP20712A for [125 I]PIN binding to cardiac β-ARs in rat
, 百拇医药
n
nH
pKI
pKL
pKH
RH(%)
Control
6
0.37±0.16
7.2±0.6
6.3±0.5
8.9±0.5
, http://www.100md.com
45±11
Diabetic
6
0.36±0.20
6.4±0.3
6.4±0.3
9.1±0.9
47±12
nH：Hill coefficiency;pKI：-log[KI]value for total binding site;pKL：pKI of low affinity binding site;pKH：pKI of high affinity binding site;RH(%):percentage of high affinity binding site in total binding site
, 百拇医药
(三)左心房β-AR介导的正性变力效应变化：ISO 激动β-AR介导的左心房收缩反应，在糖尿病组(n＝6)与对照组(n＝6)，ISO浓度收缩效应曲线的pD2值分别为8.8±0.4和7.5±0.4，Rmax分别为(104±68)mg和(290±91)mg，两组间均有显著差异(P<0.05)。
糖尿组(n＝6)和对照组(n＝6)，在CGP20712A存在下，ISO浓度收缩效应曲线的pD2值分别为7.3±0.7和6.2±0.4，两组间有显著差异(P<0.05)，Rmax分别为(166±92)mg和(260±100)mg两组间无显著差异(P>0.05)。在ICI118551存在下，pD2值分别为7.6±0.4，7.1±0.4，两组间无显著差异，Rmax分别为(160±97)mg和(330±107)mg，两组间有显著差异(P<0.05)。
讨论
, 百拇医药
注射链脲佐菌素3个月后，大鼠尿糖一直维持在+++～++++，血清胰岛素水平下降86%，血糖升高150%，体重明显下降，心/体比值显著增大，而±dp/dt max显著下降，说明本实验长期糖尿病大鼠模型是成功的，而且确有心肌病变，并伴有心功能障碍，与文献报道结果一致[1]，其机制尚不清楚。
交感-儿茶酚胺对心脏的正性变力效应主要是由β-AR介导的，有资料表明，长期(12周)糖尿病大鼠心脏β-AR数目减少，而亲和性不变[4]，但有学者[3]发现短期(3周)糖尿病大鼠心脏β-AR数目非但不减少反而增加，并认为糖尿病大鼠心脏β-AR数目变化的不同可能与糖尿病持续的时间有一定的关系。本实验中长期糖尿病大鼠心脏β-AR数目减少34%，而亲和性不变，与前者报道的结果[4]一致。关于糖尿病时心脏β-AR亚型β1-和β2-AR的改变，目前尚无报道，我们的结果显示，糖尿病时心脏β1-和β2-AR的比例未发生改变，说明β1-和β2-AR下调的程度相同。
, http://www.100md.com
本实验显示糖尿病大鼠左心房对ISO引起的最大收缩反应较对照组显著下降，与文献报道的结果[5，6]一致，尽管有些学者[7，8]认为糖尿病时心功能下降与心肌糖转化减少及糖能量产生抑制有关，而我们认为心肌细胞膜上β-AR数目的减少可能是其主要影响因素之一。本实验糖尿病组ISO的累积浓度-收缩曲线EC 50值显著小于对照组，提示心肌对激动剂的敏感性增加。
在300 nmol/L CGP20712 A(选择性β1-AR拮抗剂)存在下，ISO仅能激动β2-AR，在此情况下糖尿病组ISO的累积浓度-收缩曲线的EC50值显著小于对照组，表明糖尿病大鼠心脏β2-AR敏感性增加，而此时ISO激动β2-AR引起的最大收缩反应则无显著差异。在100 nmol/L ICI118551(选择性β2-AR拮抗剂)存在下，ISO仅能激动β1-AR，在此情况下糖尿病组ISO的最大收缩效应显著小于对照组，但EC50值无显著改变。上述结果提示糖尿病时大鼠心脏β-AR的增敏，主要是由β2-AR的改变引起，而β-AR介导的最大收缩反应的降低则主要是由β1-AR的改变引起。
, 百拇医药
正常生理情况下，心脏收缩功能主要是β1-AR和β2-AR共同作用引起，而β1-AR介导收缩作用较β2-AR为强，因此我们认为长期糖尿病大鼠心脏β1-AR的下调导致其介导心肌收缩反应的降低是心功能障碍发生的主要因素之一，而β2-AR敏感性增加，β2-AR介导的最大收缩反应的不变可能是心肌自身的一种代偿性调节。
*国家自然科学基金资助
参考文献
1 Yu XZ,McNeill JH.Altered inotropic responses in diabetic cardiomyopathy and hypertensive-diabetic cardiomyopathy.J Pharmacol Exp Ther,1991,257:64.
, 百拇医药
2 Han C,Wu JH,Yang LH,et al.The two subtypes of α1-adrenergic receptor existing in rat heart.Chin Sci Bull,1991,36(9):743.
3 Austin CE,Chess Williams R.Transient elevation of cardiac beta-adrenoceptor responsiveness and receptor number in the streptozotocin-diabetic rat.J Auton Pharmacol,1992,12:205.
4 Latifpour J,McNeill JH.Cardiac autonomic receptors:Effect of long-term experimental diabetes.J Pharmacol Exp Ther,1984,230:242.
, 百拇医药
5 Ozturk Y,Yildizoglu Ari N,Altan VM.Effect of insulin on the decreased beta-adrenergic response of duodenum and atrium isolated from streptozotocin diabetic rats.Gen Pharmacol,1993,24:217.
6 Savarese JJ,Berkowitz BA.Beta-adrenergic receptor in diabetic rat heart.Life Sci,1979,25:2075.
7 Wall SR,Lopaschuk GD.Glucose oxidation rates in fatty acid-perfused isolated working hearts from diabetic rats.Biochem Biophys Acta,1989,1006:97.
8 Rosen P,Windeck P,Zimmer HG,et al.Myocardial performance and metabolism in nonketotic,diabetic rat hearts:myocardial function and metabolism in vivo and in the influence of insulin and octanoate.Basic Res Cardiol,1986,81:620.
1997年7月17日收稿，1997年12月9日修回, http://www.100md.com
单位：北京医科大学第三临床医学院血管医学研究所(北京 100083)
关键词：糖尿病；受体；肾上腺素能；β；心脏
长期糖尿病大鼠心脏β肾上腺素受体及其亚型的改变
摘 要 目的：观察长期糖尿病大鼠心脏β肾上腺素受体(β-AR)及其亚型的改变。方法：链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠动物模型，用放射配体结合实验和离体左心房收缩功能实验。结果：糖尿病大鼠心脏β-AR的最大结合容量下降34%(P<0.05)，KD值不变。CGP20712A竞争抑制曲线两位点分析显示β1-和β2-AR之间比例未发生改变。糖尿病组异丙肾上腺素(isoproterenol,ISO)激动β-AR介导的最大收缩反应(Rmax)较对照组下降64%(P<0.05)，pD2值显著增大(P<0.05)，CGP20712A阻断β1-AR后，β2-AR介导心肌的Rmax 不变，而pD2值显著高于对照组(P<0.05)；ICI118551阻断β2-AR后，β1-AR介导心肌的Rmax显著低于对照组(P<0.05)，pD2值与对照组相比无显著差异。结论：长期糖尿病大鼠心脏β-AR总数明显下调，且β1-和β2-AR下调的程度相同；β-AR对ISO敏感性的增加，主要是由β2-AR的改变引起，β-AR介导的最大收缩反应的降低，是由β1-AR的改变引起。
, 百拇医药
Alterations of cardiac β-adrenoceptor and its subtypes in long-term diabetic rats
GONG Hai-Bin,HAN Qi-De
Institute of Vascular Medicine,Third Hospital,Beijing Medical University,Beijing(100083)
Abstract AIM and METHODS:The alterations of cardiac β-adrenoceptor(β-AR)and its subtypes in strepotozocin-induced diabetes mellitus rats were studied by radioligand binding assays,functional determination of isolated elective field driven left atria.RESULTS:β-AR density was decreased by 34%(P<0.05) in diabetic rat.Two sites analysis of CGP20712A competitive inhibition curves indicated that the ratio of two β-AR subtypes was not significantly changed.The maximum positive inotropic response(Rmax) induced by isoproterenol was decreased by 64%(P<0.05),and the pD2 value was increased significantly in diabetic rat(P<0.05).After blocking β1-AR with CGP20712A,the Rmax was not changed,the pD2 value was significantly increased in diabetic rat.While after blocking β2-AR with ICI118551,the pD2 value was not altered,the Rmax was decreased significantly.CONCLUSONS：In long-term diabetic rats cardiac β-AR was significantly downregulated,with the same degree for the β1-and β2-AR.Rmax mediated by β-AR is reduced but the sensitivity to isoproterenol is increased,which is induced by alterations of β1-AR and β2-AR,respectively.
, 百拇医药
MeSH Diabetes,mellitus;Receptors，adrenergic,beta;Heart
交感-儿茶酚胺系统对心脏的正性变力效应主要是β肾上腺素受体(β-adrenoceptor,β-AR)介导的，如果β-AR发生变化，可以引起心功能的改变。糖尿病后期多伴有非冠状动脉样心肌硬化与高血压等并发症情况下的心功能障碍，其机制尚不清楚。近几年研究资料表明，糖尿病时心功能改变确实伴有β-AR的变化[1]，但报道不一，而糖尿病时β1-和β2-AR的改变研究尚未见报道。因此，本工作采用放射配体结合实验和离体左心房收缩功能实验，观察糖尿病时大鼠心脏β-AR亚型分布的改变及其在介导正性变力效应变化之间的相互关系。
材料与方法
(一)动物模型：Wistar雄性大鼠(由本校实验动物中心提供)，体重(200±20)g，随机分2组：糖尿病组经腹腔注射链脲佐菌素60 mg/kg(溶于0.05 mol/L 枸橼酸盐缓冲液，pH4.5)，对照组仅注射等体积缓冲液。注射24 h后及每周检测尿糖(尿糖试纸由北京化工厂生产)，如持续3个月尿糖+++～++++表明模型成功。处死前取血测血清胰岛素及血糖浓度。
, http://www.100md.com
(二)血清学指标：(1)血清胰岛素浓度测定采用放射免疫分析药盒(购自北方试剂研究所)。(2)血清葡萄糖浓度测定采用葡萄糖氧化酶法。
(三)心功能测定：20%乌拉坦(5 mL/kg)ip，麻醉后颈动脉插管进入左心室记录心室内压最大变化速率(±dp/dt max)及左室收缩内压峰值(LVSP)。
(四)心肌细胞膜制备及放射配体结合实验：按照本实验室以前报道的方法[2]。根据Scatchard分析算出β-AR最大结合容量(Bmax)和亲和性(KD)值。并根据Cheng与Prusoff公式计算α1-AR结合的平衡解离常数KI值，以其-log值pKI表示。对竞争抑制曲线分别进行两位点和单位点拟合，得出高亲和性位点占总结合的百分比(%)。
(五)离体左心房收缩功能实验：20%乌拉坦麻醉，开胸取心脏，至95%O2和5%CO2饱和的Kreb′s液中，平衡40 min，电场刺激，张力变化经TB-611型张力位移换能器由八道生理记录仪(Nihon Koden 公司)记录，观察ISO介导的正性变力效应。根据ISO的累积浓度-收缩曲线得出EC50(以其负对数pD2表示)值及最大收缩反应Rmax值，冲洗30 min后，分别在CGP20712A(300 nmol/L)和ICI118551(100 nmol/L)存在下，重复ISO累积浓度-收缩曲线得出pD2值和Rmax值。
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(六)统计学处理：所有结果以均数±标准差(
±s)表示，采用t检验。结果
(一)血清学指标与心功能变化：注射链脲佐菌素3个月后，糖尿病大鼠体重，心脏与体重之比，左心室内压变化速率(±dp/dt max)，血清胰岛素和血糖浓度较对照组发生显著改变，如表1所示。
表1 糖尿病大鼠与对照组的心功能和血清学指标
Tab 1 Characteristics of diabetes and control rat(n＝20)
BW
, 百拇医药
(g)
H/B
(g/kg)
+dp/dtmax
(kPa/s)
-dp/dtmax
(kPa/s)
LVSP
(kPa)
SI
(mU/L)
SG
(mmol/L)
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Control
447±40
2.6±0.2
741.68±251.94
567.46±76.53
15.20±1.47
110±22
10±1
Diabetic
360±60**
3.6±0.2**
, http://www.100md.com
550.93±163.96**
411.24±171.29**
14.26±2.67
16±3**
25±5**
**P<0.01，vs control group.BW:body weight; H/B:ratio of heart weight to body weight; ±dp/dtmax:the peak rate of left ventricular pressure change; LVSP:the peak value of left ventricular systolic pressure; SI:serum insulin; SG:serum glucose
, http://www.100md.com
(二)心脏β-AR及其亚型的改变：Scatchard分析显示，对照组(n＝5)和糖尿病组(n＝4)β-AR的Bmax分别为(29±2) fmol/mg 蛋白和(19±2) fmol/mg 蛋白，两组间有显著差异(P<0.05)。KD值分别为(73±11)fmol/L和(68±12)fmol/L，两组间无显著差异。
CGP20712A对[125I]PIN与β-AR结合呈浓度依赖性竞争抑制，Hill系数两组均显著小于1.0(P<0.01)，经计算机分析均显示两位点拟合显著优于单位点拟合(P<0.01)，其中高、低亲和性位点的pKI值两组间均无显著差异，如表2所示。
表2 CGP20712A对[125I]PIN 与大鼠心肌β-ARs结合的竞争抑制曲线分析
Tab 2 Analysis of competitive inhibition curves of CGP20712A for [125 I]PIN binding to cardiac β-ARs in rat
, 百拇医药
n
nH
pKI
pKL
pKH
RH(%)
Control
6
0.37±0.16
7.2±0.6
6.3±0.5
8.9±0.5
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45±11
Diabetic
6
0.36±0.20
6.4±0.3
6.4±0.3
9.1±0.9
47±12
nH：Hill coefficiency;pKI：-log[KI]value for total binding site;pKL：pKI of low affinity binding site;pKH：pKI of high affinity binding site;RH(%):percentage of high affinity binding site in total binding site
, 百拇医药
(三)左心房β-AR介导的正性变力效应变化：ISO 激动β-AR介导的左心房收缩反应，在糖尿病组(n＝6)与对照组(n＝6)，ISO浓度收缩效应曲线的pD2值分别为8.8±0.4和7.5±0.4，Rmax分别为(104±68)mg和(290±91)mg，两组间均有显著差异(P<0.05)。
糖尿组(n＝6)和对照组(n＝6)，在CGP20712A存在下，ISO浓度收缩效应曲线的pD2值分别为7.3±0.7和6.2±0.4，两组间有显著差异(P<0.05)，Rmax分别为(166±92)mg和(260±100)mg两组间无显著差异(P>0.05)。在ICI118551存在下，pD2值分别为7.6±0.4，7.1±0.4，两组间无显著差异，Rmax分别为(160±97)mg和(330±107)mg，两组间有显著差异(P<0.05)。
讨论
, 百拇医药
注射链脲佐菌素3个月后，大鼠尿糖一直维持在+++～++++，血清胰岛素水平下降86%，血糖升高150%，体重明显下降，心/体比值显著增大，而±dp/dt max显著下降，说明本实验长期糖尿病大鼠模型是成功的，而且确有心肌病变，并伴有心功能障碍，与文献报道结果一致[1]，其机制尚不清楚。
交感-儿茶酚胺对心脏的正性变力效应主要是由β-AR介导的，有资料表明，长期(12周)糖尿病大鼠心脏β-AR数目减少，而亲和性不变[4]，但有学者[3]发现短期(3周)糖尿病大鼠心脏β-AR数目非但不减少反而增加，并认为糖尿病大鼠心脏β-AR数目变化的不同可能与糖尿病持续的时间有一定的关系。本实验中长期糖尿病大鼠心脏β-AR数目减少34%，而亲和性不变，与前者报道的结果[4]一致。关于糖尿病时心脏β-AR亚型β1-和β2-AR的改变，目前尚无报道，我们的结果显示，糖尿病时心脏β1-和β2-AR的比例未发生改变，说明β1-和β2-AR下调的程度相同。
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本实验显示糖尿病大鼠左心房对ISO引起的最大收缩反应较对照组显著下降，与文献报道的结果[5，6]一致，尽管有些学者[7，8]认为糖尿病时心功能下降与心肌糖转化减少及糖能量产生抑制有关，而我们认为心肌细胞膜上β-AR数目的减少可能是其主要影响因素之一。本实验糖尿病组ISO的累积浓度-收缩曲线EC 50值显著小于对照组，提示心肌对激动剂的敏感性增加。
在300 nmol/L CGP20712 A(选择性β1-AR拮抗剂)存在下，ISO仅能激动β2-AR，在此情况下糖尿病组ISO的累积浓度-收缩曲线的EC50值显著小于对照组，表明糖尿病大鼠心脏β2-AR敏感性增加，而此时ISO激动β2-AR引起的最大收缩反应则无显著差异。在100 nmol/L ICI118551(选择性β2-AR拮抗剂)存在下，ISO仅能激动β1-AR，在此情况下糖尿病组ISO的最大收缩效应显著小于对照组，但EC50值无显著改变。上述结果提示糖尿病时大鼠心脏β-AR的增敏，主要是由β2-AR的改变引起，而β-AR介导的最大收缩反应的降低则主要是由β1-AR的改变引起。
, 百拇医药
正常生理情况下，心脏收缩功能主要是β1-AR和β2-AR共同作用引起，而β1-AR介导收缩作用较β2-AR为强，因此我们认为长期糖尿病大鼠心脏β1-AR的下调导致其介导心肌收缩反应的降低是心功能障碍发生的主要因素之一，而β2-AR敏感性增加，β2-AR介导的最大收缩反应的不变可能是心肌自身的一种代偿性调节。
*国家自然科学基金资助
参考文献
1 Yu XZ,McNeill JH.Altered inotropic responses in diabetic cardiomyopathy and hypertensive-diabetic cardiomyopathy.J Pharmacol Exp Ther,1991,257:64.
, 百拇医药
2 Han C,Wu JH,Yang LH,et al.The two subtypes of α1-adrenergic receptor existing in rat heart.Chin Sci Bull,1991,36(9):743.
3 Austin CE,Chess Williams R.Transient elevation of cardiac beta-adrenoceptor responsiveness and receptor number in the streptozotocin-diabetic rat.J Auton Pharmacol,1992,12:205.
4 Latifpour J,McNeill JH.Cardiac autonomic receptors:Effect of long-term experimental diabetes.J Pharmacol Exp Ther,1984,230:242.
, 百拇医药
5 Ozturk Y,Yildizoglu Ari N,Altan VM.Effect of insulin on the decreased beta-adrenergic response of duodenum and atrium isolated from streptozotocin diabetic rats.Gen Pharmacol,1993,24:217.
6 Savarese JJ,Berkowitz BA.Beta-adrenergic receptor in diabetic rat heart.Life Sci,1979,25:2075.
7 Wall SR,Lopaschuk GD.Glucose oxidation rates in fatty acid-perfused isolated working hearts from diabetic rats.Biochem Biophys Acta,1989,1006:97.
8 Rosen P,Windeck P,Zimmer HG,et al.Myocardial performance and metabolism in nonketotic,diabetic rat hearts:myocardial function and metabolism in vivo and in the influence of insulin and octanoate.Basic Res Cardiol,1986,81:620.
1997年7月17日收稿，1997年12月9日修回, http://www.100md.com