鼻咽癌中EB病毒感染与癌基因、抑癌基因表达的关系研究
作者：陈莉 王桂兰 鄂群 曹晓蕾
单位：南通医学院病理解剖学教研室，南通226001
关键词：鼻咽癌；EB病毒；癌基因；抑癌基因
南通医学院学报000110[摘 要] 目的：观察EB病毒感染与癌基因、抑癌基因在鼻咽癌(NPC)中的表达与相互关系，研究NPC发生的有关机制。方法：免疫组化检测50例NPC组织中EB病毒潜伏膜蛋白(LMP1)癌基因蛋白、细胞周期素D1(Cyclin D1)、H-ras、c-fos，抑癌基因蛋白P16、RB的表达。结果：NPC中LMP1、Cyclin D1、H-ras、c-fos、P16、RB阳性检出率分别为64%、56%、68%、60%、38%、72%。LMP1表达在NPC WHOⅢ型中显著高于WHOⅡ型(P<0.01)，在转移组中表达亦增加。Cyclin D1在癌呈巢性膨胀性生长中显著高于其他类型(P<0.01)，RB表达在WHOⅡ型中显著高于WHOⅢ型(P<0.05)，P16在转移NPC中阳性表达显著低于无转移组(P<0.01)，LMP1表达与癌基因Cyclin D1、H-ras、c-fos阳性表达密切相关(P<0.05)。结论：在NPC中有较强的LMP1阳性表达，说明肿瘤细胞中EB病毒以潜伏感染为主，常伴有细胞表型的改变，NPC发生是多步骤、多基因改变的过程。
, http://www.100md.com
[中图分类号] R730.231+.3，R739.63 [文献标识码] A
[文章编号]1000-2057(2000)01-0024-02
THE ASSOCIATION WITH EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION AND ONCOGENES
SUPPRESSOR GENES IN NASOPHARYNGEAL CARCINOMA
CHEN Li WANG Guilan E Qun CAO Xiaolei
(Department of Pathology,Nantong Medical College,Nantong226001)
, http://www.100md.com [Abstract] Objective:To investigate the expression of oncogenes including Cyclin D1,c-fos,H-ras and suppressor genes including P16，Rb,in NPC,in relation to the EB Virus infection,or both.Methods:Formalin fixed,Paraffin embedded tissue from 50 NPC was examined by immunohistochemistry for Latent Membrane Protein(LMP1),Cyclin D1,c-fos,H-ras,P16,Rb.Results:The protein expressions of LMP1,cyclin D1,H-ras,c-fos,P16 and RB were detected in 64%,56%,68%,60%,38% and 72%,respectively.Tumor with LMP1 aberrant,expression was significantly higher in the nonkiratinzing NPC (WHO Ⅱ type)and metastatic group than that in the undifferentiated NPC (WHO Ⅲ type) and nonmetastatic group. (P<0.05). Cyclin D1 expression was significantly higher in the Regaud growth pattern than that in the other growth patterns (P<0.01). RB expression was significantly higher in the WHO Ⅱ type of NPC than that in the WHO Ⅲ ones. P16 showed lower expression in the metastatic group than that in the nonmetastatic group (P<0.05). A significant correlation was found between LMP1 ,positive expression and oncogenes,cyclin D1,H-ras,c-fos (P<0.05).Conclusion:The stronger expression of LMP1 in NPC indicates that the virus is latent infection in the tumor cells and accompanied by changes in the cellular phenotype.The tumorigenesis of NPC may be thought to be a multistep process and involved multiple genetic changes.
, http://www.100md.com
[Key words] nasopharyngeal carcinoma(NPC);Epstein-Barr virus;oncogene;suppressor genes
关于癌基因、抑癌基因作用的机理、激活与失活及对细胞转化的影响是当前研究的重要课题。众所周知中国是EB病毒感染和NPC高发区，特别是南方地区[1]，因此在NPC中研究EB病毒感染与癌基因、抑癌基因，无疑对阐明癌变本质、发病机制具有十分重要的意义和潜在的临床价值。
1 材料和方法
1.1 材料 50例NPC标本选自南通医学院附属医院1993～1995年存档活检蜡块，HE重染复诊。
1.2 免疫组织化学染色(IHC) 检测EB病毒潜伏基因产物(LMP1)，癌基因Cyclin D1、c-fos、H-ras，抑癌基因P16、RB蛋白及细胞角蛋白。使用抗体均购于北京中山生物试剂公司，工作浓度：鼠单抗LMP1 1∶100，Cyclin D1 1∶30，兔多抗P16(20) 1∶50，Rb 1∶40,细胞角蛋白 1∶50，H-ras、c-fos均为1∶50，LSAB1、LSAB2均为1∶300。DAB显色，甲基绿轻微复染。用已知的阳性组织及省略第一抗体分别作为阳性与阴性对照。判断标准根据阳性细胞在切片中所占百分比分为“-”无阳性细胞，“+”5%～<25%，“”25%～<50%，“”>50%。
, http://www.100md.com
2 结 果
2.1 50例NPC组织中细胞角蛋白染色均阳性，根据WHO(1978年)分类均为非角化性NPC(WHOⅡ型)29例和未分化型(WHOⅢ型)21例，根据癌细胞生长方式分为巢性膨胀性生长(Regaud，R)24例，弥漫浸润性生长(Schmincke，S型)18例，同时R型和S型生长方式时为混合性生长(Combination，C型)8例。50例中伴有局部淋巴结转移24例。
2.2 本组LMP1阳性表达率为64%，阳性反应的定位于癌细胞核内。NPC在不同生长方式中LMP1表达无显著差异(P>0.05)，但在WHOⅢ型中LMP1表达强度显著高于WHOⅡ型(χ2=10.26,P<0.05)，转移组中LMP1表达强度显著高于无转移组(χ2=9.49,P<0.05)，详见表1。
, 百拇医药
2.3 50例NPC中Cyclin D1阳性表达于癌细胞核内，H-ras阳性表达于癌细胞浆内，c-fos阳性表达于细胞核或浆内，抑癌基因P16阳性表达于细胞核或浆内，RB阳性表达于细胞核内。Cyclin D1表达在R型生长中显著高于基它类型(χ2=9.69,P<0.01)；RB与NPC分化有关，RB在WHOⅡ型中阳性表达率显著高于WHOⅢ型(χ2=6.91,P<0.05)；P16在有转移NPC中阳性表达率显著低于无转移组(χ2=8.91,P<0.01)。未发现H-ras、c-fos与NPC生长、分化、转移的显著关系，见表2。 表1 LMP1表达强度与NPC生长、分化、转移的关系
病例
LMP1
-
, http://www.100md.com
%
+
%
%
%
生长 R
S
C
24
18
8
10
, http://www.100md.com
7
1
41.67
31.89
12.50
6
6
2
25.00
33.33
25.00
5
4
, 百拇医药
3
20.83
22.22
37.5
3
1
2
12.50
5.56
25.00
分化WHOⅡ
WHOⅢ
29
, 百拇医药
21
15
3
51.72
14.28
8
6
27.59
28.57
3
9
10.34
42.86
, 百拇医药
3
3
10.34
14.28
转移 无
有
26
24
14
4
53.85
16.67
7
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26.92
29.17
4
8
15.38
33.33
1
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3.85
20.83
表2 癌基因，抑癌基因表达与NPC生长、分化、转移的关系
病例
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cyclin D1
H-ras
c-fos
P16
RB
+
%
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%
+
%
+
%
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+
%
生长 R
S
C
24
18
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18
5
5
75.0
27.8
62.5
, 百拇医药
16
13
5
66.7
72.2
62.5
14
11
5
58.0
61.1
62.5
10
, http://www.100md.com 6
3
41.7
33.3
37.5
18
12
6
75.0
66.7
75.0
分化WHOⅡ
WHOⅢ
, 百拇医药 29
21
14
14
48.3
66.7
19
15
65.5
71.4
15
15
51.7
71.4
, 百拇医药
13
6
44.8
28.6
25
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86.2
52.4
转移 无
有
26
24
16
, 百拇医药 12
61.6
50.0
17
17
65.4
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61.5
58.3
15
4
, http://www.100md.com 57.7
16.7
19
17
73.1
70.8
2.4 NPC中LMP表达主要与癌基因表达密切相关。在LMP1阳性中Cyclin D1、H-ras、c-fos阳性率均显著高于LMP1阴性组(χ2分别为5.86，10.95，5.22)。未发现LMP1表达与抑癌基因P16、RB蛋白表达之间显著的相关性，见表3。 表3 NPC中LMP1表达与癌基因，抑癌基因蛋白表达的关系
LMP1
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病例
cyclin D1
H-ras
c-fos
P16
RB
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%
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%
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18
32
6
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33.3
68.8
7
27
, 百拇医药 38.9
84.4
7
23
38.9
71.9
8
11
44.4
34.4
12
24
66.7
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75.0
与+组比较，P<0.05 P<0.01
3 讨 论
EB病毒是一种致瘤病毒，系潜伏性感染，具有细胞转化作用[1]。EB病毒致NPC的关键是病毒与NPC上皮的相互作用。LMP1是EB病毒转化过程中的重要成分，本文中LMP1阳性检出率为64%，进一步说明NPC是人类与EB病毒感染最密切的肿瘤，该结果与文献报道相似[1，2]。
NPC的发生是多步骤、多基因改变的过程，其中有一系列蛋白瘤基因的过表达，如bcl1、ras、myc等[1～3]。Cyclin D1是近几年公认的癌基因，主要作用于细胞周期D1期，能促进细胞快速进入S期，很多肿瘤都显示了Cyclin D1扩增、重排和过表达[3]。本文观察发现NPC中Cyclin D1阳性率为56%，在癌呈巢性膨胀性生长时Cyclin D1表达增加。
, http://www.100md.com
在转化性细胞DNA分子杂交中可以检测到NPC癌基因H-ras、其杂交片断长度的多态性，确定了H-ras为人NPC的癌基因之一[4]，其它实验还证明人NPC DNA的转化细胞系里还含有c-mcy基因、fos基因，fos蛋白存在于NPC细胞核内，该基因对外源性信号的刺激十分敏感[5]，本文结果表明EB病毒作为致瘤病毒能刺激癌基因改变，其作用机制可能是EB病毒感染细胞宿主后，激活癌基因，影响其结构和功能，通过诱导高水平癌基因产物或诱导结构异常的基因产物，促进和参与NPC形成与发展。病毒致癌与体细胞突变有类似之处，即二者均能引起宿主细胞基因组的改变，不同之处在于这种改变并非宿主细胞本身的基因突变所致，而是由于病毒携带的致癌基因整合到宿主细胞基因内并在宿主细胞内表达异常的蛋白产物，从而使正常细胞转化为癌细胞。
文献报道在原发性NPC中抑癌基因改变如P21、VHL等不显著，甚至P53基因改变在原发性NPC中也是少见的[6]，但抑癌基因P16改变在NPC中较常见，Lo、KW等在NPC细胞株中发现有P16基因突变，PCR检到P16同源性缺失在NPC细胞株中为67%，在原发性肿瘤中为35%[6，7]。免疫组化结果显示P16阳性率为32%，有68%的NPC中未检测到P16蛋白表达，这种缺失表达与NPC转移密切相关，说明P16缺失或低调时NPC细胞最终获得转移潜能，产生重要作用。
, 百拇医药
RB作为另一个抑癌基因，主要调节G1期的停滞作用。在NPC细胞株的原位杂交中有RB mRNA蛋白表达，在核分裂细胞质和染色体中均含有RB蛋白[8]。本组结果显示NPC中RB阳性率为72%，在非角化型NPC(WHO Ⅱ型)中的表达显著高于未分化型(WHO Ⅲ型)。
本文未发现LMP1与抑癌基因P16、RB表达的显著相关性，推测抑癌基因在抑制致瘤病毒作用中间接的发挥作用，如RB蛋白可与肿瘤病毒转化蛋白形成稳定复合物，间接地抑制肿瘤病毒转化作用，有助于维持正常细胞周期等。
[参考文献]
[1] Choi PHK,Suen MVVM,Path MRC,et al.Nasopharyngeal carcinoma:Genetic changes.Epstein Barr Virus infection or both:A clinical and molecular study of 36 patients[J].Cancer,1993,72(10)∶2873.
, 百拇医药
[2] Porter MJ,Field JK,Leung SF,et al.The detection of the c-mcy and ras oncogenes in nasopharyngeal carcinoma by immunohistochemistry[J].Acta otolaryngel,1994,114∶105.
[3] Ping Zhou,Wei Jiang,Christopher M,et al.Bernard weinstein:Overexpression cyclin D1 enhance gene amplification[J].Cancer Research,1996,56∶36.
[4] 胡利富，蒋金荃，李晓林等.人鼻咽癌癌基因Ha-ras[J].癌症，1988,7(4)∶251.
[5] Miiller R,Braw J,Burckhardt J.Induction of c-fos gene and protein by growth factors precodes activation of c-mcy[J].Nature,1984,312∶716.
, 百拇医药
[6] Kwok WL,Sin TC,Sing FL,et al.Hypermethylation of th P16 gene in nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer Res,1996,56∶2721.
[7] Lo KW,Huang KP,Lau KM.P16 gene alterations in nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer Res,1995,55(10)∶2039.
[8] Lin CT,Chen WY,Chen W,et al.Nasopharyngeal carcinoma and retinoblastoma gene expression[J].Lab Invest,1992,67(1)∶56.
(1999-11-20收稿), http://www.100md.com
单位：南通医学院病理解剖学教研室，南通226001
关键词：鼻咽癌；EB病毒；癌基因；抑癌基因
南通医学院学报000110[摘 要] 目的：观察EB病毒感染与癌基因、抑癌基因在鼻咽癌(NPC)中的表达与相互关系，研究NPC发生的有关机制。方法：免疫组化检测50例NPC组织中EB病毒潜伏膜蛋白(LMP1)癌基因蛋白、细胞周期素D1(Cyclin D1)、H-ras、c-fos，抑癌基因蛋白P16、RB的表达。结果：NPC中LMP1、Cyclin D1、H-ras、c-fos、P16、RB阳性检出率分别为64%、56%、68%、60%、38%、72%。LMP1表达在NPC WHOⅢ型中显著高于WHOⅡ型(P<0.01)，在转移组中表达亦增加。Cyclin D1在癌呈巢性膨胀性生长中显著高于其他类型(P<0.01)，RB表达在WHOⅡ型中显著高于WHOⅢ型(P<0.05)，P16在转移NPC中阳性表达显著低于无转移组(P<0.01)，LMP1表达与癌基因Cyclin D1、H-ras、c-fos阳性表达密切相关(P<0.05)。结论：在NPC中有较强的LMP1阳性表达，说明肿瘤细胞中EB病毒以潜伏感染为主，常伴有细胞表型的改变，NPC发生是多步骤、多基因改变的过程。
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[中图分类号] R730.231+.3，R739.63 [文献标识码] A
[文章编号]1000-2057(2000)01-0024-02
THE ASSOCIATION WITH EPSTEIN-BARR VIRUS INFECTION AND ONCOGENES
SUPPRESSOR GENES IN NASOPHARYNGEAL CARCINOMA
CHEN Li WANG Guilan E Qun CAO Xiaolei
(Department of Pathology,Nantong Medical College,Nantong226001)
, http://www.100md.com [Abstract] Objective:To investigate the expression of oncogenes including Cyclin D1,c-fos,H-ras and suppressor genes including P16，Rb,in NPC,in relation to the EB Virus infection,or both.Methods:Formalin fixed,Paraffin embedded tissue from 50 NPC was examined by immunohistochemistry for Latent Membrane Protein(LMP1),Cyclin D1,c-fos,H-ras,P16,Rb.Results:The protein expressions of LMP1,cyclin D1,H-ras,c-fos,P16 and RB were detected in 64%,56%,68%,60%,38% and 72%,respectively.Tumor with LMP1 aberrant,expression was significantly higher in the nonkiratinzing NPC (WHO Ⅱ type)and metastatic group than that in the undifferentiated NPC (WHO Ⅲ type) and nonmetastatic group. (P<0.05). Cyclin D1 expression was significantly higher in the Regaud growth pattern than that in the other growth patterns (P<0.01). RB expression was significantly higher in the WHO Ⅱ type of NPC than that in the WHO Ⅲ ones. P16 showed lower expression in the metastatic group than that in the nonmetastatic group (P<0.05). A significant correlation was found between LMP1 ,positive expression and oncogenes,cyclin D1,H-ras,c-fos (P<0.05).Conclusion:The stronger expression of LMP1 in NPC indicates that the virus is latent infection in the tumor cells and accompanied by changes in the cellular phenotype.The tumorigenesis of NPC may be thought to be a multistep process and involved multiple genetic changes.
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[Key words] nasopharyngeal carcinoma(NPC);Epstein-Barr virus;oncogene;suppressor genes
关于癌基因、抑癌基因作用的机理、激活与失活及对细胞转化的影响是当前研究的重要课题。众所周知中国是EB病毒感染和NPC高发区，特别是南方地区[1]，因此在NPC中研究EB病毒感染与癌基因、抑癌基因，无疑对阐明癌变本质、发病机制具有十分重要的意义和潜在的临床价值。
1 材料和方法
1.1 材料 50例NPC标本选自南通医学院附属医院1993～1995年存档活检蜡块，HE重染复诊。
1.2 免疫组织化学染色(IHC) 检测EB病毒潜伏基因产物(LMP1)，癌基因Cyclin D1、c-fos、H-ras，抑癌基因P16、RB蛋白及细胞角蛋白。使用抗体均购于北京中山生物试剂公司，工作浓度：鼠单抗LMP1 1∶100，Cyclin D1 1∶30，兔多抗P16(20) 1∶50，Rb 1∶40,细胞角蛋白 1∶50，H-ras、c-fos均为1∶50，LSAB1、LSAB2均为1∶300。DAB显色，甲基绿轻微复染。用已知的阳性组织及省略第一抗体分别作为阳性与阴性对照。判断标准根据阳性细胞在切片中所占百分比分为“-”无阳性细胞，“+”5%～<25%，“”25%～<50%，“”>50%。
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2 结 果
2.1 50例NPC组织中细胞角蛋白染色均阳性，根据WHO(1978年)分类均为非角化性NPC(WHOⅡ型)29例和未分化型(WHOⅢ型)21例，根据癌细胞生长方式分为巢性膨胀性生长(Regaud，R)24例，弥漫浸润性生长(Schmincke，S型)18例，同时R型和S型生长方式时为混合性生长(Combination，C型)8例。50例中伴有局部淋巴结转移24例。
2.2 本组LMP1阳性表达率为64%，阳性反应的定位于癌细胞核内。NPC在不同生长方式中LMP1表达无显著差异(P>0.05)，但在WHOⅢ型中LMP1表达强度显著高于WHOⅡ型(χ2=10.26,P<0.05)，转移组中LMP1表达强度显著高于无转移组(χ2=9.49,P<0.05)，详见表1。
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2.3 50例NPC中Cyclin D1阳性表达于癌细胞核内，H-ras阳性表达于癌细胞浆内，c-fos阳性表达于细胞核或浆内，抑癌基因P16阳性表达于细胞核或浆内，RB阳性表达于细胞核内。Cyclin D1表达在R型生长中显著高于基它类型(χ2=9.69,P<0.01)；RB与NPC分化有关，RB在WHOⅡ型中阳性表达率显著高于WHOⅢ型(χ2=6.91,P<0.05)；P16在有转移NPC中阳性表达率显著低于无转移组(χ2=8.91,P<0.01)。未发现H-ras、c-fos与NPC生长、分化、转移的显著关系，见表2。 表1 LMP1表达强度与NPC生长、分化、转移的关系
病例
LMP1
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分化WHOⅡ
WHOⅢ
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10.34
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转移 无
有
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表2 癌基因，抑癌基因表达与NPC生长、分化、转移的关系
病例
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cyclin D1
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70.8
2.4 NPC中LMP表达主要与癌基因表达密切相关。在LMP1阳性中Cyclin D1、H-ras、c-fos阳性率均显著高于LMP1阴性组(χ2分别为5.86，10.95，5.22)。未发现LMP1表达与抑癌基因P16、RB蛋白表达之间显著的相关性，见表3。 表3 NPC中LMP1表达与癌基因，抑癌基因蛋白表达的关系
LMP1
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病例
cyclin D1
H-ras
c-fos
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与+组比较，P<0.05 P<0.01
3 讨 论
EB病毒是一种致瘤病毒，系潜伏性感染，具有细胞转化作用[1]。EB病毒致NPC的关键是病毒与NPC上皮的相互作用。LMP1是EB病毒转化过程中的重要成分，本文中LMP1阳性检出率为64%，进一步说明NPC是人类与EB病毒感染最密切的肿瘤，该结果与文献报道相似[1，2]。
NPC的发生是多步骤、多基因改变的过程，其中有一系列蛋白瘤基因的过表达，如bcl1、ras、myc等[1～3]。Cyclin D1是近几年公认的癌基因，主要作用于细胞周期D1期，能促进细胞快速进入S期，很多肿瘤都显示了Cyclin D1扩增、重排和过表达[3]。本文观察发现NPC中Cyclin D1阳性率为56%，在癌呈巢性膨胀性生长时Cyclin D1表达增加。
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在转化性细胞DNA分子杂交中可以检测到NPC癌基因H-ras、其杂交片断长度的多态性，确定了H-ras为人NPC的癌基因之一[4]，其它实验还证明人NPC DNA的转化细胞系里还含有c-mcy基因、fos基因，fos蛋白存在于NPC细胞核内，该基因对外源性信号的刺激十分敏感[5]，本文结果表明EB病毒作为致瘤病毒能刺激癌基因改变，其作用机制可能是EB病毒感染细胞宿主后，激活癌基因，影响其结构和功能，通过诱导高水平癌基因产物或诱导结构异常的基因产物，促进和参与NPC形成与发展。病毒致癌与体细胞突变有类似之处，即二者均能引起宿主细胞基因组的改变，不同之处在于这种改变并非宿主细胞本身的基因突变所致，而是由于病毒携带的致癌基因整合到宿主细胞基因内并在宿主细胞内表达异常的蛋白产物，从而使正常细胞转化为癌细胞。
文献报道在原发性NPC中抑癌基因改变如P21、VHL等不显著，甚至P53基因改变在原发性NPC中也是少见的[6]，但抑癌基因P16改变在NPC中较常见，Lo、KW等在NPC细胞株中发现有P16基因突变，PCR检到P16同源性缺失在NPC细胞株中为67%，在原发性肿瘤中为35%[6，7]。免疫组化结果显示P16阳性率为32%，有68%的NPC中未检测到P16蛋白表达，这种缺失表达与NPC转移密切相关，说明P16缺失或低调时NPC细胞最终获得转移潜能，产生重要作用。
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RB作为另一个抑癌基因，主要调节G1期的停滞作用。在NPC细胞株的原位杂交中有RB mRNA蛋白表达，在核分裂细胞质和染色体中均含有RB蛋白[8]。本组结果显示NPC中RB阳性率为72%，在非角化型NPC(WHO Ⅱ型)中的表达显著高于未分化型(WHO Ⅲ型)。
本文未发现LMP1与抑癌基因P16、RB表达的显著相关性，推测抑癌基因在抑制致瘤病毒作用中间接的发挥作用，如RB蛋白可与肿瘤病毒转化蛋白形成稳定复合物，间接地抑制肿瘤病毒转化作用，有助于维持正常细胞周期等。
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(1999-11-20收稿), http://www.100md.com