脑梗死患者肿瘤坏死因子α与胰岛素抵抗关系的研究
作者：杜小平 杨期东 刘运海 夏健
单位：(410008 长沙，湖南医科大学附属湘雅医院神经内科)
关键词：
中华医学杂志000209 胰岛素抵抗(IR)为心脑血管病共同的病理基础[1]，探讨其原因具有重要的意义。研究表明，非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者的血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平与IR程度呈正相关[2]，但有关脑梗死患者的血清TNF-α与IR关系的研究报道较少。为此，我们对动脉硬化性脑梗死患者TNF-α与IR的关系进行了研究。
一、对象与方法
1.对象：(1)脑梗死组：1997年8月至1998年2月在我院住院的急性期脑梗死患者(发病3 d)67例，男37例，女30例，平均年龄61岁±1岁；恢复期脑梗死患者(病期28～35 d)24例，男16例，女8例，平均年龄64岁±6岁；(2)正常对照组：年龄、性别、吸烟和饮酒与研究组匹配的健康人40例，男19例，女21例，平均年龄61岁±7岁；(3)诊断与排除标准：脑梗死的诊断按临床标准，并经1～2次头部CT或MRI证实，不包括心源性和动脉炎所致者、有中风病史者。所有受试者脑电图( ECG)无缺血型改变，除外肝肾疾病、糖尿病、恶性肿瘤和近2 周内有感染者，近2周内未服β-受体阻断剂、利尿药、降血脂药及抗凝溶栓药物。
, http://www.100md.com
2.方法(1)于清晨6时抽取受试者(禁食12 h)肘前静脉血8 ml，置室温下0.5 h，离心(2 500 r/min，8 min)取血清分装，保存于-70℃冰箱，6 个月内成批测定血糖(FGS)、胰岛素(FINS)、TNF-α;(2)TNF-α试剂盒由深圳晶美公司提供(美国进口原装)；胰岛素试剂盒由中国原子能研究院提供；血糖试剂由上海科华诊断用品有限公司提供;(3)TNF-α采用酶标法，胰岛素采用放射免疫法，血糖采用葡萄糖氧化酶法，均按试剂盒中的方法操作。
3.统计处理：数据以
±s表示，采用SPSS70软件在计算机上行方差齐性检验、方差分析、q检验及直线相关分析。
二、结果
1.脑梗死与正常对照组的血清TNF-α与胰岛素及胰岛素敏感性比较(表1 )：脑梗死急性和恢复期的血清TNF-α浓度显著高于正常对照组(q=7.01,P<0.01;q=6.71,P<0.01)。急性期又显著高于恢复期 (q=6.01,P<0.05)；急性和恢复期的空腹血清胰岛素浓度显著高于正常对照组(q=7.04,P<0.01;q=6.37,P<0.05)，而胰岛素敏感性指数(ISI)显著低于正常对照组(q=8.15, P<0.01; q=5.88, P<0.05)，急性期又显著低于恢复期(q=4.37, P<0.05)。
, 百拇医药
表1 脑梗死患者与正常对照组血清TNF-α、血糖、胰岛素、胰岛素敏感性比较(±s) 组别
例数
TNF-α
(ng/L)
FSG
(mmol/L)
FINS
(mIU/L)
ISI
对照组
40
, 百拇医药
75±35
5.1±1.3
7.0±2.8
-3.5±0.5
脑梗塞组
急性期
67
235±
112**△
6.7±
3.8**△
14.0±
, 百拇医药
9.5**
-4.3±
0.7**△
恢复期
24
143±
94**
5.3±
1.3
13.3±
12.4*
-3.9±
, 百拇医药
0.9*
注：ISI(胰岛素敏感性指数);空腹血糖与胰岛素乘积倒数的自然对数与正常对照组比较*P<0.05,**P<0.01;2组病人比较△P<0.05
2.脑梗死患者各参数的相关分析：脑梗死急性和恢复期的ISI与FINS负相关(r＝-0.78，P<0.01； r＝-0.82，P<0.01)、急性期的血清TNF-α与FINS正相关(r＝0.44，P<0.01)，与ISI负相关(r＝-0.50，P<0.01)。恢复期的血清TNF-α与FINS正相关(r＝0.88，P<0.01)，与ISI负相关(r＝-0.73，P<0.01)。
三、讨论
IR以机体对胰岛素的敏感性降低和代偿性高胰岛素血症为特征[1]。我们采用空腹血糖和胰岛素乘积的倒数的对数作为ISI[3]，结果表明，脑梗死患者急性和恢复期的ISI显著降低，血清胰岛素浓度显著增高，进一步证明了动脉硬化性脑梗死存在IR[4]。Fassbender等[5]曾报道，急性和恢复期脑梗死患者的血清TNF- α浓度显著增高，本文结果与此相一致，而且血清TNF-α浓度与ISI 负相关，因而提示，TNF-α在动脉硬化性脑梗死的IR中发挥重要的作用。
, 百拇医药
IR形成的机理是胰岛素的生物学效应下降[1]。胰岛素促进机体对葡萄糖的摄取和利用：(1)增加脂肪和肌肉细胞膜中葡萄糖转运体-4(GluT4)的数目；(2)与胰岛素受体结合后，促进受体的酪氨酸和细胞内蛋白质的磷酸化，从而向细胞内传递信息。TNF-α为肥大的脂肪细胞、活化的T 细胞和缺血的胶质细胞合成分泌的一种细胞因子。
研究表明，TNF-α抑制GluT4 mRNA转录、蛋白表达及其活性，下调胰岛素受体数目，通过上述途径[6，7]，拮抗胰岛素的信号传递，使葡萄糖的摄取和氧化利用受阻。结果血糖升高，而高血糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，进而形成IR。血清TNF-α水平愈高，血糖浓度就愈高，胰岛素分泌就愈多，IR的程度就愈重，本文结果与此相符合。
本研究结果表明，脑梗死急性和恢复期血清TNF-α水平与IR密切相关，而IR与高血压、高TG、高载脂蛋白B和低HDL血症以及PAI-1活性增高等脑血管病危险因素密切相关[1]，故降低机体TNF-α水平，可改善胰岛素敏感性，减少脑血管病危险因素，这将为脑梗死的防治提供一新的途径。
, 百拇医药
参考文献
[1]Raven GM. Role of isnulin resistance in human disease. Diabetes， 1988,37:1595-1607.
[2]Katsuki A, Sumida V, Murashima S, et al. Serum levels of tumor necrosis factor-alpha are increased in obese patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endorinol Metab, 1998,83:859-862.
[3]李光伟,潘孝仁, Lillioja S, et al. 检测人群胰岛素敏感性的一项新指数. 中华内科杂志,1993,32:656-660.
, 百拇医药
[4]Kazuya Schinozaki K,Naribomi H, Shimizn T. Role of insulin resistance associated with compensatory hyperinsulinemia in ischemic stroke. Stroke, 1996,27:37-43.
[5]Fassbender K, Rossol S, Kammer T, et al. Proinflammatory cytokines in serum of patients with acute cerebral ischemia: kinetics of serection and relation to the extent of brain damage and outcome of disease. J Neurol Sci, 1994,122:135.
[6]Gokhan S, Hotamisligil, Pascal Peraldi, et al. TRS-1 -mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-α and obesity-induced insulin resistance. Science, 1996,271: 665-670.
[7]Fernandez-Rea JM, Gutierrez C, Ricart W. The TNF-α gene nco I polymorphism influnces the relationship among insulin resistance, percent body fat, and increased serum leptin levels. Diabetes, 1997,46:1468-1472.
收稿日期:1999-03-06, http://www.100md.com
单位：(410008 长沙，湖南医科大学附属湘雅医院神经内科)
关键词：
中华医学杂志000209 胰岛素抵抗(IR)为心脑血管病共同的病理基础[1]，探讨其原因具有重要的意义。研究表明，非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者的血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平与IR程度呈正相关[2]，但有关脑梗死患者的血清TNF-α与IR关系的研究报道较少。为此，我们对动脉硬化性脑梗死患者TNF-α与IR的关系进行了研究。
一、对象与方法
1.对象：(1)脑梗死组：1997年8月至1998年2月在我院住院的急性期脑梗死患者(发病3 d)67例，男37例，女30例，平均年龄61岁±1岁；恢复期脑梗死患者(病期28～35 d)24例，男16例，女8例，平均年龄64岁±6岁；(2)正常对照组：年龄、性别、吸烟和饮酒与研究组匹配的健康人40例，男19例，女21例，平均年龄61岁±7岁；(3)诊断与排除标准：脑梗死的诊断按临床标准，并经1～2次头部CT或MRI证实，不包括心源性和动脉炎所致者、有中风病史者。所有受试者脑电图( ECG)无缺血型改变，除外肝肾疾病、糖尿病、恶性肿瘤和近2 周内有感染者，近2周内未服β-受体阻断剂、利尿药、降血脂药及抗凝溶栓药物。
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2.方法(1)于清晨6时抽取受试者(禁食12 h)肘前静脉血8 ml，置室温下0.5 h，离心(2 500 r/min，8 min)取血清分装，保存于-70℃冰箱，6 个月内成批测定血糖(FGS)、胰岛素(FINS)、TNF-α;(2)TNF-α试剂盒由深圳晶美公司提供(美国进口原装)；胰岛素试剂盒由中国原子能研究院提供；血糖试剂由上海科华诊断用品有限公司提供;(3)TNF-α采用酶标法，胰岛素采用放射免疫法，血糖采用葡萄糖氧化酶法，均按试剂盒中的方法操作。
3.统计处理：数据以
±s表示，采用SPSS70软件在计算机上行方差齐性检验、方差分析、q检验及直线相关分析。二、结果
1.脑梗死与正常对照组的血清TNF-α与胰岛素及胰岛素敏感性比较(表1 )：脑梗死急性和恢复期的血清TNF-α浓度显著高于正常对照组(q=7.01,P<0.01;q=6.71,P<0.01)。急性期又显著高于恢复期 (q=6.01,P<0.05)；急性和恢复期的空腹血清胰岛素浓度显著高于正常对照组(q=7.04,P<0.01;q=6.37,P<0.05)，而胰岛素敏感性指数(ISI)显著低于正常对照组(q=8.15, P<0.01; q=5.88, P<0.05)，急性期又显著低于恢复期(q=4.37, P<0.05)。
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表1 脑梗死患者与正常对照组血清TNF-α、血糖、胰岛素、胰岛素敏感性比较(
±s) 组别例数
TNF-α
(ng/L)
FSG
(mmol/L)
FINS
(mIU/L)
ISI
对照组
40
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75±35
5.1±1.3
7.0±2.8
-3.5±0.5
脑梗塞组
急性期
67
235±
112**△
6.7±
3.8**△
14.0±
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9.5**
-4.3±
0.7**△
恢复期
24
143±
94**
5.3±
1.3
13.3±
12.4*
-3.9±
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0.9*
注：ISI(胰岛素敏感性指数);空腹血糖与胰岛素乘积倒数的自然对数与正常对照组比较*P<0.05,**P<0.01;2组病人比较△P<0.05
2.脑梗死患者各参数的相关分析：脑梗死急性和恢复期的ISI与FINS负相关(r＝-0.78，P<0.01； r＝-0.82，P<0.01)、急性期的血清TNF-α与FINS正相关(r＝0.44，P<0.01)，与ISI负相关(r＝-0.50，P<0.01)。恢复期的血清TNF-α与FINS正相关(r＝0.88，P<0.01)，与ISI负相关(r＝-0.73，P<0.01)。
三、讨论
IR以机体对胰岛素的敏感性降低和代偿性高胰岛素血症为特征[1]。我们采用空腹血糖和胰岛素乘积的倒数的对数作为ISI[3]，结果表明，脑梗死患者急性和恢复期的ISI显著降低，血清胰岛素浓度显著增高，进一步证明了动脉硬化性脑梗死存在IR[4]。Fassbender等[5]曾报道，急性和恢复期脑梗死患者的血清TNF- α浓度显著增高，本文结果与此相一致，而且血清TNF-α浓度与ISI 负相关，因而提示，TNF-α在动脉硬化性脑梗死的IR中发挥重要的作用。
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IR形成的机理是胰岛素的生物学效应下降[1]。胰岛素促进机体对葡萄糖的摄取和利用：(1)增加脂肪和肌肉细胞膜中葡萄糖转运体-4(GluT4)的数目；(2)与胰岛素受体结合后，促进受体的酪氨酸和细胞内蛋白质的磷酸化，从而向细胞内传递信息。TNF-α为肥大的脂肪细胞、活化的T 细胞和缺血的胶质细胞合成分泌的一种细胞因子。
研究表明，TNF-α抑制GluT4 mRNA转录、蛋白表达及其活性，下调胰岛素受体数目，通过上述途径[6，7]，拮抗胰岛素的信号传递，使葡萄糖的摄取和氧化利用受阻。结果血糖升高，而高血糖刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，进而形成IR。血清TNF-α水平愈高，血糖浓度就愈高，胰岛素分泌就愈多，IR的程度就愈重，本文结果与此相符合。
本研究结果表明，脑梗死急性和恢复期血清TNF-α水平与IR密切相关，而IR与高血压、高TG、高载脂蛋白B和低HDL血症以及PAI-1活性增高等脑血管病危险因素密切相关[1]，故降低机体TNF-α水平，可改善胰岛素敏感性，减少脑血管病危险因素，这将为脑梗死的防治提供一新的途径。
, 百拇医药
参考文献
[1]Raven GM. Role of isnulin resistance in human disease. Diabetes， 1988,37:1595-1607.
[2]Katsuki A, Sumida V, Murashima S, et al. Serum levels of tumor necrosis factor-alpha are increased in obese patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endorinol Metab, 1998,83:859-862.
[3]李光伟,潘孝仁, Lillioja S, et al. 检测人群胰岛素敏感性的一项新指数. 中华内科杂志,1993,32:656-660.
, 百拇医药
[4]Kazuya Schinozaki K,Naribomi H, Shimizn T. Role of insulin resistance associated with compensatory hyperinsulinemia in ischemic stroke. Stroke, 1996,27:37-43.
[5]Fassbender K, Rossol S, Kammer T, et al. Proinflammatory cytokines in serum of patients with acute cerebral ischemia: kinetics of serection and relation to the extent of brain damage and outcome of disease. J Neurol Sci, 1994,122:135.
[6]Gokhan S, Hotamisligil, Pascal Peraldi, et al. TRS-1 -mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-α and obesity-induced insulin resistance. Science, 1996,271: 665-670.
[7]Fernandez-Rea JM, Gutierrez C, Ricart W. The TNF-α gene nco I polymorphism influnces the relationship among insulin resistance, percent body fat, and increased serum leptin levels. Diabetes, 1997,46:1468-1472.
收稿日期:1999-03-06, http://www.100md.com