白癜消乳膏的研制与临床疗效初探
作者：王纯梅 罗少华
单位：(南京铁道医学院附属医院药剂科,江苏南京 210009)
关键词：白癜风；酪氨酸酶激活剂；药物筛选
铁道医学000208 [摘要]目的 根据白癜风的病因病机，研制具有双重激活机制的酪氨酸酶激活剂——白癜消乳膏，进行临床疗效观察。方法 采用酶动力学研究方法筛选具有对酪氨酸酶有激活作用的天然药物，提取出有效成分，研制成O/W型乳膏剂，临床外用，观察疗效。结果 确立了该剂型最佳的HLB值(油相水相平衡值)配比的乳膏剂配方。经过两年多的留样观察，该药物制剂质量稳定，色泽无变化，未出现油水分离的现象。初步的临床医学研究(60例)结果表明，该药物制剂对白癜风的治疗作用显著，总有效率达82%(治愈率40%)。结论 白癜消乳膏使用方便，易于携带和贮存，副作用较小，较目前临床使用的治白癜风药疗效显著。
[中图分类号]R986；R944.2+1；R969.4 [文献标识码]A [文章编号]1001-0912(2000)02-0089-02
, 百拇医药
白癜风(Vitiligo)是一种常见的色素障碍性皮肤病，近年来发病率有所增加，同时还发现不少幼龄患者[1]。虽然白癜风并不直接危害人类的生命，但却能给患者的精神造成很大的痛苦和压力。为此，作者于70年代末起开展对白癜风治疗药物的研究，1994年开始进行对酪氨酸酶(Tyrosinase)有激活作用的天然药物的研究。根据白癜风的发病机制，设计了通过天然药物对酪氨酸酶的活性产生影响而达到对白癜风治疗作用的构想，研制出白癜消乳膏剂。同时进行了初步的临床研究，现报告如下。
1 药材与试剂
1.1 药材
桃仁、玉竹、补骨脂等，均购自南京市药材公司。
1.2 试剂
月桂醇硫酸酯钠(南京市医药公司)；硬脂醇(C.P.无锡洪声化工厂，950602)；液体石蜡(C.P.无锡洪声化工厂，960214)；丙二醇(C.P.如皋市化学试剂厂，960106)；月桂氮卓酮(药用，广州助剂化工厂，910722)；白凡士林(药用，江苏镇江第二制药厂分装，941014)。
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2 方 法
2.1 制备工艺
2.1.1 天然药物的有效成分提取 称取药材于80℃下干燥4h，在高速粉碎机下将药材粉碎成20目左右的粗粉，称取粗粉1kg置5000ml三角烧瓶中，加入70%的乙醇适量，室温下搅拌，提取3次，分别为8h、4h、2h。合并醇提取液，过滤，药液回收乙醇后，水浴浓缩至500ml。加入蒸馏水至1000ml，充分搅拌后室温下静置过夜。过滤，蒸馏水补足至1000ml，备用。收集滤渣于烧杯，备用。
2.1.2 乳膏剂的制备 先将油相(硬脂醇、白凡士林和液体石蜡)水浴加热至75℃，加入水沉滤渣，搅拌溶解后用纱布(4层)过滤，滤渣弃去。水相(丙二醇、月桂醇硫酸酯钠、尼泊金、氮酮和天然活性成分提取物的水溶液)水浴加热至75℃，缓慢加入搅拌下的油相中，继续搅拌至成乳膏状即可。
2.2 质量控制
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这是一种O/W型乳膏剂，现已基本确立了该剂型最佳的HLB值(油相水相平衡值)配比的乳膏剂配方。经过两年多的留样观察，该药物制剂质量稳定，色泽无变化，未出现油水分离的现象。色泽呈灰黄色，有浓郁的中药气味。
2.3 给药方法
外用，均匀地涂抹于患处，每日2次。
2.4 疗效判定标准
痊愈：白斑完全消失，皮肤组织病理学检查正常。显效：白斑50%以上消失，白斑消失部分组织病理学检查正常。有效：白斑消失处占原白斑面积的20%～50%,或在白斑内见有较多的色素岛。无效：治疗前后无变化或白斑扩大(《中药新药临床研究指导原则》中华人民共和国卫生部制定发布1993 P.299)。在实际操作过程中，患者对组织病理学检查较难接受，而且大部分是外地患者，故所观察的病例均未作组织病理学检查。
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3 结 果
在对酪氨酸酶动力学研究中，我们将桃仁等中草药分别采用乙醇提取，制成水溶液与定量的左旋多巴和酪氨酸酶溶液一同温育后，测定其酪氨酸酶活力，筛选出桃仁、玉竹、补骨脂等对酪氨酸酶活性有激活作用的天然药物，设计并研制出酪氨酸酶激活剂——白癜消乳膏。这是一种具有竞争性和非竞争性激活机制的双重作用激活剂。通过药剂学的研究，取得乳膏剂最佳HLB值配比处方。经过2年的室温下留样观察，其物理形态和色泽均无变化，临床应用效果如前，这说明该乳膏剂剂型质量性能稳定。
通过60例临床应用，普遍反映其主要优点是：使用方便、用量少、便于携带和副作用较小。经过对白癜风患者初步的临床治疗观察，白癜消乳膏显示出较明显的治疗效果，总有效率达82%，痊愈率40%。副作用较小，少数患者使用后用药部位皮肤发痒，停药后即可恢复，3个月后随访无异常。
例1，女，36岁，右上眼睑眉毛处1cm×2cm白斑，临床诊断为白癜风。1998年5月12日发给白癜消乳膏1盒，用药7d后，白斑完全消失，恢复正常色泽，痊愈。例2，男，31岁，鼻部2cm×2cm白斑，临床诊断为白癜风。1998年2月24日发给白癜消乳膏1盒，5月27日电话追访，白斑完全消失，恢复正常色泽，痊愈。
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4 讨 论
目前，国内外药品市场均有一些治疗白癜风的药物供应，但疗效都不十分理想，外用的天然药物制剂更是不多。酪氨酸酶双重激活剂——白癜消乳膏为治疗白癜风的天然药物外用制剂。
酪氨酸酶是人体内黑色素生物合成过程中的关键酶，而白癜风的发病机制正是由于人体皮肤和毛囊的黑色素细胞内酪氨酸酶的活性减低或消失，导致黑色素体(黑色素颗粒)生成的进行性减少或消失而引起的局限性或泛发性脱色素病变。因此，我们构思了通过天然药物影响酪氨酸酶的活性而达到对白癜风的治疗作用。并通过天然药物对酪氨酸酶动力学的研究，在筛选出的一些天然药物的基础上，进行深入的药剂学研究，应用添加法求得乳膏剂的最佳HLB值，进而研制出白癜消乳膏剂。
玉竹在5mg(原生药量10mg。ml-1)水平对酪氨酸酶的激活率达29% 。在酶动力学曲线上，表现为Km(米氏常数)变小，最大反应速度不变。这说明玉竹在反应体系中可促进酪氨酸酶与底物的结合，从而加快反应速度，是一种竞争性激活作用[2]。桃仁对酪氨酸酶的激活是一种非竞争性作用，Km值不变，最大转化速率增加，这提示桃仁在酶促反应体系中并不影响底物与酶的结合，然而却能增加其最大转化速率(Jm)，因而也就增加了黑色素的生物合成，有利于白癜风的治愈[3]。
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在治疗观察过程中发现，该药对患者的脸部和手部等暴露部位的白斑疗效较为显著，这可能与患处容易接触到紫外线的照射有关。
[作者简介]王纯梅(1962-)，女，江苏徐州人，南京铁道医学院附属医院药剂师。
[参考文献]
[1] 朱光斗.白癜风防治百题[M].上海：上海文化出版社，1991.2
[2] 罗少华，李新荣.玉竹对酪氨酸酶的激活作用[J].中国生化药物杂志，1996,17(1):26.
[3] 郑向宇，罗少华.桃仁对酪氨酸酶的激活作用的实验研究[J].南京铁道医学院学报，1996,15(4)：257-8.
[收稿日期]1999.10.28, 百拇医药
单位：(南京铁道医学院附属医院药剂科,江苏南京 210009)
关键词：白癜风；酪氨酸酶激活剂；药物筛选
铁道医学000208 [摘要]目的 根据白癜风的病因病机，研制具有双重激活机制的酪氨酸酶激活剂——白癜消乳膏，进行临床疗效观察。方法 采用酶动力学研究方法筛选具有对酪氨酸酶有激活作用的天然药物，提取出有效成分，研制成O/W型乳膏剂，临床外用，观察疗效。结果 确立了该剂型最佳的HLB值(油相水相平衡值)配比的乳膏剂配方。经过两年多的留样观察，该药物制剂质量稳定，色泽无变化，未出现油水分离的现象。初步的临床医学研究(60例)结果表明，该药物制剂对白癜风的治疗作用显著，总有效率达82%(治愈率40%)。结论 白癜消乳膏使用方便，易于携带和贮存，副作用较小，较目前临床使用的治白癜风药疗效显著。
[中图分类号]R986；R944.2+1；R969.4 [文献标识码]A [文章编号]1001-0912(2000)02-0089-02
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白癜风(Vitiligo)是一种常见的色素障碍性皮肤病，近年来发病率有所增加，同时还发现不少幼龄患者[1]。虽然白癜风并不直接危害人类的生命，但却能给患者的精神造成很大的痛苦和压力。为此，作者于70年代末起开展对白癜风治疗药物的研究，1994年开始进行对酪氨酸酶(Tyrosinase)有激活作用的天然药物的研究。根据白癜风的发病机制，设计了通过天然药物对酪氨酸酶的活性产生影响而达到对白癜风治疗作用的构想，研制出白癜消乳膏剂。同时进行了初步的临床研究，现报告如下。
1 药材与试剂
1.1 药材
桃仁、玉竹、补骨脂等，均购自南京市药材公司。
1.2 试剂
月桂醇硫酸酯钠(南京市医药公司)；硬脂醇(C.P.无锡洪声化工厂，950602)；液体石蜡(C.P.无锡洪声化工厂，960214)；丙二醇(C.P.如皋市化学试剂厂，960106)；月桂氮卓酮(药用，广州助剂化工厂，910722)；白凡士林(药用，江苏镇江第二制药厂分装，941014)。
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2 方 法
2.1 制备工艺
2.1.1 天然药物的有效成分提取 称取药材于80℃下干燥4h，在高速粉碎机下将药材粉碎成20目左右的粗粉，称取粗粉1kg置5000ml三角烧瓶中，加入70%的乙醇适量，室温下搅拌，提取3次，分别为8h、4h、2h。合并醇提取液，过滤，药液回收乙醇后，水浴浓缩至500ml。加入蒸馏水至1000ml，充分搅拌后室温下静置过夜。过滤，蒸馏水补足至1000ml，备用。收集滤渣于烧杯，备用。
2.1.2 乳膏剂的制备 先将油相(硬脂醇、白凡士林和液体石蜡)水浴加热至75℃，加入水沉滤渣，搅拌溶解后用纱布(4层)过滤，滤渣弃去。水相(丙二醇、月桂醇硫酸酯钠、尼泊金、氮酮和天然活性成分提取物的水溶液)水浴加热至75℃，缓慢加入搅拌下的油相中，继续搅拌至成乳膏状即可。
2.2 质量控制
, http://www.100md.com
这是一种O/W型乳膏剂，现已基本确立了该剂型最佳的HLB值(油相水相平衡值)配比的乳膏剂配方。经过两年多的留样观察，该药物制剂质量稳定，色泽无变化，未出现油水分离的现象。色泽呈灰黄色，有浓郁的中药气味。
2.3 给药方法
外用，均匀地涂抹于患处，每日2次。
2.4 疗效判定标准
痊愈：白斑完全消失，皮肤组织病理学检查正常。显效：白斑50%以上消失，白斑消失部分组织病理学检查正常。有效：白斑消失处占原白斑面积的20%～50%,或在白斑内见有较多的色素岛。无效：治疗前后无变化或白斑扩大(《中药新药临床研究指导原则》中华人民共和国卫生部制定发布1993 P.299)。在实际操作过程中，患者对组织病理学检查较难接受，而且大部分是外地患者，故所观察的病例均未作组织病理学检查。
, 百拇医药
3 结 果
在对酪氨酸酶动力学研究中，我们将桃仁等中草药分别采用乙醇提取，制成水溶液与定量的左旋多巴和酪氨酸酶溶液一同温育后，测定其酪氨酸酶活力，筛选出桃仁、玉竹、补骨脂等对酪氨酸酶活性有激活作用的天然药物，设计并研制出酪氨酸酶激活剂——白癜消乳膏。这是一种具有竞争性和非竞争性激活机制的双重作用激活剂。通过药剂学的研究，取得乳膏剂最佳HLB值配比处方。经过2年的室温下留样观察，其物理形态和色泽均无变化，临床应用效果如前，这说明该乳膏剂剂型质量性能稳定。
通过60例临床应用，普遍反映其主要优点是：使用方便、用量少、便于携带和副作用较小。经过对白癜风患者初步的临床治疗观察，白癜消乳膏显示出较明显的治疗效果，总有效率达82%，痊愈率40%。副作用较小，少数患者使用后用药部位皮肤发痒，停药后即可恢复，3个月后随访无异常。
例1，女，36岁，右上眼睑眉毛处1cm×2cm白斑，临床诊断为白癜风。1998年5月12日发给白癜消乳膏1盒，用药7d后，白斑完全消失，恢复正常色泽，痊愈。例2，男，31岁，鼻部2cm×2cm白斑，临床诊断为白癜风。1998年2月24日发给白癜消乳膏1盒，5月27日电话追访，白斑完全消失，恢复正常色泽，痊愈。
, 百拇医药
4 讨 论
目前，国内外药品市场均有一些治疗白癜风的药物供应，但疗效都不十分理想，外用的天然药物制剂更是不多。酪氨酸酶双重激活剂——白癜消乳膏为治疗白癜风的天然药物外用制剂。
酪氨酸酶是人体内黑色素生物合成过程中的关键酶，而白癜风的发病机制正是由于人体皮肤和毛囊的黑色素细胞内酪氨酸酶的活性减低或消失，导致黑色素体(黑色素颗粒)生成的进行性减少或消失而引起的局限性或泛发性脱色素病变。因此，我们构思了通过天然药物影响酪氨酸酶的活性而达到对白癜风的治疗作用。并通过天然药物对酪氨酸酶动力学的研究，在筛选出的一些天然药物的基础上，进行深入的药剂学研究，应用添加法求得乳膏剂的最佳HLB值，进而研制出白癜消乳膏剂。
玉竹在5mg(原生药量10mg。ml-1)水平对酪氨酸酶的激活率达29% 。在酶动力学曲线上，表现为Km(米氏常数)变小，最大反应速度不变。这说明玉竹在反应体系中可促进酪氨酸酶与底物的结合，从而加快反应速度，是一种竞争性激活作用[2]。桃仁对酪氨酸酶的激活是一种非竞争性作用，Km值不变，最大转化速率增加，这提示桃仁在酶促反应体系中并不影响底物与酶的结合，然而却能增加其最大转化速率(Jm)，因而也就增加了黑色素的生物合成，有利于白癜风的治愈[3]。
, http://www.100md.com
在治疗观察过程中发现，该药对患者的脸部和手部等暴露部位的白斑疗效较为显著，这可能与患处容易接触到紫外线的照射有关。
[作者简介]王纯梅(1962-)，女，江苏徐州人，南京铁道医学院附属医院药剂师。
[参考文献]
[1] 朱光斗.白癜风防治百题[M].上海：上海文化出版社，1991.2
[2] 罗少华，李新荣.玉竹对酪氨酸酶的激活作用[J].中国生化药物杂志，1996,17(1):26.
[3] 郑向宇，罗少华.桃仁对酪氨酸酶的激活作用的实验研究[J].南京铁道医学院学报，1996,15(4)：257-8.
[收稿日期]1999.10.28, 百拇医药