CSA滴眼剂联合FN对干眼症治疗作用的初步探讨
作者：宋丽红 金秀英 孙旭光 杨宝玲
单位：北京眼科研究所(100730)
关键词：干眼综合征；环孢菌素A；人血浆纤维连接蛋白
眼视光学杂志990413 摘 要 目的：探讨局部免疫抑制剂0.2%环孢菌素A(CSA)联合人血浆纤维连接蛋白(FN)对干眼症进行治疗的效果。方法：22例干眼症患者局部采用0.2%CSA、FN联合用药3个月，治疗前后进行视力、裂隙灯显微镜、泪镜检查、泪液分泌试验I(S-I-T)检测、泪膜破裂时间(BUT)检测、荧光素及虎红染色计分、印迹细胞学(CIC)检查。结果：治疗后，眼表不适症状减轻，除虎红染色计分外各项检查均有所改善，统计学检验具显著性差异。结论：局部应用CSA联合FN人工泪液对干眼症治疗有较好的疗效。
Effect of cyclosporine A(CSA) combined with Fibronectin(FN)
, 百拇医药
in the treatment of dry eye
Song Lihong,Jin Xiuying,Sun Xuguang,et al.Beijing Institute of Opthalmology,Beijing 100730
Abstract Objective:To evaluate the effects of cyclosporine A (CSA) combined with Fibronectin (FN) in the treatment of dry eye.Methods:Topical CSA 0.2% (twice daily) combined with FN (six times daily) was given to 22 cases of dry eye.Subjective symptoms and objective tests before treatment were compared with those after treatment.Results:After 3 months of treatment,subjective symptoms were improved in all dry eye patients;objective tests were improved in 81% of the patients,and the difference was significant.Conclusion:Topical treatment with CSA 0.2% combined with FN in artificial tear is an effective therapy for dry eye patients.
, 百拇医药
Key words Dry eye syndrome Cyclosporine A Fibronectin
干眼综合征(Sjogren syndrom,SS)与自身免疫性疾病有密切的关连，它是以外分泌腺淋巴细胞浸润为主的全身免疫系统疾病，除明显的B细胞增殖，产生多种自身抗体外，T淋巴细胞的数量和功能的异常也日益为人们所重视。作为对症治疗，局部应用人工泪液及改善环境因素可适当改善患者的不适症状，但未能针对病因进行治疗，常需同时应用免疫抑制剂。环孢菌素A(CSA)为免疫抑制剂，除被广泛用于器官移植排斥反应外，也被用于多种自身免疫性疾病。干眼症时常伴发角结膜上皮细胞鳞状化生、角化及上皮点状、片状剥脱，纤维连接蛋白(FN)为高分子量糖蛋白，具有促进上皮移行修复的生物胶作用。本研究对22例干眼患者，以CSA联合FN人工泪液滴眼剂治疗KCS，对其疗效做了初步探讨。
1 对象和方法
1.1 对象
, 百拇医药
22例主、客观症状较重的KCS患者(符合KCS诊断标准[1]即纳入实验组)经内科、口腔科会诊，符合Tsubota K等[2]诊断标准纳入SS干眼组12例，诊断标准如下：a.干眼症；b.口腔干燥；c.唇腺活检广泛淋巴细胞浸润；d.实验室检查：RF(+)、ANA(+)。或抗SS-A抗体(+)/抗SS-B抗体(+)。凡具以上至少3个条件，则可诊断为SS。非SS干眼患者10例，男4例，女18例。年龄21～66岁，平均45.1岁。所有患者均用过人工泪液持续治疗2月以上，而症状无明显改善。
1.2 药物
CSA：浓度为0.2%(原液购自瑞士Sandoz Pharma Ltd公司)。
FN：0.5mg FN(上海生物制品研究所生产)加入1支人工泪液中。
1.3 方法
, 百拇医药
停用原来的局部或全身药物，治疗前进行视力、眼表裂隙灯检查、泪镜检查泪膜脂层、S-I-T检测、BUT检测、荧光素及虎红染色计分、印迹细胞学(CIC)检查。0.2%CSA每日3次点眼，配合FN人工泪液每日6次点眼，连续3月，3个月后如前复查比较。
2 结果
CSA联合FN人工泪液治疗，所有患者自觉症状如：眼干，异物感均有所好转，粘液丝状分泌物明显减少；视力均有不同程度的好转；各项客观检查结果也有不同程度改善。治疗前S-I-T的均值为3.09±2.41mm，治疗后均值为5.45±3.95mm;治疗前BUT的均值为2.50±2.28秒，治疗后均值为4.98±1.82秒；治疗前荧光素染色计分的均值4.73±2.14，治疗后均值为2.27±1.86；治疗前CIC杯状细胞数均值为8.46±10.32个/mm2，治疗后均值为21.04±22.71个/mm2，治疗后杯状细胞数有所增加、上皮细胞排列紧密，经SPSS统计软件包处理，配对t检验，P<0.01，差异具有显著性意义。泪镜检查分级治疗前后经统计学检验，差异具有显著性。虎红染色计分治疗后有不同程度的恢复改善，但无统计学意义。
, 百拇医药
3 讨论
文献报道器官移植患者口服CSA治疗移植排斥反应时，患者出现泪液增多的现象。Kaswan RL[3]等对特发性干燥性角结膜炎(KCS)患狗进行2%CSA药物疗效观察时发现：CSA有增加泪液分泌、减轻眼表炎症及使角膜新生血管明显消退的作用，推测CSA脂溶性环寡肽，能通过角膜结膜上皮吸收，局部点眼后角膜、巩膜、泪腺中均有较高的浓度，通过局部免疫抑制泪腺、副泪腺炎症而发挥作用。曾有文献报道：正常人泪腺存在免疫调节机制，Ts占优势；KCS患者泪腺中Th占优势，眼局部应用CSA后泪腺中药物浓度达到较高水平，能干扰阻断Th细胞功能，从而发挥免疫抑制作用[4]。张汉承等[5]研究认为：含CSA的人工泪液比含其它成分的人工泪液的疗效好。多位学者最新研究显示：CSA局部应用将对干眼症治疗产生根本性改变，以往的人工泪液等治疗只是对症治疗，而CSA则是针对干眼症发病机理、病理生理方面解决问题，抑制眼局部的免疫炎性反应，使其成为干眼的首选[6，7]。他们的研究与本研究的结论一致，进一步证明了CSA对干眼症治疗确实是有效的。FN是细胞与细胞，细胞与基质粘连的重要因子，对角膜上皮移行修复来说，FN与裸露的基底膜相连，给上皮细胞搭桥，促进移行，加速修复[8]。FN对角膜上皮愈合延缓、点状角膜炎、麻痹性角膜炎有较好的治疗作用，能在一定程度上改善KCS的症状与体征[9]。
, 百拇医药
本研究对22例干眼症患者进行为期3个月的药物治疗观察，结果表明：所有患者眼干、异物感均有好转，粘液丝状分泌物明显减少，主观视力有所恢复，对S-I-T检测、BUT检测、荧光素染色计分、CIC检查，治疗后均有改善，经配对t检验，P<0.01,差异具有显著性。泪镜检查脂层分级有所恢复，统计学上有显著意义，说明0.2%CSA联合FN人工泪液治疗KCS是有效的，它们是如何发挥作用的?CSA可通过抑制淋巴细胞活化、抑制Th细胞产生释放IL-2等细胞因子、抑制IL-2受体的表达、选择地抑制T淋巴细胞的增殖及干扰B细胞增殖抑制自身抗体产生等途径强有效地抑制细胞和体液介导的免疫病理性炎症。眼局部点用低剂量的CSA滴剂，通过发挥其局部免疫抑制作用，抑制泪腺炎症而使泪液分泌增加，从而减轻眼表炎症，有利于角结膜表面炎症恢复。本研究结果和CSA治疗后唇腺免疫病理反应相一致，进一步证明了CSA滴眼剂为有效的局部免疫调节剂，可用于治疗干眼症。FN有增加成纤维细胞移行和转运的能力，在干眼症病程中由于泪水缺乏，眼表上皮连接缺损，FN发挥其生物胶的作用，促进上皮迅速移行光滑，使有限的泪水均匀地覆盖于眼表，大大地降低了眼表不适，说明FN在干眼症治疗中起一定的作用。
, http://www.100md.com
本研究结果表明：局部应用CSA联合FN人工泪液治疗干眼症是有较好疗效的，从致病机理、病理生理及对症治疗三方面着眼，联合药物治疗干眼症是值得进一步探讨的。
参考文献
1 Xu KP,Yaji Y,Tsubota Y.Decrease in corneal sensitivity and change in tear function in dry eye.Cornea,1996,15(3)∶235～239
2 Tsubota K,Toda I,Yagi Y,et al.Three different types of dry eye syndrome.Cornea,1994,13(3)∶202～209
3 Kaswan RL.Spontaneous canine keratoconjunctivitis:a useful model for human keratoconjuntivitis sicca:treament with cyclosporine eye drops.Arch Opgthalmol,1989,107∶1201～1206
, 百拇医药
4 赵京城，金秀英.环孢霉素A在眼科的局部应用.国外医学眼科科学分册，1990，14(4)∶193～198
5 张汉承，周祖廉，赵成荣等.干眼计分分级及人工泪液疗效评价的研究.眼科研究，1994，12(1)∶25～27
6 Smith S.The important effect of cyclosporine A in the trcatment of dry eye.Ocul Surg News Int,1998,9(4)∶50～51
7 Sabbagh L.Researchers rcvel a promising new modality for ocular surface disease.Eye World,1998,3(6)∶12～14
8 曲宜，金秀英.纤维连接蛋白及其在眼科的应用.国外医学眼科学分册，1988，12(4)∶197～203
9 Nelson JD,Gordon JF.Topical fibronectin in the treatmcnt of keratoconjunctivitis sicca.Am J Ophthalmol,1992,114∶411～447
(收稿：1999-09-30), http://www.100md.com
单位：北京眼科研究所(100730)
关键词：干眼综合征；环孢菌素A；人血浆纤维连接蛋白
眼视光学杂志990413 摘 要 目的：探讨局部免疫抑制剂0.2%环孢菌素A(CSA)联合人血浆纤维连接蛋白(FN)对干眼症进行治疗的效果。方法：22例干眼症患者局部采用0.2%CSA、FN联合用药3个月，治疗前后进行视力、裂隙灯显微镜、泪镜检查、泪液分泌试验I(S-I-T)检测、泪膜破裂时间(BUT)检测、荧光素及虎红染色计分、印迹细胞学(CIC)检查。结果：治疗后，眼表不适症状减轻，除虎红染色计分外各项检查均有所改善，统计学检验具显著性差异。结论：局部应用CSA联合FN人工泪液对干眼症治疗有较好的疗效。
Effect of cyclosporine A(CSA) combined with Fibronectin(FN)
, 百拇医药
in the treatment of dry eye
Song Lihong,Jin Xiuying,Sun Xuguang,et al.Beijing Institute of Opthalmology,Beijing 100730
Abstract Objective:To evaluate the effects of cyclosporine A (CSA) combined with Fibronectin (FN) in the treatment of dry eye.Methods:Topical CSA 0.2% (twice daily) combined with FN (six times daily) was given to 22 cases of dry eye.Subjective symptoms and objective tests before treatment were compared with those after treatment.Results:After 3 months of treatment,subjective symptoms were improved in all dry eye patients;objective tests were improved in 81% of the patients,and the difference was significant.Conclusion:Topical treatment with CSA 0.2% combined with FN in artificial tear is an effective therapy for dry eye patients.
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Key words Dry eye syndrome Cyclosporine A Fibronectin
干眼综合征(Sjogren syndrom,SS)与自身免疫性疾病有密切的关连，它是以外分泌腺淋巴细胞浸润为主的全身免疫系统疾病，除明显的B细胞增殖，产生多种自身抗体外，T淋巴细胞的数量和功能的异常也日益为人们所重视。作为对症治疗，局部应用人工泪液及改善环境因素可适当改善患者的不适症状，但未能针对病因进行治疗，常需同时应用免疫抑制剂。环孢菌素A(CSA)为免疫抑制剂，除被广泛用于器官移植排斥反应外，也被用于多种自身免疫性疾病。干眼症时常伴发角结膜上皮细胞鳞状化生、角化及上皮点状、片状剥脱，纤维连接蛋白(FN)为高分子量糖蛋白，具有促进上皮移行修复的生物胶作用。本研究对22例干眼患者，以CSA联合FN人工泪液滴眼剂治疗KCS，对其疗效做了初步探讨。
1 对象和方法
1.1 对象
, 百拇医药
22例主、客观症状较重的KCS患者(符合KCS诊断标准[1]即纳入实验组)经内科、口腔科会诊，符合Tsubota K等[2]诊断标准纳入SS干眼组12例，诊断标准如下：a.干眼症；b.口腔干燥；c.唇腺活检广泛淋巴细胞浸润；d.实验室检查：RF(+)、ANA(+)。或抗SS-A抗体(+)/抗SS-B抗体(+)。凡具以上至少3个条件，则可诊断为SS。非SS干眼患者10例，男4例，女18例。年龄21～66岁，平均45.1岁。所有患者均用过人工泪液持续治疗2月以上，而症状无明显改善。
1.2 药物
CSA：浓度为0.2%(原液购自瑞士Sandoz Pharma Ltd公司)。
FN：0.5mg FN(上海生物制品研究所生产)加入1支人工泪液中。
1.3 方法
, 百拇医药
停用原来的局部或全身药物，治疗前进行视力、眼表裂隙灯检查、泪镜检查泪膜脂层、S-I-T检测、BUT检测、荧光素及虎红染色计分、印迹细胞学(CIC)检查。0.2%CSA每日3次点眼，配合FN人工泪液每日6次点眼，连续3月，3个月后如前复查比较。
2 结果
CSA联合FN人工泪液治疗，所有患者自觉症状如：眼干，异物感均有所好转，粘液丝状分泌物明显减少；视力均有不同程度的好转；各项客观检查结果也有不同程度改善。治疗前S-I-T的均值为3.09±2.41mm，治疗后均值为5.45±3.95mm;治疗前BUT的均值为2.50±2.28秒，治疗后均值为4.98±1.82秒；治疗前荧光素染色计分的均值4.73±2.14，治疗后均值为2.27±1.86；治疗前CIC杯状细胞数均值为8.46±10.32个/mm2，治疗后均值为21.04±22.71个/mm2，治疗后杯状细胞数有所增加、上皮细胞排列紧密，经SPSS统计软件包处理，配对t检验，P<0.01，差异具有显著性意义。泪镜检查分级治疗前后经统计学检验，差异具有显著性。虎红染色计分治疗后有不同程度的恢复改善，但无统计学意义。
, 百拇医药
3 讨论
文献报道器官移植患者口服CSA治疗移植排斥反应时，患者出现泪液增多的现象。Kaswan RL[3]等对特发性干燥性角结膜炎(KCS)患狗进行2%CSA药物疗效观察时发现：CSA有增加泪液分泌、减轻眼表炎症及使角膜新生血管明显消退的作用，推测CSA脂溶性环寡肽，能通过角膜结膜上皮吸收，局部点眼后角膜、巩膜、泪腺中均有较高的浓度，通过局部免疫抑制泪腺、副泪腺炎症而发挥作用。曾有文献报道：正常人泪腺存在免疫调节机制，Ts占优势；KCS患者泪腺中Th占优势，眼局部应用CSA后泪腺中药物浓度达到较高水平，能干扰阻断Th细胞功能，从而发挥免疫抑制作用[4]。张汉承等[5]研究认为：含CSA的人工泪液比含其它成分的人工泪液的疗效好。多位学者最新研究显示：CSA局部应用将对干眼症治疗产生根本性改变，以往的人工泪液等治疗只是对症治疗，而CSA则是针对干眼症发病机理、病理生理方面解决问题，抑制眼局部的免疫炎性反应，使其成为干眼的首选[6，7]。他们的研究与本研究的结论一致，进一步证明了CSA对干眼症治疗确实是有效的。FN是细胞与细胞，细胞与基质粘连的重要因子，对角膜上皮移行修复来说，FN与裸露的基底膜相连，给上皮细胞搭桥，促进移行，加速修复[8]。FN对角膜上皮愈合延缓、点状角膜炎、麻痹性角膜炎有较好的治疗作用，能在一定程度上改善KCS的症状与体征[9]。
, 百拇医药
本研究对22例干眼症患者进行为期3个月的药物治疗观察，结果表明：所有患者眼干、异物感均有好转，粘液丝状分泌物明显减少，主观视力有所恢复，对S-I-T检测、BUT检测、荧光素染色计分、CIC检查，治疗后均有改善，经配对t检验，P<0.01,差异具有显著性。泪镜检查脂层分级有所恢复，统计学上有显著意义，说明0.2%CSA联合FN人工泪液治疗KCS是有效的，它们是如何发挥作用的?CSA可通过抑制淋巴细胞活化、抑制Th细胞产生释放IL-2等细胞因子、抑制IL-2受体的表达、选择地抑制T淋巴细胞的增殖及干扰B细胞增殖抑制自身抗体产生等途径强有效地抑制细胞和体液介导的免疫病理性炎症。眼局部点用低剂量的CSA滴剂，通过发挥其局部免疫抑制作用，抑制泪腺炎症而使泪液分泌增加，从而减轻眼表炎症，有利于角结膜表面炎症恢复。本研究结果和CSA治疗后唇腺免疫病理反应相一致，进一步证明了CSA滴眼剂为有效的局部免疫调节剂，可用于治疗干眼症。FN有增加成纤维细胞移行和转运的能力，在干眼症病程中由于泪水缺乏，眼表上皮连接缺损，FN发挥其生物胶的作用，促进上皮迅速移行光滑，使有限的泪水均匀地覆盖于眼表，大大地降低了眼表不适，说明FN在干眼症治疗中起一定的作用。
, http://www.100md.com
本研究结果表明：局部应用CSA联合FN人工泪液治疗干眼症是有较好疗效的，从致病机理、病理生理及对症治疗三方面着眼，联合药物治疗干眼症是值得进一步探讨的。
参考文献
1 Xu KP,Yaji Y,Tsubota Y.Decrease in corneal sensitivity and change in tear function in dry eye.Cornea,1996,15(3)∶235～239
2 Tsubota K,Toda I,Yagi Y,et al.Three different types of dry eye syndrome.Cornea,1994,13(3)∶202～209
3 Kaswan RL.Spontaneous canine keratoconjunctivitis:a useful model for human keratoconjuntivitis sicca:treament with cyclosporine eye drops.Arch Opgthalmol,1989,107∶1201～1206
, 百拇医药
4 赵京城，金秀英.环孢霉素A在眼科的局部应用.国外医学眼科科学分册，1990，14(4)∶193～198
5 张汉承，周祖廉，赵成荣等.干眼计分分级及人工泪液疗效评价的研究.眼科研究，1994，12(1)∶25～27
6 Smith S.The important effect of cyclosporine A in the trcatment of dry eye.Ocul Surg News Int,1998,9(4)∶50～51
7 Sabbagh L.Researchers rcvel a promising new modality for ocular surface disease.Eye World,1998,3(6)∶12～14
8 曲宜，金秀英.纤维连接蛋白及其在眼科的应用.国外医学眼科学分册，1988，12(4)∶197～203
9 Nelson JD,Gordon JF.Topical fibronectin in the treatmcnt of keratoconjunctivitis sicca.Am J Ophthalmol,1992,114∶411～447
(收稿：1999-09-30), http://www.100md.com