急性缺血性卒中治疗的进展
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美国医学会杂志中文版980604 Further Evolution Toward Effective Therapy for Acute Ischemic Stroke
Marc Fisher, MD; Julien Bogousslavsky, MD
急性缺血性卒中的有效治疗依然是当代医学研究的重要目标之一，而且已取得一些重要进展。近来，组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)已获准用于一些有选择的发病3小时之内的缺血性卒中患者。链激酶治疗急性缺血性卒中无效，而且有增加出血的危险，尽管没有像t-PA那样进行早期应用评价。多种神经保护剂在动物模型有效，但均未在患者身上得到证明。将来，溶栓剂与神经保护剂联合应用或者可使急性缺血性卒中患者获得更好的康复效果。为达到联合治疗的目的，必须仔细选择病例和妥善处理患者。 自从上次综述急性卒中的治疗后1，5年来，急性缺血性卒中(AIS)的治疗已有很多进展。其中最为重要的是国立卫生研究院(NIH)有关重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(rt-PA)的治疗试验；尽管仍存在某些限制，但是这项工作首次证明AIS是可以成功治疗的2。试验证明，发病3小时内应用rt-PA可显著改善预后。鉴于美国每年有40万新发缺血性卒中病例，并且是第三位最常见死亡原因；因此，在寻求有效治疗的道路上这一成绩无疑是令人鼓舞的，而且也是重要的第一步3。本文从三个方面论述目前急性卒中治疗的进展。首先是溶栓剂的应用，包括各家应用rt-PA和链激酶的不同结果。其次是神经保护剂的开发与应用。在这方面虽然经历了许多失败，但仍有一些有希望的新药用于临床和临床前期观察。为进行讨论，我们用脑缺血、溶栓和神经保护等关键词检索了1993～1997年的MEDLINE。结果共检出30篇与脑缺血有关的溶栓论文和45篇神经保护论文，这些论文主要为随机的二期和三期临床试验。最后，我们将论述溶栓剂和神经保护剂联合应用的潜在价值，并探讨新的影像技术对实施联合治疗的帮助。这种联合治疗很可能是显著改善预后的最佳选择。
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溶栓治疗
背景
小型溶栓对照试验始于40年前，但因死亡率增加而放弃4。CT用于急性卒中的诊断以后，由于脑出血的鉴别容易，因此溶栓治疗再次引起人们的兴趣。一项包括12个临床试验，近3 000例患者的汇总分析显示，严重致残和死亡下降了20%5。然而，这一效果却被3倍增加的脑出血抵消，后者几乎与50%的死亡有关。AIS静脉溶栓疗法还受到溶栓治疗急性心肌梗死效果的鼓舞6。
研究用于AIS的溶栓剂包括rt-PA、链激酶、尿激酶和尿激酶前体4，7。目前临床最为关注的溶栓剂为rt-PA。这主要是因为国立神经疾病和卒中研究院(NINDS)有关rt-PA治疗卒中的研究获得积极的结果2，此结果与3项应用链激酶的阴性结果形成鲜明的对照8-10。rt-PA是一种对纤维蛋白相对特异的丝氨酸蛋白酶，血清半衰期4～5分钟，比链激酶(18～25分钟)短，但二者均有较长的纤溶活性4。
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脑血管血栓和缺血性卒中
新鲜的阻塞动脉的血栓对溶栓剂的反应很可能比陈旧的、机化的血栓要好。含胆固醇、钙质但缺乏纤维蛋白的血栓，以及动脉粥样硬化性血管狭窄伴发小血栓，对溶栓剂的反应亦较差。不同类型动脉梗阻对溶栓剂的反应尚未进行研究，已有的随机试验亦未提供充分资料。获得更多的有关不同部位、类型、新旧、大小及起源血栓对溶栓剂反应的信息，对急性卒中溶栓治疗的选择是非常重要的。
AIS静脉溶栓的问题之一是没有对患者的血管状况进行彻底的调查，不知道治疗时患者是否真有动脉阻塞。大系列随机临床试验均未作血管造影，只是假设有一条大或小的动脉阻塞。实际上，在缺血性卒中发生后6～8小时进行血管造影，仅75%的患者有此发现11-13。我们并不清楚血管造影阳性和阴性的患者对静脉溶栓的反应是否有所不同。即使没有可见的动脉阻塞，溶栓治疗也可能有效，因为可能存在远端微血管阻塞，后者血管造影不能发现。
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由于脑血管阻塞的自然动态过程(包括生理性血栓溶解)可因阻塞的性质不同而有很大差异(例如栓塞或血栓，栓塞物质的新旧等)，因此溶栓治疗的反应也有很大差别。缺血性卒中不是单一状态，我们需要加强对其病理生理知识的了解，以便更好地确定哪些患者最适宜溶栓治疗。
静脉溶栓的随机试验
迄今已有5项大系列静脉溶栓随机试验(附表)，然而其中仅NINDS的研究获得rt-PA治疗卒中有效的阳性结果2；另一项试验，欧洲协作急性卒中研究(ECASS)，rt-PA试验结果无肯定意义14；其余3项应用链激酶的治疗试验，包括多中心急性卒中试验-意大利(MAST-I)，多中心急性卒中试验-欧洲(MAST-E)及澳大利亚链激酶(ASK)试验8-10，结果均为阴性。对链激酶的阴性结果有多种解释：与NINDS的rt-PA研究相比，链激酶本身及其相对较高的剂量增加了出血危险。同时，除了MAST-I有一组外，所有3项链激酶试验均允许使用肝素、阿司匹林等抗凝药物，从而促进了出血的发生。此外，开始治疗的时间也可能是一个重要因素。NINDS的624例均在于卒中3小时内开始治疗，其中302例(48%)于90分钟之内；而在MAST-I和ASK，75%的患者于发病3小时后才开始治疗；MAST-E组从发病到治疗的平均耽搁时间为5小时。治疗开始时间亦为阳性(NINDS)和可疑(ECASS)rt-PA试验之间的主要区别之一，后者开始治疗的平均时间为4.3小时。
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NINDS rt-PA卒中研究及其结果。——624例随机选择的患者分为治疗组和对照组。治疗组于发病3小时内开始应用rt-PA 0.9mg/kg，最大剂量90mg；10%的剂量冲击后，其余输注60分钟。24小时后NIH卒中量表评分，神经机能有恢复趋势；3个月时rt-PA组50%的病例无或仅有很轻的机能损伤(Barthel指数)，对照组为38%。rt-PA治疗获得良好结果的优势比为1.7(95%可信区间为1.2～2.6)。对照组症状性脑出血的发生率非常低(0.6%)，rt-PA组出血的发生率则较对照组高10倍(6.4%)(P<0.001)。然而尽管如此，3个月时的死亡率两组几乎相同，rt-PA组为17%(54/312)，对照组为21%(64/312)(P=0.3)。rt-PA的效果并不因基线时缺血性卒中的诊断类型而发生明显差别。令人稍感疑惑的是，拟诊为腔隙性卒中的患者亦获显著的阳性结果，因为对照组(安慰剂)腔隙性卒中的结果比以往的报道差得多15。以上结果已在rt-PA治疗的应用与推广方面引起很大争论。在欧洲，静脉rt-PA治疗AIS大多属试验性16，如正在进行的ECASS-2试验于发病6小时内给予rt-PA 0.9mg/kg。在美国，rt-PA于1996年6月获得批准，并指定特殊情况下由美国神经病学会(AAN)和美国心脏病协会(AHA)的卒中委员会负责认证17，18。
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附表 急性缺血性卒中重要溶栓治疗试验的结果* 治疗窗
NINDS2(<3h)
ECASS14(<6h)
ASK9(3-4h)
MAST-E10(<6h)
MAST-I8(<6h)
rt-PA
安慰剂
rt-PA
安慰剂
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SK
安慰剂
SK
安慰剂
SK
安慰剂
病例数
312
312
313
307
106
122
, 百拇医药 137
133
313
309
剂量
0.9mg/kg
(最大90mg)…
1.1mg/kg
(最大100mg)…
150万单位…
150万单位…
150万单位…
合并用药
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无
无
阿司匹林
无
阿司匹林
随访
优势比
良好=1.7(6月)
P=0.99(Barthel指数)
P=0.41
(Rankin量表)(3月)
RR=1.08(3月)
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P=0.06
(存活者，6月)
优势比=0.9
(6月)
早期死亡率，%
12
15
17
12……
35
18
26
11
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早期死亡率百分差
-18
41…
95
130
死亡率(90～180天)，%
17
20
22
15
43
22
44
, 百拇医药
35
35
24
后期死亡率百分差
-15
42
96
29
47
颅内出血，%
10
3
42
, 百拇医药 36……
35
12
25
9
* rt-PA：重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂；NINDS：国家神经疾病和卒中研究院；ECASS：欧洲协作急性卒中研究；ASK：澳大利亚链激酶试验；MAST-E：多中心急性卒中试验-欧洲；MAST-I：多中心急性卒中试验-意大利；SK：链激酶；RR：相对危险性；省略号：数据缺如
欧洲急性卒中协作研究。——在ECASS中14，620例中至重度的AIS患者于发病6小时内随机划归对照组或rt-PA组(1.1mg/kg，最大剂量100mg；10%的剂量冲击后，其余输注60分钟)。CT早期梗塞征象(弥漫性脑沟强化，灰白质界线不清，弥漫性低密度)超过大脑中动脉区三分之一者除外。3个月时，主要终点(Barthel指数相差15分，修订的Rankin量表评分相差1分)rt-PA组和对照组无明显差别。然而rt-PA组患者康复速度较快，住院时间较短。30天内rt-PA组死亡率高于对照组(分别为17.9%和12.7%，P=0.08)，到3个月时差异明显(22.4%和15.8%，P=0.04)。与NINDS研究不同，ECASS研究对照组脑出血较为常见(36.8%)，且与rt-PA组(42.8%)无明显差异。然而，由于rt-PA组大块实质性出血(19.8%)3倍于对照组(6.5%)(P<0.001)，从而导致rt-PA组死于脑出血者(6.3%)明显高于对照组(2.4%)(P=0.02)。虽然在总体上ECASS试验结果是阴性的，然而必须强调的是，在620例随机患者中，有109例因预先指定方案而显得不恰当，其中54例CT有早期异常。若排除这109例，另511例在3个月时的结果则有统计学差异(P=0.04)，即修订的Rankin量表评分从3(中度机能缺损)提高到2(轻度机能缺损)；另一项主要终点——Barthel指数则无明显差别。ECASS结果阴性，在很大程度上还受急诊处理时仓促地对CT作出不恰当解释的影响，甚至在某些该领域的著名中心亦如是。这种现象对其他地区应用溶栓试验结果亦有重要影响。在rt-PA治疗AIS指南中，AHA卒中委员会也在其列。除了NINDS的列入-排除标准外2，特别建议应将基线CT提示大面积梗塞的患者除外17，18。在ECASS中，即使排除了预先指定的方案的干扰，rt-PA组症状性脑出血的发生率仍较对照高3倍。这意味着在NINDS这样的研究中，即使是在充分靶定人群的条件下，静脉rt-PA仍有较大的引起脑出血的危险。
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链激酶试验
所有3项试验(MAST-I8、ASK9和MAST-E10)均因不可接受的危险而由数据监察委员会建议停止。MAST-E和MAST-I，在6个月时，链激酶和非链激酶两组结果无差异。此结果可能与早期死亡病例过多以及存活者机能改善有关。与ECASS所见一致，后者认为治疗开始时间以及病例的选择对成功溶栓至关重要，链激酶和rt-PA的特殊差别则可能是次要的。有必要进行另一项链激酶试验，此试验应在卒中发病3小时内开始，并与rt-PA比较，而且应当改进病例的选择。
静脉溶栓病例选择的改进
即使遵从发病3小时内开始静脉rt-PA的原则，要想确定哪些患者适合静脉rt-PA并可能有效以及哪些患者会有危险也是很困难的19。对此问题缺乏了解是rt-PA临床应用的主要限制。以下因素可能有助于病例(具有最佳危险-效益比)的选择。
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时间窗。——NINDS、ECASS及ASK三者间的差异表明了治疗时间的重要性。然而，功能性影像资料(如PET和弥散加权MRI)提示，某些患者的治疗时间窗(time window)可以超过3小时，而另外一些患者则可能限定在1小时以内20。对于发病后不同时间收治的患者,一种能发现虽然缺血但仍存活组织的方法，对选择溶栓对象是有用的；如果该法能同时证明哪些动脉阻塞有可能再通则对临床的帮助更大。某些发展中的磁共振技术，如血管显像、弥散加权、灌注成像等，可能符合以上要求，但尚未进入实用阶段。
预示恢复的因素。——与预后较好相关的因素包括年纪较轻，无心脏病或糖尿病，就诊时血压不高，神经机能评分较好，没有早期缺血性脑实质改变，基线脑CT可见大动脉血栓，以及侧支循环良好21，22。溶栓治疗阳性与阴性结果的特殊预后因素有待进一步叙述。
提示脑出血的因素。——治疗开始时间、溶栓药物剂量、血压水平、神经机能缺损程度。 以及缺血严重度均为发生脑出血的危险性因素，主要是进入梗塞区的症状性出血23。在理论上，动脉再通不但是康复而且也是缺血区出血的因素，然而大多数梗塞区严重出血的病例并无再通现象。这一发现具有重要意义，因为它提示静脉溶栓的有利作用(血管再通)和危险性(出血)并不是平行的。应该对其作进一步大系列前瞻性研究。然而，也有可能是因为严重出血容易发生在具有早期组织损害并迅速加重和扩大的缺血区内，从而将梗塞加重造成的临床恶化错误地归结为出血所致。除出血外，溶栓治疗的潜在并发症还有再灌注损伤、动脉再闭塞以及由血栓碎片造成的继发栓塞等24。
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溶栓剂的局部使用
局部动脉内溶栓具有局部药物浓度较高以及全身浓度较低的优点；另一好处是可以通过血管造影证实脑动脉阻塞，进而更准确地选择病例。已有10余项非对照的小系列研究提供了有关动脉内溶栓对严重卒中患者有利的新奇证据。这些资料主要涉及近端后组循环(基底动脉梗阻)，通常应用尿激酶或rt-PA24-27。仅有一项随机试验，即急性脑血栓性栓塞的前溶解试验(PROACT)13，包括26例大脑中动脉区AIS患者和14例对照组患者。在卒中发病6小时内分别接受6mg尿激酶前体和安慰剂，其后均静脉应用肝素。结果两组虽无差异，但治疗1小时后复查血管造影发现，部分或完全再通者治疗组(15/26,58%)显著高于对照组(2/14，14%)(P<0.02)。PROACT-2试验(应用9mg尿激酶前体)仍在进行中。此外，还计划进行其他研究，包括应用支架防止溶栓后动脉再闭塞的试验。局部静脉内溶栓已用于临床并在脑静脉窦血栓形成患者取得良好效果28，29。然而，不管个例报告多么引人注目，局部溶栓很可能不能用于大多数患者。
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溶栓治疗的现状
根据NINDS研究，对AIS患者建议于发病3小时内静脉使用rt-PA。NINDS研究还提供了静脉使用和不用rt-PA的标准。然而这个时间窗和其他标准目前仅用于不足5%的卒中患者。重要的是，用rt-PA治疗AIS的决定需要一位神经病学专家的参与(还需要一位熟悉CT评价的神经放射学专家)，同时需要有较好的急症监护设施。NINDS研究的最重要结果可能是加强了将急性卒中作为神经科急症的认识。正在进行的ECASS-2和PROACT-2试验不久即可获得结果。未来溶栓治疗的发展方向可能是联合使用神经保护剂，因为这样可以扩大治疗时间窗。联合使用抗凝药物，特别是抗血小板聚集药(如血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物的拮抗剂)，也是有吸引力的，因为溶栓过程本身有前聚集效应。新型溶栓剂正在研究之中，或许能提供较rt-PA更为安全、有效的治疗(例如reteplase,一种内源性t-PA的变异型；TNK t-PA，一种具有较长半衰期的纤维蛋白特异性t-PA变异体；以及E6010，一种具有较长半衰期的第二代t-PA30)。
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附图 缺血损伤的超载机制。NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸；AMPA：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异氧吡咯丙酸；ATP：三磷酸腺苷；EAA：兴奋性氨基酸；AA：花生四烯酸；ECF：细胞外液。经允许转载自Fisher M, ed：卒中治疗。Newton, Mass:Butterworth-Heinemann;1995
神经保护治疗
使用神经保护药物的前提是脑缺血区仍不同程度地残存血流。当病损从缺血向细胞死亡进展时，残存血流可使药物到达治疗区31。在该部位，造成细胞损伤的一些因素可能是神经保护剂发挥作用的目标(附图)。动物卒中模型显示，许多不同类型的神经保护剂可使梗塞体积缩小32。然而不幸的是，尽管这些药物在动物身上有效，但是没有一种在卒中患者获得成功。
钙通道治疗
, 百拇医药 钙内流促进细胞死亡的理论导致了抑制电压调节和受体依赖性钙通道药物的研究。许多临床试验对尼莫的平(一种二氢吡啶类药物)进行了研究并得出该药无效的结论32。然而，发病后24～48小时开始治疗的时间窗，对证明效果而言，未免太晚。对9项重要的尼莫的平试验进行汇总分析表明，发病12小时内开始治疗者机能明显改善33。目前，一项6小时时间窗的口服尼莫的平临床试验正在荷兰进行。
受体依赖性钙通道主要是由兴奋性氨基酸(谷氨酸)激活的快传递钙通道34。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)复合物是一种重要的、特征明确的受体依赖性钙通道，它含有甘氨酸和多胺调节位点，此亦可能为治疗作用目标。许多可影响这些位点的制剂动物试验均有一定效果，但临床研究未能证明其益处32。2期试验证明非竞争性NMDA拮抗剂aptiganel可能有效，表面上看也较安全35，但3期试验因令人耽心的危险-效益比而被中止。
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另外一种抑制NMDA复合物的方法是减少突触前谷氨酸释放，主要是通过干预钠传递通道。磷苯妥英是一种广泛使用的抗癫痫药，动物卒中模型实验证实，该药有神经保护作用。2期试验证明该药是安全的36，目前正在对其进行3期研究。lubeluzole37亦可影响突触前谷氨酸释放而具有神经保护作用，但是一项在欧洲进行的3期试验38纯属阴性。美国进行的试验39亦显示其对死亡率无显著影响。然而，小但显著的机能改善却促使了一项针对机能观察的3期试验的开展。
α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异氧吡咯丙酸(AMPA)通道是另一种由谷氨酸激活的受体依赖性通道，它主要引起缺血脑组织的钠聚集，但也引起细胞内钙聚集40。AMPA拮抗剂的毒性一般较NMDA拮抗剂强。例如原型AMPA的拮抗剂NBQX即因肾毒性而被停用32。一些较新的AMPA拮抗剂目前仍处在初级临床阶段。
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可能的恢复治疗
局灶性脑缺血后，内源性生长因子可以提供改善预后的独特作用。碱性成纤维生长因子(bFGF)是研究最多的生长因子。在动物卒中模型，局灶性脑缺血发生后短时间内给予bFGF可缩小梗塞的体积41。有意思的是，虽然实验显示卒中24小时后脑室内注射bFGF并不能缩小梗塞灶，但28天时复杂行为测定发现机能确有改善，此可能与再生效应有关42。最近完成的2期试验证明，卒中患者对bFGF具有很好的耐受性，3期试验仍在进行中。胞二磷胆碱是磷脂酰胆碱的前体，动物试验显示具有抗氧化作用，目前已有2项卒中患者的治疗试验43。第一项试验于发病后24小时开始每天口服500mg胞二磷胆碱共6周，卒中后90天测定机能有明显改善44。第二项试验显示，胞二磷胆碱的明显效果仅见于开始时为中至重度机能缺损的患者，因为轻度机能缺损，不论是给予积极治疗还是安慰剂，机能都会有明显改善45。胞二磷胆碱对卒中有效的作用机制尚未确定，但很可能是促进恢复胜于神经保护。
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其他神经保护治疗
对抗氧化剂和抗白细胞介入剂已作临床评估，在完成再灌注后基本上是有用的。在暂时局部缺血动物模型上，两种治疗方法均能减少梗塞面积，但在持续局部缺血则几乎没有影响梗塞大小的证据32。Tirilazad是一种21-氨基类固醇，为甲基强的松龙的衍生物，作为一种治疗急性卒中的药物因没有效果而未再使用46。一种针对白细胞的抗细胞间粘连的单克隆抗体已作3期试验研究47，但其加重了预后，很可能与增加发热和感染有关。
目前正在开发一些新的神经保护剂。γ-氨基丁酸(GABA)是一种重要的中枢神经系统的抑制性传递介质，能对抗谷氨酸和甘氨酸等兴奋性神经传递介质的作用48。局部脑缺血动物的缺血区发生广泛的去极化49，并直接促使不可逆损害的扩大，推测系组织代谢需求增加但不能代偿所致。增强GABA活性可部分阻止与缺血相关的去极化。GABA协同剂muscimol和clomethiazole能减小动物卒中模型的梗塞体积。最近已完成了对clomethiazole的3期临床试验，总的来看结果阴性；但在大面积皮层卒中，如能于发病12小时内应用，则对机能改善有所帮助50，进一步的针对此型卒中的3期试验正在进行中。5-羟色胺协同剂对动物卒中模型也有促进超极化和缩减梗塞大小的作用。目前正在对一种5-羟色胺协同剂，Bay 3702，进行2期临床试验研究。
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缺血内皮细胞和神经元产生的氮氧化物具有神经毒性。在实验性卒中模型，抑制神经元(而非内皮细胞)的氮氧化物合成可减小梗塞体积51。目前已有特异性神经元氮氧化物合成酶抑制剂可供使用，如ARL 17477，其临床治疗评价可能很快即将开始。腺苷类似物可通过抑制谷氨酸释放而对实验性卒中模型起神经保护作用，但是因对心血管有害，故其应用受到限制。近来，缺血性梗塞与程序性细胞死亡(细胞凋亡)的关系日益受到关注52，然而此种细胞损伤对临床卒中的作用尚未明确。细胞凋亡机制对最初血流轻度减少或再灌流后的缺血区可能是重要的。如果凋亡性细胞死亡的意义确立，将来用治疗干预来抑制这一过程即是必要的。
将来的方向
当前大量的有关AIS的临床前期和临床治疗进展预示，很快会有一些新药投入临床。然而，由于局部缺血脑损害发生和发展的复杂性，单独使用任何一种药物很可能均仅有轻微作用。若用于临床，必须在随机临床试验中获得比安慰剂高出10%～15%的疗效。欲达到30%～40%的有效率，很可能需要使用多种疗法。
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未来AIS治疗的发展可能采取多种途径。首先可以设法扩大时间窗。目前推荐的静脉用rt-PA再通作用的时间窗在3小时以内，然而在动物模型应用神经保护药物可以扩大这个时间窗53。其次是在使用rt-PA后，应用减轻再灌注损伤的药物，例如抗氧化剂或抗白细胞介入剂。不管是否应用辅助治疗，最大限度地发挥rt-PA的效能并降低出血的危险都是必须认真考虑的问题。灌注损伤最可能从尽早再通得到预防，因此，在未来的临床试验中，应考虑使用弥散加权MRI、SPECT或超声技术等证明灌注损伤的方法。
AIS临床研究的另外一个重要问题是单一用药或联合治疗时最适合病例的确认。目前，急性卒中治疗病例的选择以发病后3～6小时为标准，这一比较公认的时间窗包含了大多数可能 对治疗有反应的病例。多数急性卒中治疗试验均有最低神经机能缺损要求，相当于NIH卒中量表4分。所有主要的卒中类型通常均包括在内，对大血管动脉粥样硬化性卒中、小血管腔隙性卒中及心源性栓塞性卒中不作区分。将来，在应用多种药物治疗时，我们还须针对卒中的类型，适当改变治疗方法，否则难以获得最佳治疗效果。
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缺血性卒中发病3小时内开始治疗的狭窄时间窗将严重限制卒中治疗的实用化。无论如何，尚可抢救的缺血组织(在一些患者)的存活时间有可能超过3小时54，55。不幸的是，临床医师和影像技术都不能确定患者是否存在尚可抢救的缺血组织。然而，超速弥散/灌注MRI具有这种潜力，尽管现存的MRI设施必须更换或升级56。如果弥散/灌注MRI能够迅速提供患者是否存在可抢救的缺血组织的生理性信息 ，那么治疗的时间窗即可个体化，从而使特定患者从治疗获益的可能性增加57。
治疗效果还取决于卒中的类型。例如，腔隙性卒中的经典定义为纯白质的病变，而脑白质不含突触或受体复合物58，59。因此，针对NMDA受体复合物的治疗不可能对这种卒中有效。此外，未经治疗的腔隙性卒中自然病程相对良好，70%或更多的病例无需任何治疗即可在180天达到良好效果60。如果一项抗NMDA受体治疗试验包括了相当比例的腔隙性卒中患者，则不可能看到任何总体疗效。最近报告的应用GABA协同剂clomethiazole的试验即极有可能存在上述情况，尽管不知道此药在这类患者无效的理由。尽管总体试验结果阴性，但是大面积皮层损害的患者却可从clomethiazole获益50。
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卒中开始时的严重程度亦与预后相关，但是其重要性最近才从试验结果得到强调。在最近报告的胞二磷胆碱和TOAST(ORG 10172急性卒中治疗试验)中，轻度神经机能缺损的患者(NIH卒中量表评分为7或更好)不论是应用安慰剂还是治疗药物，康复率均较高45，61。这些试验结果以及先前有关自然病程的研究强有力地暗示：大多数轻型缺血卒中患者是可以康复的，而且无需较重病例那样强度的治疗62。如果一项治疗试验包括了许多轻型患者，我们就难以判断其潜在疗效。与此相反，还有一些试验证据(lubeluzole研究39和NINDS研究2)表明，NIH卒中量表评分等于或大于22的重型病例可能对治疗无反应。
AIS的治疗已经朝着有效、安全和更具针对性的方向发展，而且进展的步伐逐渐加快。由于AIS的治疗已发展到联合治疗，因此临床试验计划的精心构思和仔细实施显得特别重要。探索协同药物的潜在效能，开发并应用影像技术有助于这一领域的发展。许多重要的进展应在今后5年内发生，从而使这一严重、但可以治疗疾病的预后获得最大程度的改善。
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From the Department of Neurology, Memorial Health Care, University of Massachusetts Medical School, Worcester (Dr Fisher); and Department of Neurology, University of Lausanne, Lausanne, Switzerland (Dr Bogousslavsky).
Dr Fisher has an equity position in Interneuron Pharmaceuticals, the manufacturer of citicoline.
JAMA 1998；279：1298～1303
(参考文献从略), 百拇医药
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美国医学会杂志中文版980604 Further Evolution Toward Effective Therapy for Acute Ischemic Stroke
Marc Fisher, MD; Julien Bogousslavsky, MD
急性缺血性卒中的有效治疗依然是当代医学研究的重要目标之一，而且已取得一些重要进展。近来，组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)已获准用于一些有选择的发病3小时之内的缺血性卒中患者。链激酶治疗急性缺血性卒中无效，而且有增加出血的危险，尽管没有像t-PA那样进行早期应用评价。多种神经保护剂在动物模型有效，但均未在患者身上得到证明。将来，溶栓剂与神经保护剂联合应用或者可使急性缺血性卒中患者获得更好的康复效果。为达到联合治疗的目的，必须仔细选择病例和妥善处理患者。 自从上次综述急性卒中的治疗后1，5年来，急性缺血性卒中(AIS)的治疗已有很多进展。其中最为重要的是国立卫生研究院(NIH)有关重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(rt-PA)的治疗试验；尽管仍存在某些限制，但是这项工作首次证明AIS是可以成功治疗的2。试验证明，发病3小时内应用rt-PA可显著改善预后。鉴于美国每年有40万新发缺血性卒中病例，并且是第三位最常见死亡原因；因此，在寻求有效治疗的道路上这一成绩无疑是令人鼓舞的，而且也是重要的第一步3。本文从三个方面论述目前急性卒中治疗的进展。首先是溶栓剂的应用，包括各家应用rt-PA和链激酶的不同结果。其次是神经保护剂的开发与应用。在这方面虽然经历了许多失败，但仍有一些有希望的新药用于临床和临床前期观察。为进行讨论，我们用脑缺血、溶栓和神经保护等关键词检索了1993～1997年的MEDLINE。结果共检出30篇与脑缺血有关的溶栓论文和45篇神经保护论文，这些论文主要为随机的二期和三期临床试验。最后，我们将论述溶栓剂和神经保护剂联合应用的潜在价值，并探讨新的影像技术对实施联合治疗的帮助。这种联合治疗很可能是显著改善预后的最佳选择。
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溶栓治疗
背景
小型溶栓对照试验始于40年前，但因死亡率增加而放弃4。CT用于急性卒中的诊断以后，由于脑出血的鉴别容易，因此溶栓治疗再次引起人们的兴趣。一项包括12个临床试验，近3 000例患者的汇总分析显示，严重致残和死亡下降了20%5。然而，这一效果却被3倍增加的脑出血抵消，后者几乎与50%的死亡有关。AIS静脉溶栓疗法还受到溶栓治疗急性心肌梗死效果的鼓舞6。
研究用于AIS的溶栓剂包括rt-PA、链激酶、尿激酶和尿激酶前体4，7。目前临床最为关注的溶栓剂为rt-PA。这主要是因为国立神经疾病和卒中研究院(NINDS)有关rt-PA治疗卒中的研究获得积极的结果2，此结果与3项应用链激酶的阴性结果形成鲜明的对照8-10。rt-PA是一种对纤维蛋白相对特异的丝氨酸蛋白酶，血清半衰期4～5分钟，比链激酶(18～25分钟)短，但二者均有较长的纤溶活性4。
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脑血管血栓和缺血性卒中
新鲜的阻塞动脉的血栓对溶栓剂的反应很可能比陈旧的、机化的血栓要好。含胆固醇、钙质但缺乏纤维蛋白的血栓，以及动脉粥样硬化性血管狭窄伴发小血栓，对溶栓剂的反应亦较差。不同类型动脉梗阻对溶栓剂的反应尚未进行研究，已有的随机试验亦未提供充分资料。获得更多的有关不同部位、类型、新旧、大小及起源血栓对溶栓剂反应的信息，对急性卒中溶栓治疗的选择是非常重要的。
AIS静脉溶栓的问题之一是没有对患者的血管状况进行彻底的调查，不知道治疗时患者是否真有动脉阻塞。大系列随机临床试验均未作血管造影，只是假设有一条大或小的动脉阻塞。实际上，在缺血性卒中发生后6～8小时进行血管造影，仅75%的患者有此发现11-13。我们并不清楚血管造影阳性和阴性的患者对静脉溶栓的反应是否有所不同。即使没有可见的动脉阻塞，溶栓治疗也可能有效，因为可能存在远端微血管阻塞，后者血管造影不能发现。
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由于脑血管阻塞的自然动态过程(包括生理性血栓溶解)可因阻塞的性质不同而有很大差异(例如栓塞或血栓，栓塞物质的新旧等)，因此溶栓治疗的反应也有很大差别。缺血性卒中不是单一状态，我们需要加强对其病理生理知识的了解，以便更好地确定哪些患者最适宜溶栓治疗。
静脉溶栓的随机试验
迄今已有5项大系列静脉溶栓随机试验(附表)，然而其中仅NINDS的研究获得rt-PA治疗卒中有效的阳性结果2；另一项试验，欧洲协作急性卒中研究(ECASS)，rt-PA试验结果无肯定意义14；其余3项应用链激酶的治疗试验，包括多中心急性卒中试验-意大利(MAST-I)，多中心急性卒中试验-欧洲(MAST-E)及澳大利亚链激酶(ASK)试验8-10，结果均为阴性。对链激酶的阴性结果有多种解释：与NINDS的rt-PA研究相比，链激酶本身及其相对较高的剂量增加了出血危险。同时，除了MAST-I有一组外，所有3项链激酶试验均允许使用肝素、阿司匹林等抗凝药物，从而促进了出血的发生。此外，开始治疗的时间也可能是一个重要因素。NINDS的624例均在于卒中3小时内开始治疗，其中302例(48%)于90分钟之内；而在MAST-I和ASK，75%的患者于发病3小时后才开始治疗；MAST-E组从发病到治疗的平均耽搁时间为5小时。治疗开始时间亦为阳性(NINDS)和可疑(ECASS)rt-PA试验之间的主要区别之一，后者开始治疗的平均时间为4.3小时。
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NINDS rt-PA卒中研究及其结果。——624例随机选择的患者分为治疗组和对照组。治疗组于发病3小时内开始应用rt-PA 0.9mg/kg，最大剂量90mg；10%的剂量冲击后，其余输注60分钟。24小时后NIH卒中量表评分，神经机能有恢复趋势；3个月时rt-PA组50%的病例无或仅有很轻的机能损伤(Barthel指数)，对照组为38%。rt-PA治疗获得良好结果的优势比为1.7(95%可信区间为1.2～2.6)。对照组症状性脑出血的发生率非常低(0.6%)，rt-PA组出血的发生率则较对照组高10倍(6.4%)(P<0.001)。然而尽管如此，3个月时的死亡率两组几乎相同，rt-PA组为17%(54/312)，对照组为21%(64/312)(P=0.3)。rt-PA的效果并不因基线时缺血性卒中的诊断类型而发生明显差别。令人稍感疑惑的是，拟诊为腔隙性卒中的患者亦获显著的阳性结果，因为对照组(安慰剂)腔隙性卒中的结果比以往的报道差得多15。以上结果已在rt-PA治疗的应用与推广方面引起很大争论。在欧洲，静脉rt-PA治疗AIS大多属试验性16，如正在进行的ECASS-2试验于发病6小时内给予rt-PA 0.9mg/kg。在美国，rt-PA于1996年6月获得批准，并指定特殊情况下由美国神经病学会(AAN)和美国心脏病协会(AHA)的卒中委员会负责认证17，18。
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附表 急性缺血性卒中重要溶栓治疗试验的结果* 治疗窗
NINDS2(<3h)
ECASS14(<6h)
ASK9(3-4h)
MAST-E10(<6h)
MAST-I8(<6h)
rt-PA
安慰剂
rt-PA
安慰剂
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SK
安慰剂
SK
安慰剂
SK
安慰剂
病例数
312
312
313
307
106
122
, 百拇医药 137
133
313
309
剂量
0.9mg/kg
(最大90mg)…
1.1mg/kg
(最大100mg)…
150万单位…
150万单位…
150万单位…
合并用药
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无
无
阿司匹林
无
阿司匹林
随访
优势比
良好=1.7(6月)
P=0.99(Barthel指数)
P=0.41
(Rankin量表)(3月)
RR=1.08(3月)
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P=0.06
(存活者，6月)
优势比=0.9
(6月)
早期死亡率，%
12
15
17
12……
35
18
26
11
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早期死亡率百分差
-18
41…
95
130
死亡率(90～180天)，%
17
20
22
15
43
22
44
, 百拇医药
35
35
24
后期死亡率百分差
-15
42
96
29
47
颅内出血，%
10
3
42
, 百拇医药 36……
35
12
25
9
* rt-PA：重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂；NINDS：国家神经疾病和卒中研究院；ECASS：欧洲协作急性卒中研究；ASK：澳大利亚链激酶试验；MAST-E：多中心急性卒中试验-欧洲；MAST-I：多中心急性卒中试验-意大利；SK：链激酶；RR：相对危险性；省略号：数据缺如
欧洲急性卒中协作研究。——在ECASS中14，620例中至重度的AIS患者于发病6小时内随机划归对照组或rt-PA组(1.1mg/kg，最大剂量100mg；10%的剂量冲击后，其余输注60分钟)。CT早期梗塞征象(弥漫性脑沟强化，灰白质界线不清，弥漫性低密度)超过大脑中动脉区三分之一者除外。3个月时，主要终点(Barthel指数相差15分，修订的Rankin量表评分相差1分)rt-PA组和对照组无明显差别。然而rt-PA组患者康复速度较快，住院时间较短。30天内rt-PA组死亡率高于对照组(分别为17.9%和12.7%，P=0.08)，到3个月时差异明显(22.4%和15.8%，P=0.04)。与NINDS研究不同，ECASS研究对照组脑出血较为常见(36.8%)，且与rt-PA组(42.8%)无明显差异。然而，由于rt-PA组大块实质性出血(19.8%)3倍于对照组(6.5%)(P<0.001)，从而导致rt-PA组死于脑出血者(6.3%)明显高于对照组(2.4%)(P=0.02)。虽然在总体上ECASS试验结果是阴性的，然而必须强调的是，在620例随机患者中，有109例因预先指定方案而显得不恰当，其中54例CT有早期异常。若排除这109例，另511例在3个月时的结果则有统计学差异(P=0.04)，即修订的Rankin量表评分从3(中度机能缺损)提高到2(轻度机能缺损)；另一项主要终点——Barthel指数则无明显差别。ECASS结果阴性，在很大程度上还受急诊处理时仓促地对CT作出不恰当解释的影响，甚至在某些该领域的著名中心亦如是。这种现象对其他地区应用溶栓试验结果亦有重要影响。在rt-PA治疗AIS指南中，AHA卒中委员会也在其列。除了NINDS的列入-排除标准外2，特别建议应将基线CT提示大面积梗塞的患者除外17，18。在ECASS中，即使排除了预先指定的方案的干扰，rt-PA组症状性脑出血的发生率仍较对照高3倍。这意味着在NINDS这样的研究中，即使是在充分靶定人群的条件下，静脉rt-PA仍有较大的引起脑出血的危险。
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链激酶试验
所有3项试验(MAST-I8、ASK9和MAST-E10)均因不可接受的危险而由数据监察委员会建议停止。MAST-E和MAST-I，在6个月时，链激酶和非链激酶两组结果无差异。此结果可能与早期死亡病例过多以及存活者机能改善有关。与ECASS所见一致，后者认为治疗开始时间以及病例的选择对成功溶栓至关重要，链激酶和rt-PA的特殊差别则可能是次要的。有必要进行另一项链激酶试验，此试验应在卒中发病3小时内开始，并与rt-PA比较，而且应当改进病例的选择。
静脉溶栓病例选择的改进
即使遵从发病3小时内开始静脉rt-PA的原则，要想确定哪些患者适合静脉rt-PA并可能有效以及哪些患者会有危险也是很困难的19。对此问题缺乏了解是rt-PA临床应用的主要限制。以下因素可能有助于病例(具有最佳危险-效益比)的选择。
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时间窗。——NINDS、ECASS及ASK三者间的差异表明了治疗时间的重要性。然而，功能性影像资料(如PET和弥散加权MRI)提示，某些患者的治疗时间窗(time window)可以超过3小时，而另外一些患者则可能限定在1小时以内20。对于发病后不同时间收治的患者,一种能发现虽然缺血但仍存活组织的方法，对选择溶栓对象是有用的；如果该法能同时证明哪些动脉阻塞有可能再通则对临床的帮助更大。某些发展中的磁共振技术，如血管显像、弥散加权、灌注成像等，可能符合以上要求，但尚未进入实用阶段。
预示恢复的因素。——与预后较好相关的因素包括年纪较轻，无心脏病或糖尿病，就诊时血压不高，神经机能评分较好，没有早期缺血性脑实质改变，基线脑CT可见大动脉血栓，以及侧支循环良好21，22。溶栓治疗阳性与阴性结果的特殊预后因素有待进一步叙述。
提示脑出血的因素。——治疗开始时间、溶栓药物剂量、血压水平、神经机能缺损程度。 以及缺血严重度均为发生脑出血的危险性因素，主要是进入梗塞区的症状性出血23。在理论上，动脉再通不但是康复而且也是缺血区出血的因素，然而大多数梗塞区严重出血的病例并无再通现象。这一发现具有重要意义，因为它提示静脉溶栓的有利作用(血管再通)和危险性(出血)并不是平行的。应该对其作进一步大系列前瞻性研究。然而，也有可能是因为严重出血容易发生在具有早期组织损害并迅速加重和扩大的缺血区内，从而将梗塞加重造成的临床恶化错误地归结为出血所致。除出血外，溶栓治疗的潜在并发症还有再灌注损伤、动脉再闭塞以及由血栓碎片造成的继发栓塞等24。
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溶栓剂的局部使用
局部动脉内溶栓具有局部药物浓度较高以及全身浓度较低的优点；另一好处是可以通过血管造影证实脑动脉阻塞，进而更准确地选择病例。已有10余项非对照的小系列研究提供了有关动脉内溶栓对严重卒中患者有利的新奇证据。这些资料主要涉及近端后组循环(基底动脉梗阻)，通常应用尿激酶或rt-PA24-27。仅有一项随机试验，即急性脑血栓性栓塞的前溶解试验(PROACT)13，包括26例大脑中动脉区AIS患者和14例对照组患者。在卒中发病6小时内分别接受6mg尿激酶前体和安慰剂，其后均静脉应用肝素。结果两组虽无差异，但治疗1小时后复查血管造影发现，部分或完全再通者治疗组(15/26,58%)显著高于对照组(2/14，14%)(P<0.02)。PROACT-2试验(应用9mg尿激酶前体)仍在进行中。此外，还计划进行其他研究，包括应用支架防止溶栓后动脉再闭塞的试验。局部静脉内溶栓已用于临床并在脑静脉窦血栓形成患者取得良好效果28，29。然而，不管个例报告多么引人注目，局部溶栓很可能不能用于大多数患者。
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溶栓治疗的现状
根据NINDS研究，对AIS患者建议于发病3小时内静脉使用rt-PA。NINDS研究还提供了静脉使用和不用rt-PA的标准。然而这个时间窗和其他标准目前仅用于不足5%的卒中患者。重要的是，用rt-PA治疗AIS的决定需要一位神经病学专家的参与(还需要一位熟悉CT评价的神经放射学专家)，同时需要有较好的急症监护设施。NINDS研究的最重要结果可能是加强了将急性卒中作为神经科急症的认识。正在进行的ECASS-2和PROACT-2试验不久即可获得结果。未来溶栓治疗的发展方向可能是联合使用神经保护剂，因为这样可以扩大治疗时间窗。联合使用抗凝药物，特别是抗血小板聚集药(如血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物的拮抗剂)，也是有吸引力的，因为溶栓过程本身有前聚集效应。新型溶栓剂正在研究之中，或许能提供较rt-PA更为安全、有效的治疗(例如reteplase,一种内源性t-PA的变异型；TNK t-PA，一种具有较长半衰期的纤维蛋白特异性t-PA变异体；以及E6010，一种具有较长半衰期的第二代t-PA30)。
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附图 缺血损伤的超载机制。NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸；AMPA：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异氧吡咯丙酸；ATP：三磷酸腺苷；EAA：兴奋性氨基酸；AA：花生四烯酸；ECF：细胞外液。经允许转载自Fisher M, ed：卒中治疗。Newton, Mass:Butterworth-Heinemann;1995
神经保护治疗
使用神经保护药物的前提是脑缺血区仍不同程度地残存血流。当病损从缺血向细胞死亡进展时，残存血流可使药物到达治疗区31。在该部位，造成细胞损伤的一些因素可能是神经保护剂发挥作用的目标(附图)。动物卒中模型显示，许多不同类型的神经保护剂可使梗塞体积缩小32。然而不幸的是，尽管这些药物在动物身上有效，但是没有一种在卒中患者获得成功。
钙通道治疗
, 百拇医药 钙内流促进细胞死亡的理论导致了抑制电压调节和受体依赖性钙通道药物的研究。许多临床试验对尼莫的平(一种二氢吡啶类药物)进行了研究并得出该药无效的结论32。然而，发病后24～48小时开始治疗的时间窗，对证明效果而言，未免太晚。对9项重要的尼莫的平试验进行汇总分析表明，发病12小时内开始治疗者机能明显改善33。目前，一项6小时时间窗的口服尼莫的平临床试验正在荷兰进行。
受体依赖性钙通道主要是由兴奋性氨基酸(谷氨酸)激活的快传递钙通道34。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)复合物是一种重要的、特征明确的受体依赖性钙通道，它含有甘氨酸和多胺调节位点，此亦可能为治疗作用目标。许多可影响这些位点的制剂动物试验均有一定效果，但临床研究未能证明其益处32。2期试验证明非竞争性NMDA拮抗剂aptiganel可能有效，表面上看也较安全35，但3期试验因令人耽心的危险-效益比而被中止。
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另外一种抑制NMDA复合物的方法是减少突触前谷氨酸释放，主要是通过干预钠传递通道。磷苯妥英是一种广泛使用的抗癫痫药，动物卒中模型实验证实，该药有神经保护作用。2期试验证明该药是安全的36，目前正在对其进行3期研究。lubeluzole37亦可影响突触前谷氨酸释放而具有神经保护作用，但是一项在欧洲进行的3期试验38纯属阴性。美国进行的试验39亦显示其对死亡率无显著影响。然而，小但显著的机能改善却促使了一项针对机能观察的3期试验的开展。
α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异氧吡咯丙酸(AMPA)通道是另一种由谷氨酸激活的受体依赖性通道，它主要引起缺血脑组织的钠聚集，但也引起细胞内钙聚集40。AMPA拮抗剂的毒性一般较NMDA拮抗剂强。例如原型AMPA的拮抗剂NBQX即因肾毒性而被停用32。一些较新的AMPA拮抗剂目前仍处在初级临床阶段。
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可能的恢复治疗
局灶性脑缺血后，内源性生长因子可以提供改善预后的独特作用。碱性成纤维生长因子(bFGF)是研究最多的生长因子。在动物卒中模型，局灶性脑缺血发生后短时间内给予bFGF可缩小梗塞的体积41。有意思的是，虽然实验显示卒中24小时后脑室内注射bFGF并不能缩小梗塞灶，但28天时复杂行为测定发现机能确有改善，此可能与再生效应有关42。最近完成的2期试验证明，卒中患者对bFGF具有很好的耐受性，3期试验仍在进行中。胞二磷胆碱是磷脂酰胆碱的前体，动物试验显示具有抗氧化作用，目前已有2项卒中患者的治疗试验43。第一项试验于发病后24小时开始每天口服500mg胞二磷胆碱共6周，卒中后90天测定机能有明显改善44。第二项试验显示，胞二磷胆碱的明显效果仅见于开始时为中至重度机能缺损的患者，因为轻度机能缺损，不论是给予积极治疗还是安慰剂，机能都会有明显改善45。胞二磷胆碱对卒中有效的作用机制尚未确定，但很可能是促进恢复胜于神经保护。
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其他神经保护治疗
对抗氧化剂和抗白细胞介入剂已作临床评估，在完成再灌注后基本上是有用的。在暂时局部缺血动物模型上，两种治疗方法均能减少梗塞面积，但在持续局部缺血则几乎没有影响梗塞大小的证据32。Tirilazad是一种21-氨基类固醇，为甲基强的松龙的衍生物，作为一种治疗急性卒中的药物因没有效果而未再使用46。一种针对白细胞的抗细胞间粘连的单克隆抗体已作3期试验研究47，但其加重了预后，很可能与增加发热和感染有关。
目前正在开发一些新的神经保护剂。γ-氨基丁酸(GABA)是一种重要的中枢神经系统的抑制性传递介质，能对抗谷氨酸和甘氨酸等兴奋性神经传递介质的作用48。局部脑缺血动物的缺血区发生广泛的去极化49，并直接促使不可逆损害的扩大，推测系组织代谢需求增加但不能代偿所致。增强GABA活性可部分阻止与缺血相关的去极化。GABA协同剂muscimol和clomethiazole能减小动物卒中模型的梗塞体积。最近已完成了对clomethiazole的3期临床试验，总的来看结果阴性；但在大面积皮层卒中，如能于发病12小时内应用，则对机能改善有所帮助50，进一步的针对此型卒中的3期试验正在进行中。5-羟色胺协同剂对动物卒中模型也有促进超极化和缩减梗塞大小的作用。目前正在对一种5-羟色胺协同剂，Bay 3702，进行2期临床试验研究。
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缺血内皮细胞和神经元产生的氮氧化物具有神经毒性。在实验性卒中模型，抑制神经元(而非内皮细胞)的氮氧化物合成可减小梗塞体积51。目前已有特异性神经元氮氧化物合成酶抑制剂可供使用，如ARL 17477，其临床治疗评价可能很快即将开始。腺苷类似物可通过抑制谷氨酸释放而对实验性卒中模型起神经保护作用，但是因对心血管有害，故其应用受到限制。近来，缺血性梗塞与程序性细胞死亡(细胞凋亡)的关系日益受到关注52，然而此种细胞损伤对临床卒中的作用尚未明确。细胞凋亡机制对最初血流轻度减少或再灌流后的缺血区可能是重要的。如果凋亡性细胞死亡的意义确立，将来用治疗干预来抑制这一过程即是必要的。
将来的方向
当前大量的有关AIS的临床前期和临床治疗进展预示，很快会有一些新药投入临床。然而，由于局部缺血脑损害发生和发展的复杂性，单独使用任何一种药物很可能均仅有轻微作用。若用于临床，必须在随机临床试验中获得比安慰剂高出10%～15%的疗效。欲达到30%～40%的有效率，很可能需要使用多种疗法。
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未来AIS治疗的发展可能采取多种途径。首先可以设法扩大时间窗。目前推荐的静脉用rt-PA再通作用的时间窗在3小时以内，然而在动物模型应用神经保护药物可以扩大这个时间窗53。其次是在使用rt-PA后，应用减轻再灌注损伤的药物，例如抗氧化剂或抗白细胞介入剂。不管是否应用辅助治疗，最大限度地发挥rt-PA的效能并降低出血的危险都是必须认真考虑的问题。灌注损伤最可能从尽早再通得到预防，因此，在未来的临床试验中，应考虑使用弥散加权MRI、SPECT或超声技术等证明灌注损伤的方法。
AIS临床研究的另外一个重要问题是单一用药或联合治疗时最适合病例的确认。目前，急性卒中治疗病例的选择以发病后3～6小时为标准，这一比较公认的时间窗包含了大多数可能 对治疗有反应的病例。多数急性卒中治疗试验均有最低神经机能缺损要求，相当于NIH卒中量表4分。所有主要的卒中类型通常均包括在内，对大血管动脉粥样硬化性卒中、小血管腔隙性卒中及心源性栓塞性卒中不作区分。将来，在应用多种药物治疗时，我们还须针对卒中的类型，适当改变治疗方法，否则难以获得最佳治疗效果。
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缺血性卒中发病3小时内开始治疗的狭窄时间窗将严重限制卒中治疗的实用化。无论如何，尚可抢救的缺血组织(在一些患者)的存活时间有可能超过3小时54，55。不幸的是，临床医师和影像技术都不能确定患者是否存在尚可抢救的缺血组织。然而，超速弥散/灌注MRI具有这种潜力，尽管现存的MRI设施必须更换或升级56。如果弥散/灌注MRI能够迅速提供患者是否存在可抢救的缺血组织的生理性信息 ，那么治疗的时间窗即可个体化，从而使特定患者从治疗获益的可能性增加57。
治疗效果还取决于卒中的类型。例如，腔隙性卒中的经典定义为纯白质的病变，而脑白质不含突触或受体复合物58，59。因此，针对NMDA受体复合物的治疗不可能对这种卒中有效。此外，未经治疗的腔隙性卒中自然病程相对良好，70%或更多的病例无需任何治疗即可在180天达到良好效果60。如果一项抗NMDA受体治疗试验包括了相当比例的腔隙性卒中患者，则不可能看到任何总体疗效。最近报告的应用GABA协同剂clomethiazole的试验即极有可能存在上述情况，尽管不知道此药在这类患者无效的理由。尽管总体试验结果阴性，但是大面积皮层损害的患者却可从clomethiazole获益50。
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卒中开始时的严重程度亦与预后相关，但是其重要性最近才从试验结果得到强调。在最近报告的胞二磷胆碱和TOAST(ORG 10172急性卒中治疗试验)中，轻度神经机能缺损的患者(NIH卒中量表评分为7或更好)不论是应用安慰剂还是治疗药物，康复率均较高45，61。这些试验结果以及先前有关自然病程的研究强有力地暗示：大多数轻型缺血卒中患者是可以康复的，而且无需较重病例那样强度的治疗62。如果一项治疗试验包括了许多轻型患者，我们就难以判断其潜在疗效。与此相反，还有一些试验证据(lubeluzole研究39和NINDS研究2)表明，NIH卒中量表评分等于或大于22的重型病例可能对治疗无反应。
AIS的治疗已经朝着有效、安全和更具针对性的方向发展，而且进展的步伐逐渐加快。由于AIS的治疗已发展到联合治疗，因此临床试验计划的精心构思和仔细实施显得特别重要。探索协同药物的潜在效能，开发并应用影像技术有助于这一领域的发展。许多重要的进展应在今后5年内发生，从而使这一严重、但可以治疗疾病的预后获得最大程度的改善。
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From the Department of Neurology, Memorial Health Care, University of Massachusetts Medical School, Worcester (Dr Fisher); and Department of Neurology, University of Lausanne, Lausanne, Switzerland (Dr Bogousslavsky).
Dr Fisher has an equity position in Interneuron Pharmaceuticals, the manufacturer of citicoline.
JAMA 1998；279：1298～1303
(参考文献从略), 百拇医药