阿仑膦酸盐治疗原发性骨质疏松症的临床研究
作者：徐栋梁 李佛保 廖威明 万勇 黄纲 盛璞义
单位：510080 广州， 中山医科大学附属第一医院骨科
关键词：阿仑膦酸盐；原发性骨质疏松症；骨密度；副作用
阿仑膦酸盐治疗原发性骨质疏松症的临床研究 摘要 目的 观察阿仑膦酸盐治疗原发性骨质疏松症患者的疗效、安全性和耐受性。方法 对照观察阿仑膦酸盐使用6个月前后疼痛、骨密度、血常规、血生化、副作用等方面的变化。结果 患者在3个月内疼痛缓解，全身各部位骨密度上升，其中男、女性腰椎总骨密度分别上升3.1%、3.5%，副作用轻微且多在用药初期即可自行缓解。结论 阿仑膦酸盐治疗原发性骨质疏松症疗效好、安全、耐受性好。
Clinical trials of alendronate in treatment of primary osteoporosis
, 百拇医药
Xu Dongliang, Li Fobao, Liao Weiming, et al
Department of Orthopedics, First Affiliated Hospital, SanYat-sen University of Medical Sciences,Guangzhou 510080, China
Abstract Objective Investigating the effect, safety, and tolerance of alendronate on primary osteoporosis. Methods Comparing the changes in pain, bone mineral density (BMD),blood routine test, blood biochemistry, side effects etc. before and after 6 months of administration of alendronate. Results Pain of the patients were relieved in 3 months. BMD of major areas of total skeleton was increased, in which the total lumbar BMD of male and female patients were increased by 3.1% and 3.5%, respectively. The side effects were slight and disappeared in early stage of administration. Conclusion Alendronate is effective, safe and well-tolerated in primary osteoporosis.
, 百拇医药
Key words Alendronate Primary osteoporosis Bone mineral density Side effects
骨形成和骨吸收是骨代谢的两个基本过程。骨形成的相对减弱和骨吸收的相对增强导致骨质疏松的发生。二膦酸盐类化合物具有强抗骨吸收作用，新一代二膦酸盐——阿仑膦酸盐(Alendronate, ALN)能选择性地抑制骨再塑周期中破骨细胞的骨吸收作用，而对成骨细胞无直接的作用[1]，故ALN抑制骨吸收而不抑制骨形成，可促进骨质疏松症患者的骨密度上升[2]。中国人群尚无ALN临床应用报道，故作者从ALN对69例患者的疗效、安全性和耐受性进行临床研究，报道如下。
1 临床资料和方法
1.1 临床资料
自1997年1月至1998年1月，共观察69例原发性骨质疏松症患者，其中女性52例，年龄48～88(平均64.89)岁，绝经年龄39～60(平均45.76)岁。男性17例，年龄49～70(平均61.18)岁。诊断标准：全身、腰椎或股骨上段任一处骨密度(BMD)低于正常同性别年青人2s，同时排除继发性骨质疏松的原因。
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1.2 研究方法
所有患者每日服用ALN10mg，连续6个月每天清晨空腹，用200ml冷或温开水送服，至少半小时后进食。ALN使用河北制药公司提供的“固邦”。患者用药前后各检查一次BMD、疼痛(包括平卧痛、静坐痛、行走痛、负重痛等)变化、新发骨折、血和尿常规、谷丙转氨酶(AST)、肌苷(Cr)、钙(Ca)、磷(P)和碱性磷酸酶(ALP)等。腰椎BMD(L2-4)、第2(L2)、第3(L3)和第4(L4)BMD为必测项目；治疗前后，测正位或侧位BMD应一致。11例女性及3例男性测髋部BMD；1例患者则加测全身(Total)、次全身(Subtot)、左右上肢(Left and right arm)、下肢(Leg)、胸椎(T spine)、腰椎(L spine)、骨盆(Pelvis)、头(Head)、股骨颈(Neck)、粗隆间(Inter)、Ward's三角(Ward's)。
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2 结果
2.1 女性患者
经ALN治疗6个月，RBC、PLT、AST、Cr及尿常规无明显变化(P>0.05)，WBC降低(P= 0.004)，Ca上升(P=0.010),P下降(P=0.000),ALP下降(P=0.026)。疼痛多在3个月以内缓解；无1例出现新骨折。腰椎骨密度上升3.5%(P=0.001)，股骨上段各区骨密度多增加，右侧股骨颈及左侧Ward's三角区骨密度下降，详见表1。
表1 ALN治疗前后女性患者各项观察指标变化 (
)
指 标
例数
, http://www.100md.com
治疗前
治疗后
RBC(×1012/L)
47
4.21±0.54
4.26±0.34
WBC(×109/L)
47
8.64±2.91
7.38±1.53**
PLT(×109/L)
, 百拇医药
47
202.89±63.24
211.60±45.49
AST(U/L)
51
28.90±33.05
25.10±10.47
Cr(μmol/L)
51
74.08±18.88
70.80±19.00
Ca(mmol/L)
, 百拇医药
51
2.38±0.14
2.45±0.11**
P(mmol/L)
50
1.30±0.21
1.16±0.14**
ALP(U/L)
51
89.06±35.13
76.86±24.13*
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L2-4
52
0.618±0.110
0.639±0.118**
L2
52
0.573±0.117
0.587±0.123**
L3
52
0.622±0.116
, 百拇医药
0.640±0.115**
L4
52
0.663±0.110
0.694±0.121**
Left neck
11
0.539±0.096
0.543±0.100
Right neck
11
, 百拇医药
0.534±0.110
0.528±0.113
Left Ward's
11
0.348±0.086
0.351±0.109
Right Ward's
11
0.362±0.147
0.355±0.127
Left inter
11
, 百拇医药
0.730±0.166
0.746±0.168
Right inter
11
0.717±0.178
0.732±0.183
注：BMD单位：g/cm2，与治疗前比，*P<0.05，**P<0.01，表2同
2.2 男性患者
ALN治疗6个月，RBC、PLT、AST、Cr及尿常规无明显变化(P>0.05),WBC降低(P=0.039),Ca、P、ALP变化无统计学意义的差别。疼痛多在3个月以内缓解；无1例出现新骨折。腰椎总BMD上升3.1%(P=0.000),股骨上段各区BMD均增加，详见表2。
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表2 ALN治疗前后男性患者各项观察指标变化 ()
指标
例数
治疗前
治疗后
RBC(×1012/L)
17
4.74±0.71
4.64±0.65
WBC(×109/L)
, 百拇医药
17
8.83±2.62
7.78±1.92
PLT(×109/L)
17
232.53±129.40
207.27±88.36
AST(U/L)
17
29.20±20.24
32.53±18.65
Cr(μmol/L)
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17
94.07±31.24
85.00±16.42
Ca(mmol/L)
17
2.38±0.10
2.37±0.12
P(mmol/L)
17
1.21±0.17
1.10±0.17
ALP(U/L)
, http://www.100md.com
17
88.60±18.60
76.00±43.15
L2-4
17
0.635±0.102
0.655±0.102**
L2
17
0.570±0.106
0.591±0.102
, http://www.100md.com
L3
17
0.610±0.101
0.612±0.102
L4
17
0.720±0.148
0.737±0.148
Left neck
3
0.557±0.030
0.606±0.040*
, http://www.100md.com
Right neck
3
0.530±0.040
0.556±0.028
Left Ward's
3
0.362±0.040
0.403±0.094
Right Ward's
3
0.357±0.043
0.379±0.018
, 百拇医药
Left inter
3
0.748±0.039
0.776±0.047*
Right inter
3
0.749±0.093
0.786±0.097*
注：BMD单位：g/cm2
2.3 典型病例
×××，女，71岁绝经后31年。腰背痛5年，冬春为重，睡眠中可被痛醒，驼背致季肋部与髂嵴相抵撞，严重影响日常生活，身高降低22cm，第6、8、11胸椎压缩一半左右。DEXA检查严重骨质疏松症。经过ALN治疗，一个月内疼痛完全缓解。无任何副作用。复查BMD，除左下肢外，各部位BMD均上升，正位腰椎、双髋、全身总BMD分别上升9.84%、10.45%和2.32%。
, 百拇医药
3 讨论
3.1 ALN增加BMD的作用
ALN是一种氨基二膦酸盐，以其强效的抗骨吸收作用用于骨质疏松的治疗。低剂量(1.0～5.0mg/d)即可产生量效关系，连续2年服药，患者腰椎BMD增加0.65%～5.67%，四肢及全身BMD亦有增加[2]。每天用量20mg，6个月后，骨转换率均明显降低，腰椎BMD增加3.7%，股骨BMD得到保持，短期应用ALN即出现显著疗效[3，4]。Hirsch[6]等提出，腰椎骨BMD的变化是初步疗效的标志，全身和股骨BMD的变化是进一步疗效的标志。本研究中，使用的剂量是每天10mg，男女性患者除腰椎BMD明显增加外，全身及股骨上段BMD亦有增加。将腰椎骨BMD增加作为第一个终点(Primary endpoint),全身和股骨BMD上升作为第二个终点(second endpoint)为标准来评价，ALN每天用10mg剂量对中国人群是恰当的，疗效既可靠且稳定，能达到治疗的目的。使用相同的剂量，女性比男性疗效相对显著。目前，抗骨质疏松的药物较多，但能促进大多数患者的多部位骨密度上升的药物不多，ALN的疗效是最强的。
, 百拇医药
3.2 ALN对骨代谢的影响
Harris[6]的研究表明，服用ALN一个月，患者骨吸收代谢即受到明显抑制，第3～6个月达到最大程度；同期内，骨形成的标志物如血清骨钙素和碱性磷酸酶亦下降。这种骨代谢的变化与骨吸收被抑制，骨丢失减少甚至停止的机制是一致的。本研究男女性患者血清碱性磷酸酶均下降。本研究中尚显示白细胞降低、男女性血钙、血磷变化的不同趋势均有待进一步研究。
3.3 应用ALN的安全性和耐受性
应用ALN半年，患者表现的副作用不多，亦不严重。多为服药初期轻度恶心，两周后，既使不停药，恶心症状多可自动消失。便秘、皮疹、头晕亦多为轻度，用药初期出现并在短期内消除。除便秘在服药3个月内尚可见外，其他副作用均在1个月内自行消失。这些便秘者常为老人习惯性者，有些在服药前即存在，有些在服药后略有加重。增加饮水量和进食蔬菜水果即可缓解。所以，每天服用10mgALN是安全的、可耐受的。
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参考文献
1 Sato M.Bisphosphonate action, alendronate localization in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure. J Clin Invest， 1991,88:2095-2105.
2 Bone HG, Downs RW Jr, Tucci JR, et al. Dose-response relationships for alendronate treatment in osteoporotic elderly women. Alendronate Osteoporosis Study Centers. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82(1):265-274.
3 Buffo L,Rossini M,Buoncristiano A, et al. Diphosphonates: an alternative to estrogen therapy in postmenopausl osteoporosis. Experience with alendronate. Minerva Ginecol, 1996, 48(6):263-272.
, 百拇医药
4 Rossini M,Gatti D,Zamberlan N, et al. Long-term effects of a treatment course with oral alendronate of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res, 1994, 9(11):1833-1837.
5 Hirsch LJ， Pryor Tillotson S. An overview of the results of clinical trials with alendronate, a promising treatment of osteoporosis in postmenopausal women. Ann Ital Med Int， 1995， 10 Suppl:22S-28S.
6 Harris ST. The effects of short term treatment with alendronate on vertebral density and biochemical markers of bone remodeling in early postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab, 1993, 76:1399-1406 ., 百拇医药
单位：510080 广州， 中山医科大学附属第一医院骨科
关键词：阿仑膦酸盐；原发性骨质疏松症；骨密度；副作用
阿仑膦酸盐治疗原发性骨质疏松症的临床研究 摘要 目的 观察阿仑膦酸盐治疗原发性骨质疏松症患者的疗效、安全性和耐受性。方法 对照观察阿仑膦酸盐使用6个月前后疼痛、骨密度、血常规、血生化、副作用等方面的变化。结果 患者在3个月内疼痛缓解，全身各部位骨密度上升，其中男、女性腰椎总骨密度分别上升3.1%、3.5%，副作用轻微且多在用药初期即可自行缓解。结论 阿仑膦酸盐治疗原发性骨质疏松症疗效好、安全、耐受性好。
Clinical trials of alendronate in treatment of primary osteoporosis
, 百拇医药
Xu Dongliang, Li Fobao, Liao Weiming, et al
Department of Orthopedics, First Affiliated Hospital, SanYat-sen University of Medical Sciences,Guangzhou 510080, China
Abstract Objective Investigating the effect, safety, and tolerance of alendronate on primary osteoporosis. Methods Comparing the changes in pain, bone mineral density (BMD),blood routine test, blood biochemistry, side effects etc. before and after 6 months of administration of alendronate. Results Pain of the patients were relieved in 3 months. BMD of major areas of total skeleton was increased, in which the total lumbar BMD of male and female patients were increased by 3.1% and 3.5%, respectively. The side effects were slight and disappeared in early stage of administration. Conclusion Alendronate is effective, safe and well-tolerated in primary osteoporosis.
, 百拇医药
Key words Alendronate Primary osteoporosis Bone mineral density Side effects
骨形成和骨吸收是骨代谢的两个基本过程。骨形成的相对减弱和骨吸收的相对增强导致骨质疏松的发生。二膦酸盐类化合物具有强抗骨吸收作用，新一代二膦酸盐——阿仑膦酸盐(Alendronate, ALN)能选择性地抑制骨再塑周期中破骨细胞的骨吸收作用，而对成骨细胞无直接的作用[1]，故ALN抑制骨吸收而不抑制骨形成，可促进骨质疏松症患者的骨密度上升[2]。中国人群尚无ALN临床应用报道，故作者从ALN对69例患者的疗效、安全性和耐受性进行临床研究，报道如下。
1 临床资料和方法
1.1 临床资料
自1997年1月至1998年1月，共观察69例原发性骨质疏松症患者，其中女性52例，年龄48～88(平均64.89)岁，绝经年龄39～60(平均45.76)岁。男性17例，年龄49～70(平均61.18)岁。诊断标准：全身、腰椎或股骨上段任一处骨密度(BMD)低于正常同性别年青人2s，同时排除继发性骨质疏松的原因。
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1.2 研究方法
所有患者每日服用ALN10mg，连续6个月每天清晨空腹，用200ml冷或温开水送服，至少半小时后进食。ALN使用河北制药公司提供的“固邦”。患者用药前后各检查一次BMD、疼痛(包括平卧痛、静坐痛、行走痛、负重痛等)变化、新发骨折、血和尿常规、谷丙转氨酶(AST)、肌苷(Cr)、钙(Ca)、磷(P)和碱性磷酸酶(ALP)等。腰椎BMD(L2-4)、第2(L2)、第3(L3)和第4(L4)BMD为必测项目；治疗前后，测正位或侧位BMD应一致。11例女性及3例男性测髋部BMD；1例患者则加测全身(Total)、次全身(Subtot)、左右上肢(Left and right arm)、下肢(Leg)、胸椎(T spine)、腰椎(L spine)、骨盆(Pelvis)、头(Head)、股骨颈(Neck)、粗隆间(Inter)、Ward's三角(Ward's)。
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2 结果
2.1 女性患者
经ALN治疗6个月，RBC、PLT、AST、Cr及尿常规无明显变化(P>0.05)，WBC降低(P= 0.004)，Ca上升(P=0.010),P下降(P=0.000),ALP下降(P=0.026)。疼痛多在3个月以内缓解；无1例出现新骨折。腰椎骨密度上升3.5%(P=0.001)，股骨上段各区骨密度多增加，右侧股骨颈及左侧Ward's三角区骨密度下降，详见表1。
表1 ALN治疗前后女性患者各项观察指标变化 (
)指 标
例数
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治疗前
治疗后
RBC(×1012/L)
47
4.21±0.54
4.26±0.34
WBC(×109/L)
47
8.64±2.91
7.38±1.53**
PLT(×109/L)
, 百拇医药
47
202.89±63.24
211.60±45.49
AST(U/L)
51
28.90±33.05
25.10±10.47
Cr(μmol/L)
51
74.08±18.88
70.80±19.00
Ca(mmol/L)
, 百拇医药
51
2.38±0.14
2.45±0.11**
P(mmol/L)
50
1.30±0.21
1.16±0.14**
ALP(U/L)
51
89.06±35.13
76.86±24.13*
, http://www.100md.com
L2-4
52
0.618±0.110
0.639±0.118**
L2
52
0.573±0.117
0.587±0.123**
L3
52
0.622±0.116
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0.640±0.115**
L4
52
0.663±0.110
0.694±0.121**
Left neck
11
0.539±0.096
0.543±0.100
Right neck
11
, 百拇医药
0.534±0.110
0.528±0.113
Left Ward's
11
0.348±0.086
0.351±0.109
Right Ward's
11
0.362±0.147
0.355±0.127
Left inter
11
, 百拇医药
0.730±0.166
0.746±0.168
Right inter
11
0.717±0.178
0.732±0.183
注：BMD单位：g/cm2，与治疗前比，*P<0.05，**P<0.01，表2同
2.2 男性患者
ALN治疗6个月，RBC、PLT、AST、Cr及尿常规无明显变化(P>0.05),WBC降低(P=0.039),Ca、P、ALP变化无统计学意义的差别。疼痛多在3个月以内缓解；无1例出现新骨折。腰椎总BMD上升3.1%(P=0.000),股骨上段各区BMD均增加，详见表2。
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表2 ALN治疗前后男性患者各项观察指标变化 (
)指标
例数
治疗前
治疗后
RBC(×1012/L)
17
4.74±0.71
4.64±0.65
WBC(×109/L)
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17
8.83±2.62
7.78±1.92
PLT(×109/L)
17
232.53±129.40
207.27±88.36
AST(U/L)
17
29.20±20.24
32.53±18.65
Cr(μmol/L)
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17
94.07±31.24
85.00±16.42
Ca(mmol/L)
17
2.38±0.10
2.37±0.12
P(mmol/L)
17
1.21±0.17
1.10±0.17
ALP(U/L)
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17
88.60±18.60
76.00±43.15
L2-4
17
0.635±0.102
0.655±0.102**
L2
17
0.570±0.106
0.591±0.102
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L3
17
0.610±0.101
0.612±0.102
L4
17
0.720±0.148
0.737±0.148
Left neck
3
0.557±0.030
0.606±0.040*
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Right neck
3
0.530±0.040
0.556±0.028
Left Ward's
3
0.362±0.040
0.403±0.094
Right Ward's
3
0.357±0.043
0.379±0.018
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Left inter
3
0.748±0.039
0.776±0.047*
Right inter
3
0.749±0.093
0.786±0.097*
注：BMD单位：g/cm2
2.3 典型病例
×××，女，71岁绝经后31年。腰背痛5年，冬春为重，睡眠中可被痛醒，驼背致季肋部与髂嵴相抵撞，严重影响日常生活，身高降低22cm，第6、8、11胸椎压缩一半左右。DEXA检查严重骨质疏松症。经过ALN治疗，一个月内疼痛完全缓解。无任何副作用。复查BMD，除左下肢外，各部位BMD均上升，正位腰椎、双髋、全身总BMD分别上升9.84%、10.45%和2.32%。
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3 讨论
3.1 ALN增加BMD的作用
ALN是一种氨基二膦酸盐，以其强效的抗骨吸收作用用于骨质疏松的治疗。低剂量(1.0～5.0mg/d)即可产生量效关系，连续2年服药，患者腰椎BMD增加0.65%～5.67%，四肢及全身BMD亦有增加[2]。每天用量20mg，6个月后，骨转换率均明显降低，腰椎BMD增加3.7%，股骨BMD得到保持，短期应用ALN即出现显著疗效[3，4]。Hirsch[6]等提出，腰椎骨BMD的变化是初步疗效的标志，全身和股骨BMD的变化是进一步疗效的标志。本研究中，使用的剂量是每天10mg，男女性患者除腰椎BMD明显增加外，全身及股骨上段BMD亦有增加。将腰椎骨BMD增加作为第一个终点(Primary endpoint),全身和股骨BMD上升作为第二个终点(second endpoint)为标准来评价，ALN每天用10mg剂量对中国人群是恰当的，疗效既可靠且稳定，能达到治疗的目的。使用相同的剂量，女性比男性疗效相对显著。目前，抗骨质疏松的药物较多，但能促进大多数患者的多部位骨密度上升的药物不多，ALN的疗效是最强的。
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3.2 ALN对骨代谢的影响
Harris[6]的研究表明，服用ALN一个月，患者骨吸收代谢即受到明显抑制，第3～6个月达到最大程度；同期内，骨形成的标志物如血清骨钙素和碱性磷酸酶亦下降。这种骨代谢的变化与骨吸收被抑制，骨丢失减少甚至停止的机制是一致的。本研究男女性患者血清碱性磷酸酶均下降。本研究中尚显示白细胞降低、男女性血钙、血磷变化的不同趋势均有待进一步研究。
3.3 应用ALN的安全性和耐受性
应用ALN半年，患者表现的副作用不多，亦不严重。多为服药初期轻度恶心，两周后，既使不停药，恶心症状多可自动消失。便秘、皮疹、头晕亦多为轻度，用药初期出现并在短期内消除。除便秘在服药3个月内尚可见外，其他副作用均在1个月内自行消失。这些便秘者常为老人习惯性者，有些在服药前即存在，有些在服药后略有加重。增加饮水量和进食蔬菜水果即可缓解。所以，每天服用10mgALN是安全的、可耐受的。
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参考文献
1 Sato M.Bisphosphonate action, alendronate localization in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure. J Clin Invest， 1991,88:2095-2105.
2 Bone HG, Downs RW Jr, Tucci JR, et al. Dose-response relationships for alendronate treatment in osteoporotic elderly women. Alendronate Osteoporosis Study Centers. J Clin Endocrinol Metab, 1997, 82(1):265-274.
3 Buffo L,Rossini M,Buoncristiano A, et al. Diphosphonates: an alternative to estrogen therapy in postmenopausl osteoporosis. Experience with alendronate. Minerva Ginecol, 1996, 48(6):263-272.
, 百拇医药
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